Інструкція до препарату Келикс

Келикс(Keliks) інструкція з використання, дозування

• Загальна характеристика
• Основні фізико-хімічні властивості
• Склад
• Форма випуску
• Фармакотерапевтична група
• Фармакологічні властивості
• Показання для застосування
• Спосіб застосування та дози
• Побічна дія

загальна характеристика

міжнародна назва: doxorubicin;

основні фізико-хімічні властивості

червоного кольору напівпрозора суспензія;

склад

1 мл суспензії містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду пегільованного ліпосомального, що еквівалентно 1,87 мг доксорубіцину;

допоміжні речовини: фосфатидилхолін, мпег-дсфе (n-(карбамоїлметоксиполіетилен гліколь 2000)-1,2-дистеароіл-sn-гліцеро-3-фосфоетаноламін натрієва сіль), холестерин, амонію сульфат, гістидин, сахароза, хлористоводнева кислота, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

форма випуску

концентрат для приготування розчину для інфузій.

фармакотерапевтична група

протипухлинні засоби. антрацикліни і споріднені сполуки. код атс l01d b01.

фармакологічні властивості

препарат містить доксорубіцину гідрохлорид, інкапсульований у ліпосоми з поверхнево приєднаним метоксиполіетиленгліколем (мпег). цей процес, відомий як пегіляція, захищає ліпосоми від виявлення мононуклеарною фагоцитарною системою, що збільшує час циркуляції препарату в крові.

фармакодинаміка. активним інгредієнтом препарату є доксорубіцину гідрохлорид, цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, який отримують із streptomyces peucetius var. caesius. точний механізм протипухлинної дії доксорубіцину невідомий. вважають, що за більшість цитотоксичних ефектів відповідає інгібування синтезу днк, рнк та білка. можливо, це є наслідком проникнення антрацикліну між суміжними парами основ подвійної спіралі днк, що перешкоджає їхньому розгортанню для реплікації.

фармакокінетикапрепарат є пегільованою ліпосомальною композицією доксорубіцину гідрохлориду з тривалим часом циркуляції. пегільовані ліпосоми містять поверхнево-прищеплені сегменти гідрофільного полімеру метоксиполіетиленгліколю (мпег). ці лінійні мпег-групи відходять від поверхні ліпосом, створюючи захисне покриття, яке послаблює взаємодію між ліпідною двошаровою мембраною та компонентами плазми. це дозволяє ліпосомам препарату циркулювати у кровотоці тривалий період часу. пегільовані ліпосоми досить малі (середній діаметр приблизно 100 нм) для інтактного проходження (екстравазації) крізь ушкоджені кров’яні судини, що живлять пухлину. результати експерементальних досліджень свідчать про пенетрацію пегільованих ліпосом через кровоносні судини та їх накопичення в пухлині. пегільовані ліпосоми мають також малопроникну ліпідну матрицю та внутрішню систему водного буфера, які разом утримують доксорубіцину гідрохлорид інкапсульованим під час перебування ліпосоми у циркуляції.

фармакокінетика пегільованного ліпосомального доксорубіцину гідрохлориду у плазмі для людини істотно відрізняється від описаних у літературі даних для стандартних композицій доксорубіцину гідрохлориду. при нижчих дозах (10 – 20 мг/м²) пегільований ліпосомальний доксорубіцину гідрохлорид виявляє лінійну фармакокінетику, при більш високих дозах (10 – 60 мг/м²) – нелінійну. стандартний доксорубіцину гідрохлорид має значний розподіл у тканинах (об’єм розподілу: 700 – 1100 л/м²) та швидкий кліренс (24 – 73 л/г/м²). на відміну від нього фармакокінетичний профіль келиксу вказує на те, що він знаходиться переважно в об’ємі судинної рідини і що кліренс доксорубіцину з крові залежить від ліпосомального носія. доксорубіцин стає біодоступним після транссудації ліпосом та їх потрапляння в тканини.

при фармакокінетичних дослідженнях установлено, що середня величина системного кліренсу келиксу у діапазоні доз від 10 до 60 мг/м² становила 0,030 л/год/м² (діапазон 0,008 – 0,152 л/год/м²), а рівноважний об’єм розподілу – 1,93 л/м² (діапазон 0,96 – 3,85 л/м²), що наближається до величини об’єму плазми. період напіввиведення змінювався у межах 24 –231 год. при середньому значенні 73,9 год.

при еквівалентних дозах концентрація у плазмі та величина площі під кривою (auc) для препарату, представленого переважно пегільованим ліпосомальним доксорубіцину гідрохлоридом (який становить від 90 % до 95 % виміряного доксорубіцину), значно вищі за показники, одержані для стандартних (непегільованих неліпосомальних) композицій доксорубіцину гідрохлориду.

показання для застосування

келикс показаний:

• як монотерапія у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, в тому числі у разі існування підвищеного ризику з боку серцево-судинної системи; метастатичний рак молочної залози у жінок при наявності показань до терапії антрациклінами; метастатичний рак молочної залози у жінок при неефективності терапії таксанами;
• для лікування прогресуючого раку яєчника у жінок, коли хіміотерапія першої лінії на основі сполук платини виявилася неефективною;
• у комбінації з бортезомібом для лікування прогресуючої множинної мієломи у пацієнтів, які вже застосовували принаймні один курс лікування, перенесли трансплантацію кісткового мозку або яким трансплантація не показана;
• для лікування снід-асоційованої саркоми капоші (ск) у пацієнтів з низьким рівнем cd₄ (< 200 cd₄ лімфоцитів/мм³) та поширеною слизово-шкірною або вісцеральною формою хвороби.

келикс може бути застосований як засіб першої лінії системної хіміотерапії або як засіб другої лінії хіміотерапії у пацієнтів, хворих на снід-ск, у яких хвороба прогресувала під час проведення терапії, або у пацієнтів, для яких неприйнятна попередня комбінована системна хіміотерапія, що включала принаймні два з таких агентів: алкалоїд барвінку, блеоміцин та стандартний доксорубіцин (або інший антрациклін).

спосіб застосування та дози

келикс слід вводити тільки під наглядом кваліфікованого онколога, який має досвід введення цитотоксичних агентів.

келикс виявляє унікальні фармакокінетичні властивості і не повинен застосовуватися взаємозамінно з іншими композиціями доксорубіцину гідрохлориду.

рак молочної залозирак яєчників:

келикс вводиться внутрішньовенно у дозі 50 мгм² площі тіла пацієнта одноразово кожні 4 тижні доти, доки це дозволяє стабілізувати перебіг хвороби і пацієнт переносить лікування.

для доз < 90 мг: розвести келикс у 250 мл 5 % розчину глюкози для інфузії.

для доз ? 90 мг: розвести келикс у 500 мл 5 % розчину глюкози для інфузії.

щоб звести до мінімуму ризик реакції на інфузію, початкова доза вводиться зі швидкістю не більше 1 мгхв. якщо реакції на інфузію не спостерігається, наступні інфузії препарату можуть здійснюватися протягом 60 хвилин.

для пацієнтів, у яких спостерігається реакція на інфузію, методика інфузії має бути модифікована таким чином:

5 % загальної дози вводиться інфузією повільно протягом перших 15 хвилин. якщо реакції немає, то у наступні 15 хвилин швидкість інфузії може бути подвоєна. якщо реакції немає, інфузія може бути завершена протягом наступної години при загальній тривалості інфузії 90 хвилин.

множинна мієлома:

келикс застосовується в дозі 30 мг/м² площі тіла пацієнта на 4-й день 3-тижневого циклу лікування бортезомібом, у вигляді 1-годинної інфузії відразу після інфузії бортезомібу. бортезоміб застосовується в дозі 1,3 мг/м² площі тіла пацієнта на 1, 4, 8 та 11-й день кожного 3-тижневого циклу. терапію слід проводити доти, доки лікування ефективне та пацієнт переносить його.

для доз < 90 мг: розвести келикс у 250 мл 5 % розчину глюкози для інфузій.

для доз ? 90 мг: розвести келикс у 500 мл 5 % розчину глюкози для інфузій.

внутрішньовенний катетер та систему слід промити 5 % розчином глюкози для інфузій між введенням двох лікарських засобів. з медичних показань введення двох медикаментів на 4-й день циклу може бути відкладено до 48 годин. введення бортезомібу слід здійснювати з інтервалом принаймні у 72 години. перше введення келиксу повинно тривати 90 хв, а саме:

• 10 мл протягом перших 10 хв;
• 20 мл протягом наступних 10 хв;
• 40 мл протягом наступних 10 хв;
• потім завершують введення таким чином, щоб загальна тривалість інфузії складала 90 хв.

при переносимості наступні введення келиксу здійснюються протягом 1 години. при виникненні реакції на введення келиксу, інфузію припиняють і після усунення симптомів, спробують повторити введення залишків препарату протягом 90 хв, як описано нижче:

• 10 мл протягом перших 10 хв;
• 20 мл протягом наступних 10 хв;
• 40 мл протягом наступних 10 хв;
• потім завершують введення таким чином, щоб загальна тривалість інфузії складала 90 хв.

введення може виконуватися як у периферичну, так і центральну вену.

снід-асоційована саркома капоші:

келикс вводиться внутрішньовенно у дозі 20 мг/м² площі тіла пацієнта кожні два-три тижні. слід уникати інтервалів, коротших за 10 днів, оскільки в таких випадках не можна запобігти накопиченню лікарського засобу та підвищенню токсичності. для досягнення терапевтичного ефекту рекомендується курс лікування пацієнтів протягом двох-трьох місяців. лікування продовжується при необхідності підтримання терапевтичного ефекту.

дозу келикса розводять у 250 мл 5 % розчину глюкози для інфузії і вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.

рекомендації щодо модифікації дози келиксу при розвитку побічних реакцій, застосування препарату для особливих категорій пацієнтів див. розділ «особливості застосування».

побічна дія

найпоширенішим небажаним явищем при лікуванні келиксом раку молочної залозияєчників (50 мг/м² кожні 4 тижні) є долонно-підошовна еритродизестезія (дпе). загальна частота виявлених випадків дпе становить 44,0 – 46,1 %. у більшості випадків ці явища були слабкими, про тяжкі випадки (ступінь ііі) повідомлялося у 17 – 19,5 %. частота загрозливих для життя (ступінь iv) випадків становила < 1 %. інколи дпе може спричиняти остаточне припинення курсу лікування (3,7 – 7,0 %). дпе характеризується появою болючого плямистого шкірного висипу червоного кольору як правило після двох-трьох циклів лікування. поліпшення стану звичайно відбувається протягом одного-двох тижнів, а у деяких випадках може тривати до 4 тижнів або довше до повного зникнення симптомів. стоматитзапалення слизової оболонки та нудота також звичайно спостерігаються у популяціях пацієнтів з раком молочної залозияєчників, тоді як найпоширенішим побічним явищем за програмою снід-ск (20 мг/м² кожні 2 тижні) було пригнічення функції кісткового мозку (див. снід-ск).

дпе розвивалася у 16 % пацієнтів з множинною мієломою, які застосовували комбіновану терапію келиксом та бортезомібом. про ступінь 3 дпе повідомлялось у 5 % пацієнтів, ступінь 4 дпе не розвилась у жодного пацієнта. при комбінованій терапії (келикс + бортезоміб) найбільш частими побічними реакціями, які вимагали негайного лікування, були нудота (40 %), діарея (35 %), нейтропенія (33 %), тромбоцитопенія (29 %), блювання (28 %), втомлюваність (27 %), запор (22 %).

пацієнти з раком молочної залози. під час клінічних випробувань при лікуванні пацієнтів з пізніми стадіями раку молочної залози, які раніше не отримували хіміотерапію при метастатичній хворобі, келиксом у дозі 50 мг/м² кожні 4 тижні або доксорубіцином в дозі 60 мг/м² кожні 3 тижні про наступні загальні небажані явища частіше повідомлялося при застосуванні доксорубіцину, ніж келиксу: нудота (53 % проти 37 %; ступінь iii/iv 5 % проти 3 %), блювання (31 % проти 19 %; ступінь iii/iv 4 % проти менше ніж 1 %), будь-яка алопеція (66 % проти 20 %), виражена алопеція (54 % проти 7 %) та нейтропенія (10 % проти 4 %; ступінь iii/iv 8 % проти 2 %). запалення слизової оболонки (23 % проти 13 %; ступінь iii/iv 4 % проти 2 %) та стоматит (22 % проти 15 %; ступінь iii/iv 5 % проти 2 %) частіше спостерігалися при застосуванні келиксу, ніж доксорубіцину. середня тривалість симптоматики найпоширеніших тяжких небажаних явищ (ступінь iii/iv) для обох груп становила 30 днів або менше.

небажані явища, про які повідомлялося у ? 5 % пацієнтів при лікуванні келиксом, були такі: астенія, еритема, відчуття втоми, гарячка, слабкість, ураження слизової оболонки, болі у кістках, болі у животі, анорексія, запор, діарея, диспепсія, виразки у порожнині рота, нудота, стоматит, блювання, лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, парестезія, сонливість, фарингіт, алопеція, сухість шкіри, долонно-підошовна еритродизестезія (дпе), аномальна пігментація, висип на шкірі, знебарвлення шкіри.

анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія спостерігалися у пацієнтів, що отримували келикс, з частотою 5 %, 2 % та 1 %, відповідно. частота загрозливих для життя (ступінь iv) гематологічних ефектів була < 1,0 %, а сепсис спостерігався у 1 % пацієнтів. підтримуюча терапія фактором росту або підтримуюча трансфузія була необхідною 5,1 % та 5,5 % пацієнтам відповідно.

клінічно значущі зміни лабораторних показників (ступінь ііі та іv) були нечастими: підвищення рівня загального білірубіну, аспартатамінотрансферази (аст) та аланінамінотрансферази (алt) спостерігалися у 2,4 %, 1,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. не було виявлено випадків клінічно значущого підвищення креатиніну сироватки.

небажаними явищами, що спостерігалися у 1 % – 5 % пацієнтів з раком молочної залози при лікуванні келиксом, і про які раніше не повідомлялося при клінічних випробуваннях келиксу, були такі: біль у грудях, судоми ніг, набряк, набряк ніг, периферична нейропатія, біль у роті, шлуночкова аритмія, фолікуліт, біль у кістках, м’язово-скелетний біль, тромбоцитоз, відкриті ушкодження шкіри (негерпетичні), грибкова інфекція, носова кровотеча, інфекція верхніх дихальних шляхів, бульозний висип, дерматит, еритематозний висип, дефекти нігтів, луската шкіра, сльозотеча та нечіткість зору.

пацієнти з раком яєчників. профіль небажаних явищ, які спостерігалися у ? 5 % пацієнтів з раком яєчників, що отримували келикс у дозі 50 мг/м² під час клінічних випробувань, був подібний до такого у пацієнтів з раком молочної залози.

пригнічення функції кісткового мозку було переважно слабким або помірним і піддавалося контролю. найпоширенішим гематологічним небажаним явищем були лейкопенія, анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія (загрозлива для життя ступінь iv цих ефектів реєструвалася з частотою 1,6 %, 0,4 %, 2,9 % 0,2 %, відповідно). інколи спостерігався сепсис, асоційований з лейкопенією (< 1 %). необхідність у проведенні підтримуючої терапії фактором росту виникала < 5 % пацієнтів, а підтримуючої трансфузії – приблизно у 15 % пацієнтів.

небажаними явищами, що зустрічалися з частотою від 1 % до 5 %, були головний біль, алергічні реакції, озноб, інфекція, біль у грудях, біль у спині, нездужання, вазодилатація, серцево-судинні розлади, кандидоз слизової оболонки рота, виразки у порожнині рота, езофагіт, нудота та блювання, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, гіпохромна анемія, периферичний набряк, зниження маси тіла, зневоднення, кахексія, міалгія, запаморочення, безсоння, тривога, нейропатія, депресія, гіпертензія, задишка, посилення кашлю, везикулобульозний висип, свербіж, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, пітливість, акне, оперізуючий герпес, виразка шкіри, кон’юнктивіт, порушення смаку, інфекція сечовидільних шляхів, дизурія та вагініт.

клінічно значущі зміни лабораторних показників включали підвищення рівнів загального білірубіну (звичайно у пацієнтів з метастазами у печінці) (5 %) та креатиніну сироватки (5 %). підвищення рівня аспартатамінотрансферази спостерігалося рідше (< 1 %).

пацієнти з солідними пухлинами: у пацієнтів з солідними пухлинами (включаючи рак молочної залози і рак яєчників), які переважно отримували лікування в дозі 50 мг/м² кожні 4 тижні, безпека та частота небажаних явищ порівняні з такими показниками для пацієнтів, які отримували лікування під час клінічних випробувань.

множинна мієлома: про небажані явища, що виникали у ? 5 % пацієнтів, які застосовували комбіновану терапію келикс + бортезоміб – див. табл. 1.

нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія були найпоширенішими гематологічними небажаними явищами, про які повідомлялося як при комбінованому лікуванні келиксом та бортезомібом, так і при монотерапії бортезомібом. частота випадків нейтропенії 3 та 4 ступеня була вищою при комбінованому лікуванні, ніж при монотерапії (28 % проти 14 %). частота випадків тромбоцитопенії 3 та 4 ступеня була вищою при комбінованому лікуванні, ніж при монотерапії (22 % проти 14 %). частота випадків анемії була майже однаковою в обох терапевтичних групах (7 % проти 5 %).

стоматит спостерігався частіше при комбінованому лікуванні (16 %), ніж при монотерапії (3 %) та більшість випадків була 2 ступеня або легшою. про ступінь 3 стоматиту повідомлялось у 2 % пацієнтів при комбінованому лікуванні. жодного випадку стоматиту ступеня 4 не спостерігалося.

про нудоту та блювання сповіщалося частіше при комбінованому лікуванні (40 % та 28 %), ніж при монотерапії (32 % та 15 %), проте більшість випадків були 1 та 2 ступеня за тяжкістю перебігу.

внаслідок розвитку побічних явищ припинення застосування одного з двох лікарських засобів було необхідним для 38 % пацієнтів. частими побічними явищами, що вимагали відміни бортезомібу та келиксу, були дпе, невралгія, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, тромбоцитопенія, зменшення фракції викиду, втомлюваність.

пацієнти зі снід-асоційованою саркомою капоші (снід-ск): під час клінічних випробувань у пацієнтів зі снід-ск при лікуванні келиксом у дозі 20 мг/м² найпоширенішим пов’язаним з препаратом небажаним ефектом, що спостерігався приблизно у половини пацієнтів, було пригнічення функції кісткового мозку.

лейкопенія є найпоширенішим небажаним ефектом, пов’язаним з препаратом келикс у цій популяції; спостерігається також нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія. ці ефекти можуть спостерігатися на початку лікування. гематологічна токсичність може потребувати зниження дози або припинення чи тимчасового припинення лікування. необхідно тимчасово припинити застосування келиксу, якщо кількість нейтрофілів < 1000/мм³ таабо кількість тромбоцитів < 50 000мм³. якщо кількість нейтрофілів <1000>3, то в наступних циклах для підтримки показників крові як супутня терапія може застосовуватися гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (g-csf) або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (gm-csf). гематологічна токсичність для пацієнтів з раком яєчників менш тяжка, ніж для групи снід-ск.

іншими частими (? 5 %) небажаними явищами були нудота, астенія, алопеція, гарячка, діарея, інфузійні реакції та стоматит.

небажані явища з боку респіраторного тракту спостерігалися часто (? 5 %) під час клінічних випробувань і могли бути пов’язані з опортуністичними інфекціями у пацієнтів зі снід. опортуністичні інфекції спостерігаються у пацієнтів зі ск після застосування келиксу і часто виникають у пацієнтів з віл-індукованою імунологічною недостатністю. опортуністичні інфекції включали кандидоз, цитомегаловірус, простий герпес, пневмонію pneumocystis carinii та мікобактерії аvium complex.

іншими менш поширеними (< 5 %) небажаними явищами були долонно-підошовна еритродизестезія, кандидоз слизової оболонки рота, нудота та блювання, зниження маси тіла, висип, виразки у порожнині рота, задишка, біль у животі, реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, вазодилатація, запаморочення, анорексія, глосит, запор, парестезія, ретиніт та сплутаність свідомості. інколи повідомлялось про бульозний висип.

клінічно значущі відхилення лабораторних показників, що спостерігалися часто (? 5 %), включають підвищення лужної фосфатази; підвищення аст та білірубіну вважається асоційованим з основною хворобою, а не з препаратом келикс. зниження гемоглобіну та тромбоцитів зустрічалося рідше ніж < 5 %. сепсис, пов’язаний з лейкопенією, спостерігався у поодиноких випадках (< 1 %). деякі з цих відхилень можуть бути пов’язані з віл-інфікуванням, а не з келиксом.

всі пацієнти. у 10,8 % пацієнтів із солідними пухлинами під час лікування келиксом був описаний розвиток інфузійної реакції, яка визначалася такими проявами: алергічна реакція, анафілактична реакція, астма, набряк обличчя, гіпотензія, вазодилатація, кропив’янка, біль у спині, біль у грудях, озноб, гарячка, гіпертензія, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, задишка, фарингіт, висип, свербіж, пітливість, реакція у місці ін’єкції та взаємодія з іншими лікарськими засобами. у 2 % випадків було необхідним повне припинення курсу лікування. аналогічна частота реакцій на інфузію (12,4 %) та припинення курсу лікування (1,5 %) спостерігалися при лікуванні раку молочної залози. у пацієнтів із множинною мієломою, які застосовували келикс та бортезоміб, інфузійні реакції виникали з частотою 3 %. у пацієнтів зі снід-ск інфузіні реакції характеризувалися гіперемією, задишкою, набряком обличчя, головним болем, ознобом, болем у спині, відчуттям стиснення у грудях та горлі таабо гіпотензією і можуть очікуватися з частотою від 5 % до 10 %. дуже рідко повідомлялося про виникнення судом у зв’язку з інфузійними реакціями. у всіх пацієнтів інфузійні реакції виникали переважно під час першого введення. тимчасове припинення інфузії звичайно усуває ці симптоми без додаткової терапії. майже у всіх пацієнтів курс лікування келиксом може бути поновлений після зникнення всіх симптомів без їх повторного виникнення. реакції на інфузі