Соксплат

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

соксплат

(Soxplat)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл розчину містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг, або 200 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій. 

Лікарська форма.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група.  Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, у яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин – єдиний енантіомер (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.     

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії (хоча препарат ще недостатньо вивчений) свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефекту.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з                                    5-ФУ/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у процесі трьох клінічних досліджень:

−          у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210);

−          у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821  пацієнта, які раніше отримували протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), тільки оксаліплатин      (N = 275), комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271);

−          у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57).

Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS – progression free survival)/час до прогресування захворювання (TTP − time to progression)  порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

У процесі дослідження EFC4584, до якого залучалися пацієнти, які проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS - overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Таблиця 1

Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

* NA: не застосовується.

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП)/медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

* NA: не застосовується.

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ): порівняння схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2

* NA: не застосовується.

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більше у групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р = 0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалося статистично значимої різниці між двома групами щодо жодного показника якості життя. Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими у контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, які отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC  (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані у групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання/Duke's B2 та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання/Duke's C) для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої монотерапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) або комбінації оксаліплатину та  5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для всіх груп пацієнтів

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease  free  survival) комбінованої терапії оксаліплатином та              5-ФУ/ФК (FOLFOX4)  порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблиця 5

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC,      85,1 % пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4  порівняно з 83,8 % пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику летальних випадків на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,9). 

Цифрові значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke's B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризику   = 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей під час двох досліджень І фази                  (69 пацієнтів) і двох досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування загалом отримали            235 дітей (віком від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, які отримували лікування, не була встановлена. Набір у обидва дослідження ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин. Під час клінічних досліджень була показана ефективність оксаліплатину       (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з 5-ФУ/ФК у пацієнтів із метастатичним колоректальним раком. 

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини у плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі      130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1-5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні            2 тижні протягом 1-3 курсів наведена нижче.

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC_0-48 та C_max були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом              (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss , кліренсу та кліренсу _R0-48 були визначені за 1 курсом.

Значення C_{кінцева}, C_mаx, AUC, AUC_0-48, Vss та кліренсу визначали шляхом некомпартментального аналізу.

t_1/2α, t_1/2β та t_1/2Y визначали шляхом компартментального аналізу (комбіновані 1-3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходяться в системному кровообігу, а залишкові 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалося кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і при застосуванні 130 мг/м² кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався у цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P₄₅₀.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. У пізніші проміжки часу в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи            монохлор-, дихлор- та діаквапохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився у дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr> 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr = 50–80 мл/хв, N = 13 ) та середнім (CLcr = 30–49 мл/хв, N = 11) ступенем ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам із тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr <30 мл/хв, N = 5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та Vss при збільшенні ступеня ни