Азапин 25 мг таблетки №50

Азапин (Azapin) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: клозапин;

• 1 таблетка содержит клозапин 25 мг или 100 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; стеарат магния.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и штрихом, слабого желтого цвета.

Фармако-терапевтическая группа

Антипсихотические препараты. Код АТХ N05A H02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Азапин – это антипсихотическое средство, отличающееся от классических антипсихотических лекарственных средств.

Клозапин не индуцирует каталепсию или угнетает стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Лекарственное средство оказывает слабое блокирующее действие на допаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность в отношении D4-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азапин оказывает быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными средствами. В таких случаях Азапин эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и отрицательной. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия, возникают редко.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Всасывание Азапина после перорального применения составляет 90-95%. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении Азапин испытывает умеренный метаболизм; абсолютная биодоступность составляет 50-60%.

Распределение. В стационарном состоянии на фоне двукратного приема лекарственного средства максимальные уровни крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95%.

Биотрансформация/метаболизм. Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологическую активность имеет только один из его основных метаболитов – десметилклозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Вывод. Выведение клозапина носит двухфазный характер со средним периодом распада 12 часов (6–26 часов). После однократных доз 75 мг средний период полувыведения составляет 7,9 часа. Это значение увеличивается до 14,2 ч при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение по меньшей мере 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного лекарственного средства обнаруживается в моче и кале. Приблизительно 50% принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30% – с калом.

Линейность/нелинейность. Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы лекарственного средства с 37,5 до 75 мг и 150 мг 2 раза в сутки наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Необходимо с особой осторожностью применять лекарство пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчных путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение лекарственного средства противопоказано.

Клинические свойства.

Показания

Устойчивая к терапии шизофрения

Азапин следует назначать только пациентам с шизофренией, которые резистентны к терапии или толерантны к стандартным нейролептикам по нижеуказанным определениям.

Резистентность к стандартным нейролептикам – это состояние, когда предварительное лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привело к адекватному клиническому улучшению.

Непереносимость стандартных нейролептиков – это состояние, когда происходят тяжелые неуправляемые нежелательные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с использованием стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Азапин показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются по поводу такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Азапин показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в ходе болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности моторных симптомов после принятия нижеследующих мер:

• отмена антихолинергических лекарственных средств, включая трициклические антидепрессанты;
• попытка снизить дозу допаминергических антипаркинсонических лекарственных средств.

Противопоказания Азапина

• Повышенная чувствительность к клозапину или любому другому компоненту лекарственного средства;
• невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
• токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);
• агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный Азапином;
• нарушение функции костного мозга;
• эпилепсия, не поддающаяся контролю;
• алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
• сосудистый коллапс и/или подавление центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии;
• тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит);
• острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени; печеночная недостаточность;
• паралитическая непроходимость кишечника;
• Азапин не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, которые, как известно, могут вызвать агранулоцитоз; не следует также одновременно применять депо-нейролептики.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение

Одновременно с Азапином не следует применять лекарственные средства, оказывающие существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Азапин с депо-нейролептиками длительного действия (имеющими миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма в случае необходимости, например, в случае нейтропении.

Из-за возможного потенцирования седативного эффекта при применении лекарственного средства Азапин не следует одновременно употреблять алкоголь.

Предостережение, включая коррекцию дозы

Азапин может вызвать депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств, антигистаминных лекарственных средств и бензодиазепинов. Особая осторожность необходима, если Азапин назначать в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными лекарственными средствами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и приводит к остановке сердца или дыханию. Непонятно, можно предотвратить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.

Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно лекарственные средства, которые обладают антихолинергическим, антигипертензивным эффектом или угнетают дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азапин может ослаблять прессорный эффект норадреналина или других лекарственных средств с преимущественным альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, угнетают активность некоторых ферментов цитохрома P450, может привести к увеличению уровней клозапина, и дозу клозапина, возможно, придется снизить, чтобы предотвратить развитие нежелательных эффектов. Это наиболее важно в отношении ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин (см. ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и в меньшей степени сертралин являются ингибиторами CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с клозапином маловероятны. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин и ингибиторы протеазы, маловероятны, хотя о некоторых из них сообщали. Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается при применении кофеина и снижается почти на 50% после 5 дней без приема кофеина, следовательно, если меняется количество выпитого кофе, может появиться необходимость проведения изменений в дозировке клозапина. При внезапном прекращении курения возможно увеличение концентрации клозапина в плазме крови, что приводит к повышению количества нежелательных эффектов.

Были зарегистрированы случаи взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что может увеличить риск развития нежелательных явлений, связанных с применением клозапина. Характер этого взаимодействия полностью не был выяснен.

Одновременное применение веществ, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может уменьшить уровень клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности лекарственного средства. К веществам, которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и вступают во взаимодействие с клозапином, которое сообщалось, относятся, например, карбамазепин (не следует одновременно применять с клозапином в связи с его миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP1A2, такие как омепразол, могут привести к снижению уровня клозапина. Следует принять во внимание потенциал снижения эффективности клозапина в случае его применения в комбинации с этими веществами.

Другое

Одновременное применение лекарственных средств лития или других веществ, влияющих на активность ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

Были зарегистрированы сообщения о редких, но серьезных приступах, в том числе сообщения о начале приступов у пациентов, не больных эпилепсией, а также отдельные сообщения о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического взаимодействия, механизм которого не был выяснен.

Необходимо уделять внимание пациентам, получающим сопутствующее лечение другими веществами, являющимися либо ингибиторами, либо индукторами ферментов цитохрома P450. До настоящего времени клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с трициклическими антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1С, которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.

Как и при применении других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Схема взаимодействий лекарственных средств, считающихся наиболее важными в отношении клозапина, приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.

Наиболее частые лекарственные взаимодействия с клозапином

Таблица 1

Лекарственное средство	Взаимодействие	Комментарии
Лекарственные средства, угнетающие функции костного мозга (например, карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламиды (например, ко-тримоксазол), пиразолоновые анальгетики (например, фенилбутазон), пеницилламин, цитостатические средства и инъекции антипсихотических средств длительного действия	Взаимодействие приводит к увеличению риска и/или тяжести подавления функций костного мозга.	Азапин не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, обладающими известным потенциалом угнетения функций костного мозга.
Бензодиазепины	Одновременное применение может увеличить риск развития сосудистого коллапса, что может привести к остановке сердца и дыханию.	Хотя такое взаимодействие возникает в редких случаях, рекомендуется соблюдать осторожность при применении этих лекарственных средств вместе. Сообщения свидетельствуют, что угнетение дыхания и коллапс скорее всего происходят в начале применения этой комбинации или в случае добавления Азапина в установленный режим применения бензодиазепинов.
Антихолинергические лекарственные средства	Азапин потенцирует действие этих лекарственных средств из-за аддитивной антихолинергической активности.	Необходимо наблюдать за пациентами по развитию антихолинергических побочных эффектов, например запоров, особенно при применении для контроля гиперсаливации.
Антигипертензивные лекарственные средства	Азапин может потенцировать гипотензивное действие этих лекарственных средств в связи с его симпатомиметические антагонистическими эффектами.	Рекомендуется соблюдать осторожность при применении Азапина одновременно с антигипертензивными средствами. Пациентов следует предупредить о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период первоначального подбора дозы лекарственного средства.
Алкоголь, ингибиторы МАО, лекарственные средства, угнетающие функции ЦНС, в том числе наркотические средства и бензодиазепины	Усиление воздействия на ЦНС. Аддитивное подавление функций ЦНС, а также нарушение когнитивной и моторной функций при применении в комбинации с такими веществами.	Рекомендуется соблюдать осторожность, если Азапин применять одновременно с другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС. Необходимо проконсультировать пациентов о возможном развитии аддитивных седативных эффектов и предупредить их не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами.
Вещества, хорошо связывающиеся с белками крови (например, варфарин или дигоксин)	Азапин может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме крови за счет вытеснения их из мест связывания с белками плазмы крови.	Пациенты должны находиться под контролем по побочным эффектам, связанным с применением этих веществ, а дозы веществ, связывающихся с белками крови, нужно в случае необходимости скорректировать.
Фенитоин	Добавление фенитоина в схему применения лекарственного средства Азапин может привести к снижению концентраций клозапина в плазме крови.	В случае если применение фенитоина необходимо, пациент должен находиться под пристальным наблюдением по ухудшению или повторению психотических симптомов.
Препараты лития	Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).	Необходимо наблюдать за пациентами по развитию признаков и симптомов ЗНС.
Индуцирующие вещества CYP1A2 (например, омепразол)	Одновременное применение может снижать уровни клозапина.	Следует принять во внимание потенциал снижения эффективности клозапина.
Вещества, подавляющие CYP1A2 (например, флувоксамин, кофеин, ципрофлоксацин)	Одновременное применение может увеличивать уровни клозапина.	Следует учесть потенциал увеличения развития нежелательных эффектов. Соблюдать осторожность необходимо также при прекращении сопутствующего применения лекарственных средств, подавляющих CYP1A2, поскольку это приведет к снижению уровней клозапина.

Особенности применения препарата

Агранулоцитоз

Применение Азапина может привести к развитию агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент летальности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга по количеству лейкоцитов и абсолютному количеству нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры обязательны и их необходимо проводить согласно официальным рекомендациям.

Из-за рисков, связанных с применением лекарственного средства Азапин, его назначение возможно, если:

• пациенты на начальном уровне имеют нормальные результаты анализов количества лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500/мм3 (3,5x109/л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм3 (2,0x109/л))

да

• у пациентов вычисление общего количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН) можно проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения и, по крайней мере, каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен длиться в течение всего лечения и через 4 недели после полного прекращения лечения лекарственным средством Азапин.

Перед началом лечения клозапином пациенту следует провести анализ крови и собрать анамнез и провести физикальный осмотр. Пациентов с наличием в анамнезе сердечных заболеваний или результатов, указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского обследования, следует направлять к специалисту с целью проведения других исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать лечение только тогда, когда ожидаемая польза от лечения будет очевидно превышать риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала лечения.

Врачи, назначающие это лекарственное средство, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.

До начала лечения врачи должны быть уверены в своей осведомленности о том, что у пациента ранее не наблюдались нежелательные гематологические реакции в результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения приема лекарственного средства. Рецепт на лекарственное средство не следует выдавать на срок более длинный, чем интервал между двумя анализами крови.

В любое время при лечении Азапином немедленное прекращение применения лекарственного средства является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм3 (3,0x109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3 (1,5x109/л ). Пациентам, которым применение лекарственного средства Азапин было прекращено из-за снижения количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать это лекарственное средство.

Во время проведения каждой консультации пациенту, получающему Азапин, следует напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, которые ухаживают за ними, должны быть проинформированы, что при появлении любого из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток. Врачам, которые назначают это лекарственное средство, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения лекарственного средства пациентам в будущем.

Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, лекарственное средство следует назначать только тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом лечения Азапином должны пройти обследование у гематолога.

Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечение лекарственным средством Азапин можно начать только после получения согласия гематолога.

Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов

повышение температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях следует немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.

Снижение количества лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов

Если во время лечения Азапином количество лейкоцитов снижается до 3,5 х 109/л (3500/мм3) и 3,0 х 109/л (3000/мм3) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0 х 109/л (2000) мм3) и 1,5 х 109/л (1500/мм3), анализы гематологических показателей следует проводить по меньшей мере 2 раза в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и АКН пациента не стабилизируются в диапазон значений соответственно 3000-3500/мм3 (3,0– 3,5x109/л) и 1500–2000/мм3 (1,5–2,0x109/л) или выше.

Во время лечения лекарственным средством Азапин немедленное прекращение лечения является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм3 (3,0 x 109/л), или АКН меньше, чем 1500/мм3 (1,5 x 109/л ).

В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитывать ежедневно, а пациенты должны находиться под наблюдением по развитию гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. Рекомендуется подтвердить значение гематологических показателей путем выполнения двух анализов крови в течение двух последовательных дней, однако применение Азапина следует прекратить после проведения первого анализа крови.

После прекращения применения лекарственного средства Азапин анализ гематологических показателей следует проводить до восстановления.

Таблица 2

Количество клеток крови		Действия, которые необходимо выполнить
лейкоциты/мм 3 (/л)	АКН/мм3 (/л)
≥ 3500 (≥ 3,5 х 10 9 )	≥ 2000 (≥ 2,0 х 10 9 )	Продолжить лечение лекарственным средством Азапин.
3000-3500 (3,0 х 10 9 – 3,5 х 10 9 )	1500–2000 (1,5 х 10 9 – 2,0 х 10 9 )	Продолжить лечение лекарственным средством Азапин; проводить анализ крови дважды в неделю до стабилизации или повышения гематологических показателей.
< 3000 (< 3,0 х 10 9 )	< 1500 (< 1,5 х 10 9 )	Немедленно прекратить лечение лекарственным средством Азапина; проводить анализ крови ежедневно до возвращения гематологических показателей к нормальным значениям. Повторно это лекарственное средство назначать пациенту не следует.

Если после отмены лекарственного средства Азапин наблюдается дальнейшее снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм3 (2,0 x 109/л) или абсолютное количество нейтрофилов ниже 1000/мм3 (1,0 x 109/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.

Прерывание курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями

Пациентам, у которых применение лекарственного средства Азапин было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать это лекарственное средство.

Врачам, назначающим Азапин, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначения лекарственного средства таким пациентам в будущем.

Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Тем пациентам, у которых терапия Азапином, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль можно осуществлять не чаще одного раза в 4 недели. Если же терапия Азапином была прекращена на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу лекарственного средства следует оттитровать повторно.

Другие меры предосторожности

Азапин содержит лактозу, моногидрат. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

В случае развития эозинофилии рекомендуется прекращение применения лекарственного средства Азапина, если количество эозинофилов поднимается выше 3000/мм3 (3,0 x 109/л); повторно лечение можно начать только после того, как количество эозинофилов снизится до уровня ниже 1000/мм3 (1,0 х 109/л).

При развитии тромбоцитопении рекомендуется прекращение применения лекарственного средства Азапин, если количество тромбоцитов ниже 50000/мм3 (50 x 109/л).

Сердечно-сосудистые расстройства

Во время проведения лечения Азапин может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях коллапс может быть тяжелым и сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции развиваются скорее при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы лекарственного средства; в очень редких случаях, такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы лекарственного средства. Следовательно, в начале лечения Азапин необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг АД в положении пациента лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.

Известно, что применение лекарственного средства Азапин связано с повышенным риском развития миокардита, особенно в первые два месяца лечения, но не ограничиваясь этим периодом. Иногда миокардит был летальным. В связи с применением лекарственного средства Азапин были также зарегистрированы перикардит/перикардиальный выпот и кардиомиопатия; эти сообщения также включают случаи с летальным исходом. Развитие миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, чувствующих постоянную тахикардию в покое, особенно в первые два месяца лечения, и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, невыясненная усталость, , тахипное) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы. Если подозревается развитие миокардита или кардиомиопатии, лечение Азапин следует немедленно прекратить, а пациента нужно немедленно направить к кардиологу.

При применении Азапина пациентам с диагнозом кардиомиопатии существует риск развития недостаточности митрального клапана. О недостаточности митрального клапана сообщалось в случаях кардиомиопатии, связанных с лечением клозапином. Случаи недостаточности митрального клапана (обнаруженные на двухмерной эхокардиографии (2D-Echo)), о которых сообщали при применении клозапина, были легкой или средней степени тяжести.

Пациентам, у которых развиваются миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует повторно назначать лечение Азапином.

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была затруднена ранее существующим тяжелым заболеванием сердца.

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется проявлять осторожность при применении лекарственного средства пациентам с известными сердечнососудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT.

Как и при применении других антипсихотических лекарственных средств, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, увеличивающими интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых антипсихотических средств. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Азапин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азапин, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия

Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, которые иногда приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной связи с клозапином, хотя у большинства пациентов уровни глюкозы в крови возвращались в норму после отмены Азапина. Иногда повторное назначение лекарственного средства сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азапин на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был ранее, не исследовали. У пациентов, применяющих Азапин и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность прекращения применения Азапина. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, применяющим атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), начинающим лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течение лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак. следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течение лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак. следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически в течение лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак.

Дислипидемия

Нежелательные явления, связанные с показателями липидов, наблюдались у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, включая Азапин. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически в течение лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается при применении лекарственного средства Азапин. Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы тела.

Во время лечения лекарственным средством Азапин следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку было зарегистрировано появление дозозависимых судорог. В таких случаях необходимо снизить дозу лекарственного средства и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.

Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азапин, но нуждаются в регулярном исследовании показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения Азапин развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо провести исследование функциональных печеночных проб. В случае, если повышение полученных значений клинически значимо (более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВМН)) или если развиваются симптомы желтухи, лечение лекарственным средством Азапин следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда результаты функциональных печеночных проб возвращаются к норме. В таких случаях после повторного применения лекарственного средства следует тщательно контролировать печеночную функцию.

Азапин проявляет антихолинергическую активность, что может привести к развитию нежелательных эффектов по всему организму. Тщательный мониторинг необходим при увеличении предстательной железы и узкоугольной глаукомы. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств Азапин может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости, каловой пробки и паралитической непроходимости кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными. Особая осторожность необходима в отношении пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут стать причиной запора (особенно лекарственные средства с антихолинергическими свойствами, такие как некоторые антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие лекарственные средства могут усугубить ситуацию. Чрезвычайно важно определение и лечение запора.

Во время терапии лекарственным средством Азапин пациенты могут ощущать транзиторное повышение температуры тела выше 38 С с пиком заболеваемости в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры, как правило, доброкачественно. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой тела следует тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, лежащей в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если данный диагноз подтвержден, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и принять соответствующие лечебные меры.

Во время лечения клозапином редко сообщали о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Механизм этого явления в настоящее время остается неопределенным. Случаи развития тяжелой гипергликемии, сопровождавшейся кетоацидозом или гиперосмолярной запятой, были зарегистрированы очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из этих случаев были летальными. Было установлено, что прекращение применения клозапина приводило главным образом к снижению нарушенной толерантности к глюкозе, а повторное назначение лекарственного средства приводило к повторному появлению этого явления. Вопрос о прекращении применения клозапина следует рассматривать для пациентов, у которых активное лечение гипергликемии лекарственными средствами было неэффективным.

Поскольку применение лекарственного средства Азапин может быть связано с развитием тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации пациентов. При использовании антипсихотических средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические лекарственные средства, часто выявляются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы риска развития ВТЭ следует определить до и во время лечения лекарственным средством Азапин и провести профилактические мероприятия по этому поводу.

После внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые реакции отмены лекарственного средства, поэтому рекомендуется постепенное отменение лекарственного средства. Если есть необходимость в внезапном прекращении применения лекарственного средства (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать повторное появление психотических симптомов и симптомов, связанных с восстановлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея.

Применение пациентам от 60 лет.

Начать лечение пациентам пожилого возраста рекомендуется с самой низкой дозы лекарственного средства (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения), затем дозу можно увеличивать до 25 мг в сутки.

Лечение лекарственным средством Азапин может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которые могут быть устойчивыми. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивы к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам лекарственного средства Азапин, таким как задержка мочи и запор.

Пациенты от 60 лет с деменцией

Установлено, что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающие лечение антипсихотическими лекарственными средствами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с пациентами, которые не получают лечение. В качестве факторов риска в литературных источниках приведено наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например, пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать надежную оценку точной величине риска; причина повышенного риска остается в настоящее время неизвестной.

Азапин не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте от 60 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Относительно клозапина есть только ограниченные клинические данные о влиянии препарата на беременность. При применении лекарственного средства беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в том случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Неонатальная экспозиция антипсихотических лекарственных средств (в том числе лекарственного средства Азапин) в течение ІІІ триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены лекарственного средства, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, расстройствах со стороны дыхания или расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под кропотливым наблюдением.

Кормление грудью

Женщинам, получающим лечение лекарственным средством Азапин, не следует кормить грудью.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода с другой нейролептики на Азапин возможно восстановление нормальной менструальной функции. Следовательно, женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие контрацептивные средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи со способностью лекарственного средства Азапин оказывать седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует избегать вождения автомобиля или работы с механическими устройствами, особенно в первые недели лечения.

Способ применения и дозы Азапин

Дозы лекарственного средства подбирают индивидуально. Для каждого пациента следует использовать минимальную эффективную дозу.

Начать лечение Азапин необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм3 (3,5 x 109/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм3 (2,0 x 109/л). и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с лекарственным средством Азапин, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС).

Рекомендуемая нижеуказанная дозировка.

Устойчивая к терапии шизофрения

Начальная доза

В первый день назначать 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 или 2 раза и 1 или 2 таблетки 25 мг на второй день. При хорошей переносимости дозу можно увеличивать постепенно на 25–50 мг/сут до достижения дозы 300 мг/сут в течение 2–3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50–100 мг с интервалами 2 раза в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический диапазон

У большинства пациентов наступление антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300–450 мг/сут, которую следует применять в несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут быть меньшие суточные дозы, в то время как другие могут потребовать доз до 600 мг/сут.

Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, самую большую из них следует принять перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам требуются более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (т.е. прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг/сут. Увеличение количества нежелательных реакций (в том числе пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сут.

Поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз лекарственного средства. Для этого рекомендуется постепенно снижать дозу лекарственного средства. Лечение следует проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократное вечернее применение лекарственного средства.

Отмена терапии

В случае запланированного прекращения лечения Азапином рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 нед. В случае необходимости резкой отмены лекарственного средства (например, из-за лейкопении) следует пристально наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головные боли, тошнота, рвота и диарея).

Восстановление терапии

Если после последнего приема лекарственного средства Азапин прошло более 2 дней, лечение следует восстанавливать начиная с дозы 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в первый день. Если эта доза лекарственного средства хорошо переносится, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для начального лечения. Однако если у пациента в начальном периоде лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу лекарственного средства удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует проводить очень осторожно.

Переход с предварительного лечения нейролептиками на терапию лекарственным средством Азапин

Как правило, Азапин не следует назначать в сочетании с другими нейролептиками. Если лечение лекарственным средством Азапин необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение 1 недели. Лечение лекарственным средством Азапин может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 ч после полного прекращения применения другого нейролептика.

Риск рецидива суицидальных попыток

Рекомендации по дозировке и способу применения такие же, как и при лечении стойкой к терапии шизофрении.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки (1/2 таблетки 25 мг), принятая как разовая доза вечером. Последующие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг – дозы, которая не должна быть достигнута к концу 2 недели. Общую суточную дозу следует принимать преимущественно однократно вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 до 37,5 мг/сут. Если лечение в течение минимум одной недели в дозе 50 мг/сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю.

Доза 50 мг/сут следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сут.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или запутанность сознания. Артериальное давление следует контролировать в течение первых недель лечения.

Если полная ремиссия психотической симптоматики длится не менее 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Азапина можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделю до максимальной дозы 100 мг/сут, применяя в виде разовой дозы или в 2 приема.

Завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг, по крайней мере, за 1 неделю (лучше – за 2 недели). Лечение следует прекратить при возникновении нейтропении или агрануло-цитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль над пациентом, поскольку симптомы могут быстро восстановиться.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с особо низкой дозы лекарственного средства (в первый день – 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг/сут.

Применение пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы лекарственного средства (в первый день – 12,5 мг 1 раз в сутки) с медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза лекарственного средства должна составлять в первый день – 12,5 мг 1 раз в сутки с медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью следует применять лекарственное средство с осторожностью и регулярный мониторинг показателей функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения детей Азапин не установлены, поэтому лекарственное средство не следует назначать детям.

Передозировка

Известно, что в случае острой преднамеренной или случайной передозировки лекарственным средством Азапин летальность составляет примерно 12%. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после применения доз, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, выздоровевших после передозировки, вызванной применением более 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто раньше не применял Азапин, применение лекарственного средства всего лишь в дозе 400 мг привело к развитию коматозных состояний, угрожавших жизни, и в одном случае – к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50–200 мг приводил к выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.

Симптомы: сонливость, летаргия, запятая, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Показаны следующие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или последующее введение активированного угля в течение 6 часов после применения лекарственного средства; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективны. Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».

При антихолинергическом эффекте применять парасимпатомиметические агенты физостигмина (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.

При аритмии применять лекарственные средства калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов; хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При артериальной гипотензии проводить инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпато-миметики противопоказаны (возможно увеличение вазодилатации).

В таких случаях судорог применять диазепам внутривенно или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты продолжительного действия противопоказаны.

Из-за возможности развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать не менее 5 дней.

Побочные реакции Азапина

В основном профиль нежелательных явлений при применении клозапина предсказуем благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность лекарственного средства влиять на развитие агранулоцитоза. Из-за этого риск назначения лекарственного средства ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и психоза, наблюдаемого в ходе терапии болезни Паркинсона, в случае если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям крови является важной частью наблюдения за пациентами, получающими клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных нежелательных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения заболеваемости. и летальности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; агранулоцитоз; анемия, лимфопения; тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азапином. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться летальным. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни необходимо быстро отменить прием Азапина. Для этого нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета, тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемии или сахарного диабета; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Во время лечения клозапином изредка сообщали о нарушении толерантности к глюкозе и/или развитии или обострении сахарного диабета. Очень редко у пациентов, ранее в анамнезе не имеющих гипергликемии и получавших лечение лекарственным средством Азапин, были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, что иногда приводило к развитию кетоацидоза/гиперосмолярной комы. Уровни глюкозы возвращались в норму у большинства пациентов после прекращения лечения Азапином; при повторном назначении лекарственного средства иногда гипергликемия наблюдалась снова. Хотя большинство пациентов имели факторы риска развития инсулин-независимого сахарного диабета, случаи гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах риска ничего не было известно.

Со стороны психики: дизартрия, дисфемия, беспокойство, возбуждение.

Со стороны нервной системы: сонливость и седативный эффект, головокружение; нечеткость зрения, головные боли, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические приступы, судороги, миоклонические подергивания; спутанность сознания, делирий; поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы.

Азапин может приводить к изменению показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Лекарственное средство снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может вызвать миоклонические судороги или генерализованные приступы. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией ранее. В таких случаях необходимо снизить дозу и в случае необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина из-за его потенциала угнетать функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. При назначении других противосудорожных лекарственных средств следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Редко у пациентов, получающих лечение лекарственным средством Азапин, возможен делирий.

Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение Азапином вместе с другими нейролептиками. При приеме Азапина улучшались симптомы поздней дискинезии, которые развивались на фоне приема других нейролептиков.

Со стороны органов зрения: затмение зрения.

Со стороны сердца: тахикардия; изменения на ЭКГ; кардиомиопатия, останов сердца; фибрилляция предсердий, недостаточность митрального клапана, связанная с кардиомиопатией.

Возможны тахикардия и ортостатическая гипотензия с/без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть артериальной гипотензии зависит от скорости и величины титрования дозы лекарственного средства. Сообщали о случаях циркуляторного коллапса как результат тяжелой артериальной гипотензии, связанной, в частности, со стремительным титрованием дозы лекарственного средства, с возможными серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.

У незначительного количества пациентов, получавших лечение клозапином, наблюдались изменения показателей ЭКГ, похожие на изменения, которые наблюдались при применении других антипсихотических лекарственных средств, в том числе угнетение сегмента ST и сглаживание или инверсия T-волны, которые возвращались в норму после прекращения применения лекарственного средства. средства. Клиническое значение этих конфигураций остается неясным. Однако такие нарушения были обнаружены у пациентов с миокардитом, которые следует принять во внимание.

Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите/перикардиальном выпоте и миокардите, которые иногда были летальными.

В большинстве случаев миокардит наблюдался в течение первых 2-х месяцев после начала лечения клозапином.

Кардиомиопатия, в целом, развивалась в ходе лечения позже.

Одновременно с некоторыми случаями миокардита (около 14%) и перикардита/перикардиального выпота были зарегистрированы случаи эозинофилии; однако в настоящее время остается неизвестным, является ли эозинофилия надежным предвестником развития кардита.

Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают стойкую тахикардию в состоянии покоя, ощущение сердцебиения, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например невыясненная утомляемость, одышка, тахипноэ) или симптомы, и Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы.

Случаи внезапно невыясненного летального исхода, как известно, возникают у психически больных пациентов, получающих обычные антипсихотические лекарственные средства, а также у психиатрических пациентов, не получающих лечение. Такие случаи летального исхода возникали у пациентов, получавших лечение клозапином, очень редко.

В очень редких случаях были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинение интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя убедительная причинно-следственная связь с применением этого лекарственного средства не обнаружена.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия или гипотензия, синкопе, тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: аспирация пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижнего отдела дыхательных путей, которые могут быть летальными; угнетение или остановка дыхания с или без циркуляторного коллапса.

Со стороны пищеварительной системы: запор, гиперсаливация; тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту; дисфагия; увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка кала.

Аспирация пищи может возникнуть у пациентов с дисфагией или вследствие острой передозировки лекарственным средством.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы повышение печеночных ферментов; гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит; фульминантный некроз печени

В случае если развивается желтуха, применение лекарственного средства Азапин следует прекратить. В редких случаях сообщалось о развитии острого панкреатита.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи; задержка мочи; интерстициальный нефрит

Со стороны репродуктивной системы: приапизм.

Общие нарушения: усталость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушение регуляции потоотделения и температуры тела, злокачественный нейролептический синдром; внезапное летальное последствие по невыясненным причинам, реакции гиперчувствительности.

Случаи злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у пациентов, получавших клозапин либо в виде монотерапии, либо в комбинации с лекарственными средствами лития или другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС.

Сообщалось о случаях развития острых реакций отмены лекарственного средства.

Лабораторные характеристики: повышение уровня креатинфосфокиназы.

Заболевания в период беременности, послеродовой и перинатальный периоды: синдром отмены лекарственного средства у новорожденных.

Также сообщали о возникновении нижеперечисленных нежелательных реакций:

Со стороны иммунной системы: отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны нервной системы: холинергический синдром (после внезапной отмены лекарственного средства); изменения ЭЭГ, плевротонуса.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу; стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: диарея; дискомфорт в животе/изжога/диспепсия.

Со стороны мышечной системы: мышечные спазмы; мышечная слабость; миальгия; системная красная волчанка.

Со стороны печени, желчевыводящих путей: печеночный стеатоз; печеночный некроз; гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени; нарушение функций печени, включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные поражения печени, печеночная недостаточность, которая может быть летальной, и требует трансплантации печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нарушение пигментации.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: ретроградная эяколяция.

Срок годности

4 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.