Брилинта 90 мг таблетки №56 AstraZeneca (Швеция)

Брилинта (Brilinta) инструкция по применению

Состав

действующее вещество : тикагрелор;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

• 90 мг тикагрелору;

вспомогательные вещества : маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмала (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые, двояковыпуклые, желтые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакологическая группа

Антитромботический средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Брилинта содержит тикагрелор, что относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинив (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связующим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, предотвращает АДФ-опосредованным P2Y12-зависимым активации и агрегации тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но будучи связанным с рецептором P2Y12, препятствует АДФ-индуцированной передачи сигналов. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и / или развития тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Было зарегистрировано, что тикагрелор усиливает такие индуцированные аденозином эффекты в здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (что определяется усилением коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС, головная боль), угнетение функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими результатами (например, заболеваемость смертность) четко не установлен.

фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), которые получают ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелору проявляется быстро, о чем свидетельствует средний показатель подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) тикагрелором через 0,5 ч. после применения нагрузочной дозы 180 мг на уровне примерно 41% с максимальным эффектом ПАО на уровне 89% через 2 - 4 часа. после применения дозы, который сохранялся в течение 2 - 8 ч. В 90% пациентов окончательный показатель ПАО через 2 часа. после применения дозы составлял> 70%.

Конец действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, применяющих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрел, в случае прекращения терапии менее чем за 96 ч. до процедуры.

Переход с одного препарата на другой

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАО на 26,4%, а переход с тикагрелору на клопидогрел приводит к абсолютному снижению ПАО на 24,5%. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без изменения антитромбоцитарной эффекта (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелору были получены в двух исследованиях 3-й фазы:

Исследование Plato [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - угнетение тромбоцитов и последствия для пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрел при применении их в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование Pegasus TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients - профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелору], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечения только АСК.

Исследование Plato (острый коронарный синдром)

В исследовании Plato участвовали 18624 пациентииз симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 часа. которых лечили медикаментозно или с помощью перкутанного коронарного вмешательства (ПКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность

В комбинации с АСК применения тикагрелору 90 мг 2р / сут было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, для предотвращения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включавшую СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет разницы в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ПКВ - возможно, 600 мг) или 180 мг тикагрелору.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-мес. периода лечения со снижением абсолютного риска (САР) на 1,9% в год и относительного риска (ВЗР) на 16%. Лечение тикагрелором вместо клопидогреля в 54 пациентов с ОКС предотвращало 1 атеротромботических события; а в 91 пациента - 1 СС смерти.

Большая эффективность тикагрелору по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета (СД), транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморагичного инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарин, ингибиторы GpIIb / IIIa и ингибиторы протонной помпы (ИПП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, избранного на момент рандомизации (инвазивное или медикаментозное), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелору в других странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли примерно 10% от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось с уменьшением эффективности тикагрелору. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с препаратом Брилинта должны составлять 75-150 мг (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение препаратом Брилинта уменьшало частоту ПККТ по ​​сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС / ИМбпSTИМпST). Итак, препарат Брилинта 90 мг 2 р / сут в комбинации с низкими дозами АСК можно назначать пациентам с ОКС (НС, ИМбпST или ИМпST), в том числе пациентам, которых лечат медикаментозно, с помощью ПКВ или АКШ.

Генетическое исследование Plato

Генотипирование 10285 пациентов с CYP2C19 и ABCB1 в исследовании Plato установило связь между группами по генотипу и результатами исследования Plato. Преимущества тикагрелору над клопидогрелем в снижении частоты серьезных СС событий не зависящим во многом от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений по определению исследования Plato не отличалась между группами тикагрелору и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования Plato была повышенной при применении тикагрелору по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной таковой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования Plato) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелору по сравнению с клопидогрелом НЕ нивелируются случаями больших кровотечений (САР - 1,4%, ВЗР - 8% , ВР - 0,92; p = 0,0257) в течение 12 мес. после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское исследования в Plato

По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования Plato, пациентов эпизодами желудочковой асистолии ≥3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелору, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелору и клопидогреля через 1 мес. не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (в том числе обмороки или установки кардиостимулятора) обусловленных такой расхождением в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование Pegasus (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование Pegasus TIMI-54 - рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, в параллельных группах, международное многоцентровое исследованиям типа «случай-контроль» с участием 21162 пациентов, проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий применением тикагрелору в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг два раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75-150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критерии включения в исследование были следующие: возраст ≥50 лет, ИМ в анамнезе (за 1-3 года до рандомизации), и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥65 лет, СД с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (НН) не у терминальной стадии.

Критериями исключения было запланировано применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазолу или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушение свертываемости крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 мес. или обширное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелору 60 мг 2 р / сут и 90 мг 2 р / сут в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) со стабильным эффектом лечения в течение всего периода исследования, ЗВР на 16% и ОАР на 1,27% для тикагрелору 60 мг и на 15% и 1,19% соответственно для тикагрелору 90 мг.

На фоне сходства профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг ниже доза продемонстрировала лучший профиль безопасности относительно риска кровотечения и одышки. Поэтому только Брилинта 60 мг 2 р / сут в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с монотерапией АСК, тикагрелор 60 мг 2 р / сут в комбинации с АСК значимое снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ВЗР СС смерти на 17%, ВЗР ИМ на 16% и АОД инсульта на 25%).

ВЗР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (АОД на 17%) и с 361-го дня и далее (АОД на 16%) был практически одинаковым. Данные по эффективности и безопасности тикагрелору в случае продолжения лечения свыше 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений) применение тикагрелору 60 мг 2 р / сут клинически стабильным пациентам более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращение предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелору 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте> 75 лет (42%), чем у пациентов более молодого возраста (диапазон: 23-31%), с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42% против 29%) у пациентов в возрасте> 75 лет.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелору имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелору и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональны дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается с медианой tmax примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелору AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax примерно 2,5 ч. После приема внутрь разовой дозы 90 мг тикагрелору натощак здоровыми добровольцами Cmax составляет 529 нг / мл, а AUC - 3451 нг * ч / мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равна 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC.

Фармакокинетика тикагрелору и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была вообще подобная той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования Pegasus, медиана Cmax тикагрелору составляла 391 нг / мл, а AUC - 3801 нг * ч / мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелору 90 мг Cmax составляла 627 нг / мл, а AUC - 6255 нг * ч / мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя биодоступность тикагрелору составляет 36%. Потребление богатой жирами пищи приводило к росту AUC тикагрелору на 21% и снижение Cmax активного метаболита на 22%, но не влияло на Cmax тикагрелору или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае его перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок имеет сопоставимую до целых таблеток биодоступность по AUC и Cmax тикагрелору и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч. После применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелору была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2 - 48 ч.).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелору составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0%).

Метаболизм

CYP3A4 является основным ферментом, который отвечает за метаболизм тикагрелору и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации к угнетению.

Основным метаболитом тикагрелору является AR-C124910XX, также активен, о чем свидетельствует связывания in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30-40% от системной экспозиции тикагрелору.

Вывод

Основным путем выведения тикагрелору является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелору средний уровень выводимой радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале и 26,5% в моче). Содержание тикагрелору и активного метаболита в моче составлял менее 1% от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, скорее всего, является секреция с желчью. Средний t1 / 2 тикагрелору составлял около 7 ч., Активного метаболита - 8,5 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥75 лет) с ОКС наблюдались высокие экспозиции тикагрелору (примерно на 25% как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов более молодого возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение тикагрелору детям изучали (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»).

Стать

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелору и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

Экспозиция тикагрелору была примерно на 20% ниже, а экспозиция активного метаболита - примерно на 17% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией НН, которые проходят гемодиализ, значение AUC и Cmax тикагрелору 90 мг, в случае применения лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38% и 51% выше, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелору непосредственно перед диализом (49% и 61% соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13-14% и Cmax 17-36%). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАГ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и была подобной у пациентов с нормальной функцией почек (см. Раздел «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печени

Cmax и AUC тикагрелору были соответственно на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАО тикагрелору был похож для обеих групп. Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не нужна. Применение тикагрелору пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не исследовался, информации о таковой у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелору в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с пациентами без отклонений на исходном уровне.

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелору была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелору у японцев была примерно на 40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция препарата у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобна таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания к применению

Брилинта (тикагрелор) вместе с аспирином назначается взрослым для предотвращения серьезных проблем, связанных с атеротромбозом. Это особенно важно для пациентов, которые:

• перенесли острый коронарный синдром, включающий нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда;

• имеют инфаркт миокарда в анамнезе, перенесенный более года назад и высокий риск повторных атеротромботических событий.

Во время лечения вам также прописывают ежедневный прием АСК в дозе 75-150 мг, если ваш врач не скажет иначе.

Противопоказания и ограничения

Брилинту нельзя применять при таких противопоказаниях:

• аллергия на тикагрелор или любой другой компонент препарата;

• активное кровотечение, например, желудочное или иного вида;

• кровоизлияние в мозг в анамнезе;

• тяжелые проблемы с печенью;

• одновременное использование мощных ингибиторов CYP3A4. Это лекарственные средства, например некоторые противогрибковые, антибиотики, противовирусные препараты. Их совместное применение может значительно повысить уровень тикагрелора в крови, что представляет угрозу.

Брилинта с осторожностью назначается в случае:

• склонности к кровотечениям. Например, из-за недавних травм, операций или нарушений свертывания крови;

• применение других препаратов, увеличивающих риск кровотечения, например обезболивающие из группы НПВП, лекарства для разжижения крови;

• проблем с печенью средней степени тяжести;

• повышенного риска замедления сердечного ритма;

• бронхиальной астмы или хронического обструктивного заболевания легких, поскольку это может увеличить риск одышки;

• высокого уровня мочевой кислоты в крови или подагре.

Тикагрелор не рекомендуется при беременности и кормлении грудью. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Способ применения и дозы

Брилинту принимают перорально, независимо от еды. Дозировка:

• при остром коронарном синдроме. Начинается лечение с одной нагрузочной дозы 180 мг (2 таблетки по 90 мг). После этого препарат принимается по 90 мг дважды в день. Обычно лечение длится 12 месяцев, если нет причин его досрочного прекращения;

• при инфаркте миокарда в анамнезе, то есть для длительного лечения. Если был инфаркт миокарда более года назад и высок риск рецидива, рекомендованная доза составляет 60 мг дважды в сутки. Это лечение можно начать как продолжение терапии после года употребления Брилинты 90 мг или другого ингибитора АДФ-рецепторов. Лечение может быть начато в течение 2 лет после инфаркта или в течение года после окончания предварительной терапии;

Если происходит переход на Брилинту с другого антитромботического препарата, первую дозу следует выпить через 24 ч после последнего приема предыдущего лекарства.

Если доза пропущена, ее не нужно удваивать, просто выпейте следующую таблетку в обычное время.

Особые группы пациентов:

• пожилые люди: корректировка дозы не требуется;

• пациенты с нарушением функции почек: корректировка дозы не требуется;

• пациенты с нарушением функции печени. При тяжелых нарушениях печени Брилинта противопоказана. При умеренных нарушениях функции печени рекомендуется осторожность, но корректировка дозы обычно не требуется. При легких нарушениях корректировка дозы не требуется;

• дети: безопасность и эффективность Брилинты у детей до 18 лет не установлены.

Допускается измельчение таблетки в порошок, если ее сложно проглатывать. Полученный порошок смешать со 100 мл воды и выпить. Также полученная смесь может вводиться через назогастральный зонд, обязательно промыв водой после введения.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами от Брилинты, которые наблюдались во время исследований, были кровотечения и одышка.

Другие возможные побочные реакции, сгруппированные по частоте. Очень часто, более 1 из 10 пациентов: одышка, гиперурикемия, кровотечения, в том числе носовые, кровоподтеки. 

Часто, от 1 из 100 до 1 из 10 пациентов:

• головокружение, головная боль, обморок;

• кровотечения из десен, геморрой;

• гипотензия; 

• желудочно-кишечные кровотечения;

• тошнота, диарея, диспепсия, запор;

• кровоизлияния под кожу или в кожу;

• кровотечения из мочевыводящих путей;

• сыпь, зуд;

• повышенный уровень креатинина в крови;

• кровотечения после процедур, вследствие травм;

• подагра/подагрический артрит.

Нечасто, от 1 с 1000 до 1 из 100 пациентов:

• кровоизлияние в мозг;

• спутанность сознания;

• кровоизлияния в глаза, например, в конъюнктиву, сетчатку;

• ретроперитонеальные кровотечения;

• кровоизлияния в мышцы;

• кровотечения в репродуктивной системе

• кровоизлияния из опухолей;

Редко от 1 с 10000 до 1 из 1000 пациентов: системное головокружение, ушное кровотечение.

Частота неизвестна, то есть не может быть установлена по имеющимся данным: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура – редкое, но потенциально опасное состояние, требующее немедленного лечения, гиперчувствительность, включая ангионевротический отек.

Риск кровотечений является наиболее значимым побочным эффектом. Хотя частота фатальных кровотечений была низкой, важно всегда сообщать врачу о любых необычных кровоподтеках, кровотечениях или других признаках.

Одышка, которая может быть легкой или умеренной степени, часто проходит сама по себе. Если она становится сильнее, продолжительнее или беспокоит вас, обязательно сообщите об этом врачу.

Брилинта может влиять на уровень креатин и мочевой кислоты в крови ваш врач будет контролировать их с помощью анализов.

Если вы чувствуете какие-либо необычные или тревожные симптомы, немедленно обратитесь к врачу.

Взаимодействие с другими препаратами

Брилинта может взаимодействовать со многими другими лекарствами. Очень важно сообщить своему врачу обо всех употребляемых препаратах, включая безрецептурные лекарства и растительные добавки.

Возможные реакции и взаимодействия:

• мощные ингибиторы CYP3A4 Некоторые противогрибковые, антибиотики, противовирусные препараты могут значительно повысить уровень тикагрелора в крови, что опасно и поэтому одновременное применение запрещено;

• умеренные ингибиторы CYP3A4. Отдельные препараты могут повысить уровень тикагрелора, но их одновременное применение возможно с осторожностью;

• индукторы CYP3A4. Определенные лекарства, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин могут значительно снизить эффективность Брилинты, поэтому их одновременное применение не рекомендовано;

• грейпфрутовый сок. Употребление большого количества грейпфрутового сока может повысить уровень тикагреллера;

• циклоспорин. Этот препарат может существенно повысить уровень тикагрелора;

• морфий и другие опиоиды могут задерживать и уменьшать всасывание Брилинты, потенциально снижая ее эффективность. Если вам необходимо быстро угнетать свертываемость крови, врач может рассмотреть другие варианты.

Как Брилинта влияет на другие препараты:

• статины. Бриллинта может увеличить уровень этих средств в крови. Одновременное применение Симвастатина или Ловастатина в дозах более 40 мг/сут не рекомендуется;

• дигоксин. Брилинта способна повысить уровень дигоксина. Если вы принимаете дигоксин, врач может чаще контролировать его уровень в крови;

• пероральные контрацептивы Брилинта не оказывает значительного влияния на эффективность противозачаточных таблеток;

• лекарства, вызывающие брадикардию. Поскольку Брилинта может вызывать замедление сердечного ритма, ее следует с осторожностью применять с другими препаратами, имеющими такой же эффект. Это, например, бета-блокаторы, некоторые блокаторы кальциевых каналов;

• другие препараты, влияющие на свертываемость крови. Всегда с осторожностью применяйте Брилинту с другими лекарствами, которые могут увеличить риск кровотечения, например НПВП, антикоагулянты, СИОЗС – некоторые антидепрессанты.

Особые указания

Брилинта увеличивает риск возникновения кровотечений. Если есть какие-либо признаки кровотечения, например необычные кровоподтеки, кровь в стуле или моче, не останавливающиеся носовые кровотечения необходимо обратиться к врачу. При сильном кровотечении переливание тромбоцитов может быть неэффективным.

Хирургическое вмешательство. Перед любыми манипуляциями, в том числе стоматологическими, необходимо сообщать врачу об употреблении Брилинты. Следует отменить применение препарата за 5 дней до подобных вмешательств.

Пациенты с ОКС, перенесшие ишемический инсульт, могут принимать Брилинту в течение 12 месяцев. Однако, если был инфаркт миокарда в анамнезе и ишемический инсульт, длительное лечение Брилинтой более года не рекомендуется из-за ограниченных данных.

Одышка является распространенным побочным эффектом Брилинты. Она обычно легкая или умеренная и может пройти сама. Однако если одышка усиливается, длится дольше или сопровождается другими симптомами, необходимо обратиться к врачу. Это особенно важно, если в анамнезе есть астма или ХОБЛ.

Рекомендуется проверять функцию почек, уровень креатинина примерно через месяц после начала лечения, особенно для лиц старше 75 лет или пациентов, уже имеющих проблемы с почками.

У больных, употребляющих Брилинту, может повышаться уровень мочевой кислоты. Если есть гиперурикемия или подагра в анамнезе, лечение следует проводить с осторожностью. При мочекислотной нефропатии употребление брилинтов не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура – очень редкое, но серьезное состояние. Если есть такие симптомы, как сильная усталость, необычные кровоподтеки на теле, желтуха, изменения сознания, необходимо немедленное обращение за медицинской помощью.

Если проводится анализ для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), необходимо уведомить лабораторию о применении Брилинты, поскольку это может повлиять на результаты.

Преждевременное прекращение лечения запрещено. Брилинту нельзя прекращать самостоятельно, даже если самочувствие улучшилось. Внезапная отмена препарата может значительно увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых событий, включая смерть, инфаркт или инсульт.

Не рекомендуется принимать Брилинту во время беременности и кормления грудью. Этот вопрос необходимо обсудить с лечащим врачом.

Брилинта обычно не влияет на способность управлять автомобилем. Однако, если возникают головокружение или спутанность сознания, следует сохранять особую внимательность.

Применение в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Данные по применению тикагрелору беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В ходе исследований на животных было отмечено репродуктивной токсичности. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности.

Кормление грудью

Имеющиеся данные исследований фармакодинамики / токсикологии в животных свидетельствуют, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Невозможно исключить риск для новорожденного / грудного ребенка. Решение о прекращении кормления грудью или прекращения / отказа от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного кормления для ребенка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тикагрелор не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружение и спутанность сознания во время лечения тикагрелором. Поэтому пациентам, в которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы Брилинта

Дозировка

Пациентам, принимающим препарат Брилинта, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75 - 150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение препаратом Брилинта необходимо начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг 2 раза / сут. Рекомендуемая продолжительность лечения Брилинта 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 мес. при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакологические»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза Брилинта для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг 2 р / сут (см. Раздел «Фармакологические»). Лечение пациентов с ОКС с высоким риском атеротромботических событий можно начинать без перерыва как продолжение терапии после первичного лечения Брилинта 90 мг или иным ингибитором рецепторов аденозиндифосфату (АДФ), которое продолжалось один год. Лечение можно начинать в период до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные по эффективности и безопасности применения тикагрелору при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на препарат Брилинта первую дозу препарата Брилинта следует принять через 24 часов. после применения последней дозы другого антитромботического препарата.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приема препарата. Если пациент пропустил дозу препарата Брилинта, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. Раздел «Фармакологические»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. Раздел «Фармакологические»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелору пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовался, поэтому применение таким пациентам противопоказано (см. «Противопоказания»). Информация по применению препарата пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничено. Коррекция дозы не рекомендуется, но применять тикагрелор следует с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат Брилинта можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды и выпить содержимое стакана. Смесь можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелору детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующим в исследовании с нарастающими разовыми дозами. Другими клинически значимыми ПР в случае передозировки одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. Раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки могут возникать вышеупомянутые потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность ЭКГ-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для тикагрелору неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым следствием чрезмерного дозирования тикагрелору является увеличение продолжительности риска кровотечения в связи с угнетением тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. Раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающих мероприятий.

Побочные реакции Брилинта

Профиль безопасности тикагрелору оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований 3-й фазы проводились с целью изучения результатов лечения (исследование Plato и Pegasus), в которых участвовали более 39000 пациентов (см. Раздел «Фармакологические»).

В исследовании Plato у пациентов, получавших тикагрелор, частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрел (7,4% против 5,4%). В исследовании Pegasus частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше у пациентов, получавших тикагрелор по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1% при применении тикагрелору 60 мг с АСК против 8,5% при применении только АСК). Наиболее частыми ПР, о которых сообщали у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. Раздел «Особенности применения»).

Следующие ПР были обнаружены в ходе клинических исследований или о них сообщали при постмаркетинговом применении тикагрелору (см. Таблицу).

Нижеприведенные реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса системы органов побочные реакции классифицированы в группы по частоте. Группы по частоте определяются согласно следующим критериям:

• очень часто (≥1 / 10)
• часто (≥1 / 100 до <1/10)
• редкие (от ≥1 / 1000 до <1/100)
• редкие (от ≥1 / 10000 до <1/1000)
• очень редкие (<1/10000)
• частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным)

Таблица 1

a например кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки

b например повышенная склонность к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез

c обнаружено в пострегистрационный период

d частота установлена на основе лабораторных данных (рост уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или отвечал ему, повышение уровня креатинина> 50% от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о нежелательное явление

e например кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние

f например носовое кровотечение, кровохарканье

g например кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка

h например экхимозы, кровоизлияние в кожу, петехии

i например гемартроз, кровоизлияние в мышцу

j например гематурия, геморрагический цистит

k например вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузального кровотечение

l например ушиб, травматическая гематома, травматическая кровотечение

Описание отдельных нежелательных реакций

кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании Plato

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании Plato приведены в Таблице 2.

Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 12 месяцев (Plato)

Определение типа кровотечений

Большие роковые / угрожающие жизни кровотечения:

• Клинически выраженная со снижением уровня гемоглобина> 50 г / л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы; или роковая; или внутричерепная; или внутрисердечная с тампонадой сердца; или гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензии, требующих применения вазопрессорних препаратов или хирургического вмешательства.

Другие крупные кровотечения:

• Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г / л или переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы; или такие, которые приводят к стойкой потере дееспособности.

Малые кровотечения:

• Требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI:

• Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина> 50 г / л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI:

• Клинически выраженные со снижением уровня гемоглобина на 30-50 г / л.

* P-значение, подсчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель.

Тикагрелор и клопидогрел не отличались частотой больших роковых / угрожающих жизни кровотечений по критериям Plato, общим количеством крупных кровотечений, частотой больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных Plato больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелору по сравнению с группой клопидогреля. Несколько пациентов в исследовании Plato имели роковые кровотечения: 20 (0,2%) в группе тикагрелору и 23 (0,3%) в группе клопидогреля (см. Раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, в том числе перенесены инсульт или ТИА не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании Plato, не связанных процедурам. Итак, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения определенному типу.

Кровотечения, связанные с АКШ. Частота больших роковых / угрожающих жизни кровотечений по критериям Plato у пациентов, которым было проведено АКШ, была подобной в группах лечения тикагрелором и клопидогрелем.

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Тикагрелор и клопидогрел не отличались по частоте не связанных с АКШ роковых / угрожающих жизни больших кровотечений по критериям Plato, но общая частота крупных кровотечений по критериям Plato, частота больших кровотечений по критериям Тиме и общая частота крупных + малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, если исключить все связанные с процедурами кровотечения, то их частота была выше в группе тикагрелору сравнению с группой клопидогреля.

Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК). При применении тикагрелору было больше ВЧК, не связанных с процедурами (0,3%), чем при применении клопидогреля (0,2%). Разницы в общей частоте фатальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании Pegasus

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании Pegasus приведены в Таблице 3.

Таблица 3. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана-Мейера за 36 месяцев (Pegasus)

Определение типа кровотечений

Большие кровотечения по критериям TIMI:

• Роковая кровотечение или любой вид ВЧК, или кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанный с падением уровня гемоглобина (Гб) ≥50 г / л, или, если показатели уровня Гб не доступны, со снижением гематокрита (ГК) на 15 %.

Роковые кровотечения:

• Случай кровотечения, непосредственно привел к смерти в течение 7-ми дней.

ВЧК:

• Внутричерепное кровоизлияние.

Другие крупные кровотечения по критериям TIMI:

• Не связаны с ВЧК не фатальны большие кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI:

• Клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30-50 г / л.

Такие, нуждающихся в медицинской помощи, по критериям TIMI: Требуют вмешательства или приводят к госпитализации, или требуют обследования.

Большие роковые / угрожающие жизни кровотечения по критериям Plato:

• Роковые кровотечения или любой вид ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; или гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензии, требующих применения вазопрессорних / инотропных препаратов или хирургического вмешательства, или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г / л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы.

Другие крупные кровотечения по критериям Plato:

• Такие, приводящие к стойкой потере дееспособности или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30-50 г / л, или переливанием 2-3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям Plato:

• Требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании Pegasus частота возникновения крупных кровотечений по критериям TIMI в группе лечения тикагрелором 60 мг дважды в сутки была выше, чем в группе лечения только АСК. По сравнению с терапией только АСК, повышение риска фатальных кровотечений не наблюдалось, и лишь незначительное увеличение такого риска наблюдалось для ВЧК. В течение исследования произошло немного фатальных кровотечений, 11 (0,3%) в группе лечения тикагрелором 60 мг и 12 (0,3%) в группе лечения только АСК. Увеличение риска больших кровотечений по критериям TIMI, которое наблюдалось в группе лечения тикагрелором 60 мг, было прежде всего обусловлено большей частотой возникновения других крупных кровотечений по критериям TIMI, среди которых преобладали случаи, отнесенные к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, подобная таковой для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась для таких типов кровотечений: большие или малые кровотечения по критериям TIMI, большие кровотечения по критериям Plato, большие или малые кровотечения по критериям Plato (см. Таблицу 3). Случаи прекращения лечения из-за кровотечения происходили чаще в группе лечения тикагрелором 60 мг чем в группе лечения только АСК (6,2% и 1,5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были меньшей тяжести (классифицированы как нуждающихся в медицинской помощи, по критериям TIMI), например, носовое кровотечение, синяки и гематомы.

Профиль кровотечений тикагрелору 60 мг был устойчивым среди многих определенных предварительно подгрупп (то есть, по возрасту, полу, весу, расой, географическим регионом, сопутствующими заболеваниями и анамнезом) для случаев больших кровотечений по критериям TIMI, больших или малых кровотечений по критериям TIMI, а также больших кровотечений по критериям Plato.

Внутричерепное кровоизлияние:

О спонтанных ВЧК сообщалось со схожей частотой как в группе лечения тикагрелором 60 мг, так и в группе лечения только АСК (n = 13, 0,2% в обеих группах лечения). Несколько повысилась частота случаев ВЧК в результате травмы или процедуры в группе лечения тикагрелором 60 мг (n = 15, 0,2%) против группы лечения только АСК (n = 10, 0,1%). В течение исследования произошло 6 фатальных ВЧК в группе лечения тикагрелором 60 мг и 5 фатальных ВЧК в группе лечения только АСК. Частота ВЧК была низкой в ​​обеих группах лечения с учетом значительного количества сопутствующих заболеваний и факторов СС риска в популяции исследования.

Одышка

Пациенты, которых лечили препаратом Брилинта, сообщали о одышку, чувство нехватки воздуха. В исследовании Plato о такой ПР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в общем сообщалось в 13,8% пациентов, леченных тикагрелором, и в 7,8% пациентов, леченных клопидогрелем. В исследовании Plato в 2,2% пациентов групитикагрелору, и в 0,6% пациентивгрупы клопидогреля, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьезными (0,14% в группе тикагрелору; 0,02% в группе клопидогреля) (см. раздел «Особенности применения»). Чаще всего симптомы одышки были легкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о разовом приступ, который имел место вскоре после начала лечения.

По сравнению с применением клопидогреля, пациенты с БА / ХОБЛ, получающих тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышки (3,29% при применении тикагрелору и 0,53% при применении клопидогреля) и серьезных случаев одышки (0,38% при лечении тикагрелором и 0,00% при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования Plato. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и / или ХОБЛ в анамнезе (см. Раздел «Особенности применения»).

Примерно 30% эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование Plato включали пациентов с такими заболеванием исходном уровне, как застойная СН, ХОБЛ или БА эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9% пациентов, получавших препарат Брилинта, преждевременно прекратили лечение исследуемым препаратом из-за появления одышки по сравнению с 0,1% пациентов, получавших клопидогрел. Высокая частота одышки при применении препарата Брилинта не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или легких (см. Раздел «Особенности применения»). Брилинта не влияет на результаты исследования легочной функции.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании Plato концентрация мочевой кислоты повысилась более верхней границы нормы у 22% пациентов группы тикагрелору, по сравнению с 13% пациентов группы клопидогреля. Соответствующие показатели в исследовании Pegasus составляли 9,1%, 8,8% и 5,5% при применении тикагрелору 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15% при применении тикагрелору по сравнению с примерно 7,5% при применении клопидогреля, а после прекращения лечения снизился примерно на 7% при применении тикагрелору, но не снизился при применении клопидогреля. В исследовании Pegasus обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3% и 5,6% наблюдалось в группе тикагрелору 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5% в группе плацебо. В исследовании Plato частота подагрического артрита составила 0,2% в группе тикагрелору и 0,1% в группе клопидогреля. Соответствующие показатели для подагры / подагрического артрита в исследовании Pegasus составляли 1,6%, 1,5% и 1,1% в группе тикагрелору 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции

Важно сообщать о подозреваемых побочные реакции после получения регистрационного удостоверения на лекарственное средство. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза / риск применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему оповещения.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С.

Упаковка

14 таблеток в блистере. По 1 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.