Тактрол 0,5 мг капсулы №28 TEVA (Израиль)

Тактрол (tactrol) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: Финголимод;

1 капсула твердая содержит Финголимод в виде Финголимод гидрохлорида 0,5 мг

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: крахмал кукурузный, натрия лаурилсульфат;

капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновакапсула с непрозрачным корпусом белого цвета с надписью «TEVA 7820» и крышкой желтого цвета с надписью «TEVA 7820», наполненная белым или почти белым порошком с небольшими агломератами.

Фармакологическая группа

Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Финголимод - это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназою активного метаболита - Финголимод фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, Финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. В исследованиях на животных показано, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и экспериментыin vitro показывают, что Финголимод также может действовать через взаимодействие с
S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4-6 ч после приема первой дозы Финголимод 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% от первоначальной. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток / мкл, или примерно 30% от исходного количества. У 18% пациентов достигнуто минимальное количество <200 клеток / мкл по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом подвергаются воздействию Финголимод. Примерно 15-20% Т-лимфоцитов имеют фенотип эффектора памяти, клеток, которые являются важными для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не испытывают действия Финголимод. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения Финголимод, а характерная нормальное количество достигается в течение 1-2 месяцев. Постоянное применение Финголимод приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80% от исходного количества. Моноциты не подвергаются влиянию Финголимод.

Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку AV-проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 ч после приема, а 70% негативного хронотропным эффекта достигается в 1-й день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, может быть откорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения Финголимод наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции / трепетания предсердий или желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение Финголимод не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не подвергаются влиянию при лечении Финголимод.

Лечение Финголимод в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение 2 недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEV 1 ) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27-75%. Однако однократное введение Финголимод в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием Финголимод в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолина. Лица, получающие лечение Финголимод, имеют нормальную бронходилататорными реакцию на ингаляционные β-агонисты.

Фармакокинетика.

Данные о фармакокинетике были получены в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является Финголимод фосфат.

Абсорбция

Абсорбция Финголимод происходит медленно (Т max - 12-16 ч) и экстенсивно (>85%). Предполагаемая биодоступность при пероральном применении составляет 93%.
Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровне примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на С max или экспозицию (AUC) Финголимод. C max Финголимод фосфата была несколько увеличена на 34%, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Тактрол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови - 86%. Финголимод фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови - <17%. Финголимод и Финголимод фосфат активно связываются с белками (> 99%).

Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 л. Доказано, что при однократном введении дозы меченого радиоактивным йодом аналога Финголимод, последний попадает в головной мозг. У пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, получавших перорально Финголимод по 0,5 мг / сут, среднее количество Финголимод (и Финголимод фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10 000 раз ниже дозы.

Метаболизм

Метаболизм Финголимод у человека происходит путем обратной стереоселективного фосфориляции до фармакологически активного (S) -энантиомера Финголимод фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидного аналогов Финголимод также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме Финголимод, частично определен: им может быть либо CYP4F2, или CYP3A4.

После однократного приема [ 14 C] Финголимод основными родственными Финголимод компонентами в крови, установлено по их долей в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, является Финголимод
(23%), Финголимод фосфат (10%) и неактивные метаболиты [метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)].

Вывод

Клиренс Финголимод составляет 6,3 ± 2,3 л/ч, а средний воображаемый конечный период полувыведения (Т ½ ) составляет 6-9 дней. Уровни Финголимод и Финголимод фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, как следствие - период полувыведения подобный.

После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и Финголимод фосфат не выводимы в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня вывода дозы составляет 89%.

Линейность

Концентрации Финголимод и Финголимод фосфата растут практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика Финголимод и Финголимод фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлд - Пью) не наблюдали изменений C max Финголимод, но AUC возрастала на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд - Пью) C max Финголимод фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика Финголимод фосфата не было оценено у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Воображаемый период полувыведения Финголимод оставался неизмененным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но удлинился примерно на 50% у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд - Пью). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению C max и AUC Финголимод на 32% и 43% соответственно и повышение C max и AUC Финголимод фосфата на 25% и 14% соответственно, а воображаемый период полувыведения Финголимод остается неизмененным. Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что доза Финголимод 0,5 мг целесообразна для применения у пациентов с почечной недостаточностью. Системная экспозиция 2 метаболитов (M2 и M3) увеличивается в 3 и 13 раз соответственно. Токсичность этих метаболитов не была полностью охарактеризована.

Исследование с участием пациентов с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени не проводились.

Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять препарат Тактрол пациентам в возрасте от 65 лет.

Дети

Есть ограниченное количество данных по трансплантации почки у детей в возрасте от 11 лет. Сравнение этих данных с данными взрослых здоровых добровольцев имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы о фармакокинетических свойств Финголимод у детей.

Показания

Тактрол показан в качестве монотерапии, что модифицирует рецидивирующее течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов:

- пациенты с высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения не менее одним препаратом, модифицирует заболевания (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не показал терапевтического эффекта ;

- пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремитирующим ходом рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или обнаружения на МРТ головного мозга одного или более гадолиниепидсилених очагов или увеличение количества
Т2-гиперинтенсивными очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд - Пью).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт.

Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность класса III / ИV.

Блокада II степени типа Мобитц 2 или блокада III степени, в настоящее время или в анамнезе.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Iа и класса III.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антинеопластическую, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Предполагается, что в случае противоопухолевой, иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии (включая кортикостероиды) повышается риск иммуносупрессии. Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластичес, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющие на иммунную систему, такими как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. Следует учитывать продолжительность их воздействия и механизм действия для избежания непредвиденного аддитивного иммуносупрессивного влияния на фоне начала применения Финголимод. Существуют данные, что одновременное лечение при рецидиве рассеянного склероза коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Тактрол, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к возникновению инфекций и поэтому не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, которые индуцируют развитие брадикардии или снижают AV-проводимость

Было исследовано лечения Финголимод одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении Финголимод с атенололом у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения Финголимод, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих блокаторы β-адренорецепторов или другие средства, которые могут снизить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, через аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы Финголимод вместе с изопротеренолом или атропином не меняло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и Финголимод не меняло фармакокинетики последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Тактрол, следует обратиться за консультацией к кардиологу по переводу пациента на препараты, не снижают частоту сердечного ритма или AV-проводимость, или по соответствующему мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если применение препарата снижает частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Финголимод не изучали у пациентов, получавших препараты, которые удлиняют интервал
QT . Препараты, удлиняющие интервал QT , связанные со случаями развития пируэтной тахикардии у пациентов с брадикардией. Поскольку начало лечения Финголимод сопровождается снижением частоты сердечных сокращений и может привести к удлинению интервала QT , у пациентов, принимающих препараты, которые удлиняют интервал QT , ассоциированные со случаями пируэтной тахикардии (например циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, эритромицин), следует проводить ЭКГ -мониторинг течение ночи в условиях стационара.

Фармакокинетический влияние других лекарственных средств на Финголимод

Финголимод метаболизируется с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут принимать участие в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение Финголимод. Одновременное применение Финголимод с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции Финголимод и Финголимод фосфата (AUC) в 1,7 раза благодаря ингибирования CYP4F2. Пациенты, которые одновременно принимают Финголимод и системный кетоконазол, должны быть под постоянным наблюдением из-за более высокий риск развития побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при назначении Финголимод одновременно с такими средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидные средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы Финголимод 2 мг снижало AUC Финголимод и его метаболита примерно на 40%. Клиническая значимость этого влияния не установлена. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой, могут снижать AUC Финголимод и его метаболита менее такой же степени. Клиническая значимость этого возможного снижения не установлена. Это может влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать одновременное применение этих средств. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на Финголимод и Финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не имели клинически значимого влияния на Финголимод и Финголимод фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку Финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, показатель содержания лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов, если пациент получает лечение Финголимод. До начала лечения Финголимод следует сделать общий анализ крови.

Фармакокинетические взаимодействия Финголимод с другими веществами

Транспортные белки . Маловероятно, что Финголимод взаимодействует со средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин. При одновременном применении Финголимод с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или Финголимод отмечено не было. Таким образом, предполагается, что Финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Пероральные контрацептивы. Вследствие одновременного применения Финголимод с оральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивов обнаружено не было. Данных лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащие другие прогестагены, нет, однако не ожидается, что Финголимод будет влиять на экспозицию последних.

Особенности применения

Брадиаритмия

Начало лечения Тактрол сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связан с задержкой AV-проводимости, в частности имеются отдельные сообщения о транзиторную полную AV-блокаду (АВ-блокаду), которая спонтанно исчезает. Из-за риска развития брадиаритмии и атриовентрикулярных блокад нужно контролировать состояние пациентов при начале лечения.

После применения первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 ч и достигает максимума примерно на 6 часов. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких следующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. Второй период снижения частоты сердечных сокращений в течение 24 ч после приема первой дозы обусловлен суточной вариабельностью частоты сердечных сокращений. У некоторых пациентов снижение частоты сердечных сокращений в течение второго периода является более выраженным, чем снижение, которое наблюдается в течение первых 6 часов. Частота сердечных сокращений ниже 40 уд / мин наблюдалась редко. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов развивались артериальная гипотензия, головокружение, слабость, сердцебиение и / или боль в грудной клетке, что исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в среднем в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомного. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина. хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомного. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина. хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомного. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

Блокада

Начало лечения Тактрол связан с задержкой AV-проводимости, как правило, AV-блокадой I степени (длительные PR -интервалы на ЭКГ). Блокада II степени, как правило, тип Мобитц 1 (Венкебах), наблюдалась в менее чем 0,2% случаев у пациентов, получавших 0,5 мг Финголимод. Аномалии проводимости обычно были временными, бессимптомными, как правило, не требовали лечения и принятия мер в течение первых 24 ч лечения. Единичные случаи переходного процесса, когда спонтанно снимается полностью блокада, было зарегистрировано во время постмаркетингового использования Финголимод.

К применению препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать ЭКГ и измерить артериальное давление. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 ч для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

В случае развития симптомов пислядозовои брадиаритмии, если нужно, следует назначить необходимое лечение и наблюдать за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства после первого приема препарата, следует проводить мониторинг состояния пациента в течение ночи в условиях медицинского учреждения.

Если частота сердечных сокращений на 6 часов является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальная фармакодинамическая действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 ч частота сердечных сокращений <45 ударов в минуту или на ЭКГ признаки АВ-блокады II степени или более высокого класса или интервал
QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады III степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).

Очень редко поступали сообщения о инверсию зубца T у пациентов, получавших лечение Финголимод. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если есть подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма лекарственное средство Тактрол противопоказано назначать пациентам с AV блокадой II степени (тип Мобитц 2) или выше, синдромом слабости синусового узла, синоатриальная блокада, симптоматической брадикардии или рецидивирующим синкопе в анамнезе и пациентам со значительным удлинением интервала QT [ QTc> 470 мс (женщины) или> 450 мс (мужчины)]. Поскольку пациенты с ишемической болезнью сердца (в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне, не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию , назначать им препарат Тактрол противопоказано. Лечение Финголимод таких больных следует рассматривать только в том случае, если ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга состояния пациента, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.

Применение Финголимод пациентам с аритмиями, требующие лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не исследовалась. Антиаритмические препараты класса Ia
и класса III ассоциированные со случаями пируэтной тахикардии ( torsades de pointes) у пациентов с брадикардией. Поскольку начало применения Финголимод сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, препарат Тактрол противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами.

Опыт применения препарата Тактрол пациентам, получающих терапию блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, снижают частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений (такими как дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения Финголимод также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, одновременное применение этих средств во время начала лечения Тактрол может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений лечения Тактрол в большинстве случаев не следует назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Тактрол этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза превышает риск. При назначении лечения Тактрол рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижают частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащий мониторинг первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.

В пострегистрационных период применения Финголимод наблюдались случаи АВ-блокады и АВ-блокады с узловой экстрасистолией в течение 6 ч наблюдения после приема первой дозы. Также наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение
24 ч после первого приема препарата, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и / или другими имеющимися заболеванием. Связь этих явлений с применением Финголимод остается неопределенным. Также были сообщения о случаях обморока после приема первой дозы Финголимод.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Влияние Финголимод на частоту сердечных сокращений и AV-проводимость может возникнуть вновь при восстановлении лечения Тактрол и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также проводить мониторинг состояния пациента и после введения второй дозы Финголимод. Мониторинг состояния пациента после первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения на:

• 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

• более чем на 7 дней в течение 3-го и 4-й недели лечения;

• более чем 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжать по применению следующей дозы.

Удлинение интервала QT

Сообщалось о влиянии Финголимод в дозах по 1,25 или 2,5 мг интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалась отрицательная хронотропное действие Финголимод: лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей
≤ 13,0 мс. Связи между зависимостью доза или экспозиция / ответ Финголимод и удлинением интервала QTc нет. Повышенной частоты возникновения отклонений в интервале QTc , если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением Финголимод, не обнаружено.

Клиническая значимость этих данных неизвестна. Значимая действие препарата на удлинение интервала QTc не отмечено, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не участвовали в исследованиях. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc , пациентам с релевантными факторами риска, наприм