Тактрол 0,5 мг капсули №28 TEVA (Ізраїль)

Тактрол (TACTROL) інструкція по застосуванню

Склад:

діюча речовина: фінголімод;

1 капсула тверда містить фінголімоду у вигляді фінголімоду гідрохлориду 0,5 мг;

допоміжні речовини:

вміст капсули:крохмаль прежелатинізований, натрію лаурилсульфат;

капсульна оболонка:титану діоксид (Е 171), желатин, заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда желатиновакапсула з непрозорим корпусом білого кольору з написом «TEVA 7820» та кришкою жовтого кольору з написом «TEVA 7820», наповнена білим або майже білим порошком з невеликими агломератами.

Фармакотерапевтична група

Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A27.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Фінголімод ― це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту ― фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах, він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. У дослідженнях на тваринах показано, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17, у ЦНС, де вони можуть брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію з
S1P-рецепторами на нервових клітинах.

Фармакодинамічні ефекти

Протягом 4‒6 год після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватись протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл, або приблизно 30 % від початкової кількості. У 18 % пацієнтів досягнуто мінімальної кількості < 200 клітин/мкл принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15‒20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1‒2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.

Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 год після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається в 1-й день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь або шлуночкових аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.

Лікування фінголімодом в одній або декількох дозах по 0,5 і 1,25 мг протягом 2 тижнів не пов’язане зі значним збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників обсягу форсованого видиху (FEV₁) та швидкості форсованого видиху (FEF) на рівні 27‒75 %. Однак одноразове введення фінголімоду в дозі ≥ 5 мг (що в 10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов’язане з дозозалежним збільшенням опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5, 1,25 або 5 мг не пов’язаний з порушенням оксигенації або кисневим голодуванням під час фізичних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шляхів до метахоліну. Особи, які отримують лікування фінголімодом, мають нормальну бронходилататорну реакцію на інгаляційні β-агоністи.

Фармакокінетика.

Дані щодо фармакокінетики були отримані під час досліджень за участю здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.

Абсорбція

Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Т_max ― 12‒16 год) і екстенсивно (> 85 %). Передбачувана абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 93 %.
Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1‒2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно у 10 разів вищі, ніж після застосування першої дози.

Прийом їжі не впливає на С_max або експозицію (AUC) фінголімоду. C_max фінголімоду фосфату була дещо збільшена на 34 %, а AUC не змінилася. Тому препарат Тактрол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах з фракцією у клітинах крові ― 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові ― < 17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (> 99 %).

Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 л. Доведено, що при одноразовому внутрішньовенному введенні дози міченого радіоактивним йодом аналога фінголімоду, останній потрапляє у головний мозок. У пацієнтів чоловічої статі з розсіяним склерозом, які отримували перорально фінголімод по 0,5 мг/добу, середня кількість фінголімоду (і фінголімоду фосфату) в еякуляті у рівноважному стані була приблизно в 10 000 разів нижчою від прийнятої дози.

Біотрансформація

Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, що переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, і подальшого розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітів. Утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду також спостерігалося. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково визначений: ним може бути або CYP4F2, або CYP3A4.

Після одноразового перорального прийому [¹⁴C] фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод
(23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти [метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)].

Виведення

Плазмовий кліренс фінголімоду становить 6,3 ± 2,3 л/год, а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Т_½) становить 6‒9 днів. Рівні фінголімоду і фінголімоду фосфату знижуються аналогічно в термінальній фазі, як наслідок ― період напіввиведення подібний.

Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.

Лінійність

Концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають практично пропорційно дозі після багаторазового застосування доз по 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.

Характеристики в окремих групах пацієнтів

Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (клас А, В і С за Чайлдом ‒ П’ю) не спостерігали змін C_maxфінголімоду, але AUC зростала на 12 %, 44 % і 103 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом ‒ П’ю) C_maxфінголімоду фосфату була знижена на 22 %, а AUC суттєво не змінилася. Фармакокінетика фінголімоду фосфату не була оцінена у пацієнтів з печінковою недостатністю легкою або середнього ступеня. Уявний період напіввиведення фінголімоду залишався незміненим у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, але подовжився приблизно на 50 % у пацієнтів з середньою або тяжкою печінковою недостатністю.

Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом ‒ П’ю). Фінголімод слід застосовувати з обережністю пацієнтам з легкими і середньої тяжкості порушеннями функції печінки.

Порушення функції нирок тяжкого ступеня призводить до підвищення C_max і AUC фінголімоду на 32 % та 43 % відповідно та підвищення C_max і AUC фінголімоду фосфату на 25 % і 14 % відповідно, а уявний період напіввиведення фінголімоду залишається незміненим. Виходячи з цих даних, можна зробити висновок, що доза фінголімоду 0,5 мг доцільна для застосування пацієнтам з нирковою недостатністю. Системна експозиція 2 метаболітів (M2 і M3) збільшується у 3 та 13 разів відповідно. Токсичність цих метаболітів не була повністю характеризована.

Дослідження за участі пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня не проводились.

Клінічний досвід і результати досліджень з фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені. Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб Тактрол пацієнтам віком від 65 років.

Діти

Є обмежена кількість даних щодо трансплантації нирки у дітей віком від 11 років. Порівняння цих даних з даними щодо дорослих здорових добровольців має обмежене значення, і неможливо зробити обґрунтовані висновки щодо фармакокінетичних властивостей фінголімоду у дітей.

Показання

Тактрол показаний в якості монотерапії, що модифікує рецидивуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів:

- пацієнти з високою активністю

До цієї групи відносяться пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування щонайменше одним препаратом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»), не показав терапевтичного ефекту;

- пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким ремітуючим перебігом розсіяного склерозу

Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолінієпідсилених вогнищ чи збільшення кількості
Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

Протипоказання

Синдром імунодефіциту.

Протипоказано пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку опортуністичних інфекцій, у тому числі пацієнтам з ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів з ослабленим імунітетом до терапії).

Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).

Протипоказано пацієнтам з новоутвореннями.

Протипоказано пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Інфаркт міокарда, який стався у період останніх 6 місяців.

Нестабільна стенокардія.

Інсульт.

Транзиторна ішемічна атака.

Декомпенсована серцева недостатність, що вимагає госпіталізації.

Серцева недостатність класу ІІІ/ІV.

Атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня типу Мобітц 2 або атріовентрикулярна блокада ІІІ ступеня, у даний час або в анамнезі.

Синдром слабкості синусного вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).

Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.

Одночасне застосування з антиаритмічними засобами класу Іа та класу ІІІ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування

Передбачається, що у разі протипухлинної, імуносупресивної або імуномодулюючої терапії (включаючи кортикостероїди) підвищується ризик імуносупресії. Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуномодулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. Також з обережністю переходять від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб, терифлуномід або мітоксантрон. Слід враховувати тривалість їх впливу та механізм дії для уникнення непередбаченого адитивного імуносупресивного впливу на фоні початку застосування фінголімоду. Існують дані, що одночасне лікування при рецидиві розсіяного склерозу коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалось зростанням частоти розвитку інфекцій.

Вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом Тактрол, а також протягом 2 місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до виникнення інфекцій і тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Препарати, що індукують розвиток брадикардії або знижують атріовентрикулярну провідність

Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у здорових добровольців спостерігається додаткове 15 % зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказане лікування пацієнтів, які отримують блокатори β-адренорецепторів або інші засоби, що можуть знизити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.

Введення однієї дози фінголімоду разом з ізопротеренолом або атропіном не змінювало впливу препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінетики останнього.

Якщо планується таке комбіноване лікування з препаратом Тактрол, слід звернутись по консультацію до кардіолога щодо переведення пацієнта на препарати, що не знижують частоту серцевого ритму або атріовентрикулярну провідність, або щодо відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено.

Препарати, що подовжують інтервал QT

Фінголімод не вивчався у пацієнтів, які отримували препарати, що подовжують інтервал
QT. Препарати, що подовжують інтервал QT, пов’язані з випадками розвитку піруетної тахікардії у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок лікування фінголімодом супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень і може призвести до подовження інтервалу QT, у пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал QT, асоційовані з випадками піруетної тахікардії (наприклад циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, еритроміцин), слід проводити ЕКГ-моніторинг протягом ночі в умовах стаціонару.

Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод

Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь в його метаболізмі, особливо у разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл фінголімоду. Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення експозиції фінголімоду та фінголімоду фосфату (AUC) в 1,7 раза завдяки інгібіції CYP4F2. Пацієнти, які одночасно приймають фінголімод та системний кетоконазол, повинні бути під постійним наглядом через більш високий ризик розвитку побічних реакцій. Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з такими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг 2 рази на добу у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %. Клінічна значущість цього впливу не встановлена. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і звіробій, можуть знижувати AUC фінголімоду і його метаболіту щонайменше такою самою мірою. Клінічна значущість цього можливого зниження не встановлена. Оскільки це може впливати на ефективність, слід з обережністю призначати супутнє застосування цих засобів. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені речовини також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.

Вплив на лабораторні тести

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, показник вмісту лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів, якщо пацієнт отримує лікування фінголімодом. До початку лікування фінголімодом слід зробити загальний аналіз крові.

Фармакокінетичні взаємодії фінголімоду з іншими речовинами

Транспортні білки. Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних транспортних білків.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину або фінголімоду відзначено не було. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4.

Пероральні контрацептиви. Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з пероральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції пероральних контрацептивних засобів виявлено не було. Даних лікарських взаємодій із пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, немає, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на експозицію останніх.

Особливості застосування

Брадіаритмія

Початок лікування препаратом Тактрол супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема є окремі повідомлення про транзиторну повну атріовентрикулярну блокаду (АВ-блокаду), яка спонтанно зникає. Через ризик розвитку брадіаритмії та атріовентрикулярних блокад потрібно контролювати стан пацієнтів під час початку лікування.

Після застосування першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 год і досягає максимуму приблизно на 6 год. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів. Другий період зниження частоти серцевих скорочень протягом 24 год після прийому першої дози зумовлений добовою варіабельністю частоти серцевих скорочень. У деяких пацієнтів зниження частоти серцевих скорочень протягом другого періоду є більш вираженим, ніж зниження, яке спостерігається протягом перших 6 год. Частота серцевих скорочень нижче 40 уд/хв спостерігалася рідко. Брадикардія була, як правило, безсимптомною, але в деяких пацієнтів розвивалися артеріальна гіпотензія, запаморочення, слабкість, відчуття серцебиття і/або біль у грудній клітці, що зникали протягом перших 24 год після початку лікування. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової у середньому протягом 1 місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були, як правило, тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 год при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.

Атріовентрикулярні блокади

Початок лікування препаратом Тактрол пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, як правило, атріовентрикулярною блокадою I ступеня (тривалі P-R-інтервали на ЕКГ). Атріовентрикулярна блокада II ступеня, як правило, тип Мобітц 1 (Венкебах), спостерігалася в менш ніж 0,2 % випадків у пацієнтів, які отримували 0,5 мг фінголімоду. Аномалії провідності зазвичай були тимчасовими, безсимптомними, як правило не потребували лікування і вжиття заходів протягом перших 24 год лікування. Поодинокі випадки перехідного процесу, коли спонтанно знімається повністю атріовентрикулярна блокада, було зареєстровано під час постмаркетингового використання фінголімоду.

До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробити ЕКГ та виміряти артеріальний тиск. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 год для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.

У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно, слід призначити належне лікування та спостерігати за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання після першого прийому препарату, слід проводити моніторинг стану пацієнта протягом ночі в умовах медичного закладу.

Якщо частота серцевих скорочень на 6-й годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 год і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 год частота серцевих скорочень < 45 ударів за хвилину або на ЕКГ є ознаки АВ-блокади II ступеня чи більш високого класу, або інтервал
QTc ≥ 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява в будь-який час АВ-блокади III ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі).

Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у пацієнтів, які отримували лікування фінголімодом. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак чи симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога.

Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму лікарський засіб Тактрол протипоказано призначати пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою II ступеня (тип Мобітц 2) чи вище, синдромом слабкості синусного вузла, синоатріальною блокадою, симптоматичною брадикардією чи рецидивуючим синкопе в анамнезі і пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT [QTc > 470 мс (жінки) або > 450 мс (чоловіки)]. Оскільки пацієнти з ішемічною хворобою серця (в тому числі зі стенокардією), порушенням мозкового кровообігу, інфарктом міокарда в анамнезі, застійною серцевою недостатністю, зупинкою серця в анамнезі, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або тяжким апное уві сні, що не лікувалися, можуть погано переносити виражену брадикардію, призначати їм препарат Тактрол протипоказано. Лікування фінголімодом таких хворих слід розглядати лише у тому випадку, якщо очікувані переваги перевищують потенційні ризики.

Рекомендується до початку лікування одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу стану пацієнта, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.

Застосування фінголімоду пацієнтам з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодарон, соталол), не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia
і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією. Оскільки початок застосування фінголімоду супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, препарат Тактрол протипоказано призначати одночасно з такими лікарськими засобами.

Досвід застосування препарату Тактрол пацієнтам, які отримують супутню терапію блокаторами β-адренорецепторів, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такими як верапаміл, дилтіазем або івабрадин), або іншими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (такими як дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування фінголімодом також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє застосування цих засобів під час початку лікування препаратом Тактрол може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Тактрол в більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими засобами. Призначення препарату Тактрол цим пацієнтам можливе, лише якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначення лікування препаратом Тактрол рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо застосування препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.

У постреєстраційний період застосування фінголімоду спостерігалися випадки АВ-блокади та АВ-блокади з вузловою екстрасистолією протягом 6 год спостереження після прийому першої дози. Також спостерігалися окремі явища затримки початку дії протягом
24 год після першого прийому препарату, включаючи тимчасову асистолію та летальний випадок з невідомої причини. Інтерпретація цих випадків ускладнювалася застосуванням пацієнтами препаратів супутньої терапії та/або іншими наявними захворюванням. Зв’язок цих явищ із застосуванням фінголімоду залишається невизначеним. Також були повідомлення про випадки синкопе після прийому першої дози фінголімоду.

Таким чином, всі пацієнти повинні перебувати під спостереженням лікаря протягом 6 год для виявлення ознак та симптомів брадикардії. Як тільки після прийому препарату виникнуть симптоми брадіаритмії, необхідно забезпечити належне лікування та продовжити спостереження за пацієнтом, доки симптоми не зникнуть.

Вплив фінголімоду на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування препаратом Тактрол і залежить від тривалості перерви і часу від початку лікування препаратом. Після застосування першої дози необхідно організувати нагляд за пацієнтом у нічний час у стаціонарі, а також проводити моніторинг стану пацієнта і після введення другої дози фінголімоду. Моніторинг стану пацієнта після першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування на:

• 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;

• більш ніж на 7 днів протягом 3-го і 4-го тижня лікування;

• більше ніж 2 тижні після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжувати із застосування наступної дози.

Подовження інтервалу QT

Повідомлялося про вплив фінголімоду в дозах по 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду: лікування цим засобом призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею
≤ 13,0 мс. Зв’язку між залежністю доза або експозиція/відповідь фінголімоду та подовженням інтервалу QTc немає. Підвищеної частоти виникнення відхилень в інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застосуванням фінголімоду, не виявлено.

Клінічна значущість цих даних невідома. Значуща дія препарату на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT не брали участь у дослідженнях. Призначення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, пацієнтам з релевантними факторами ризику, наприклад гіпокаліємією або уродженим подовженням інтервалу QT, краще уникати.

Інфекції

Основною фармакодинамічною дією лікарського засобу Тактрол є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20‒30 % від початкових значень. Воно виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині. Тому фінголімод підвищує ризик розвитку інфекцій, у тому числі дуже серйозних.

До початку лікування препаратом Тактрол повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом 6 місяців або після припинення застосування попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізац