Цимевен

Цимевен(Cimeven) інструкція з використання, дозування

• Склад
• Лікарська форма
• Фармакотерапевтична група
• Фармакологічні властивості

склад

діюча речовина: ганцикловір;

1 флакон містить ганцикловіру 500 мг (у вигляді ганцикловіру натрієвої солі 543 мг).

лікарська форма

ліофілізат для розчину для інфузій.

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат (тверда речовина) від білого до майже білого кольору.

фармакотерапевтична група

противірусні засоби для системного застосування. нуклеозиди та нуклеотиди, за виключенням інгібіторів зворотної транскриптази. ганцикловір.

код атх j05a b06.

фармакологічні властивості

фармакодинаміка.

ганцикловір – синтетичний нуклеозидний аналог 2’-дезоксигуанозину, що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. до ганцикловіру чутливі такі віруси людини як цитомегаловірус (цмв), віруси простого герпесу типів 1 і 2 (hsv-1 і hsv-2), вірус герпесу людини типу 6, 7 і 8 (hhv-6, hhv-7, hhv-8), вірус епштейна-барра (веб), вірус вітряної віспи (varicella zoster), вірус гепатиту в. клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективності препарату у хворих на цитомегаловірусну інфекцію.

в інфікованих цмв клітинах ганцикловір спочатку фосфорилюється вірусною протеїнкіназою ul97 до ганцикловіру монофосфату. наступне фосфорилювання здійснюється за допомогою кількох клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру трифосфату, який надалі підлягає повільному внутрішньоклітинному метаболізму. показано, що цей метаболізм відбувається у клітинах, інфікованих цитомегаловірусом людини і вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату складає, відповідно, 18 та 6-24 години. оскільки фосфорилювання ганцикловіру у більшому ступені залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах.

вірусостатична дія ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної днк шляхом: (1) конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату у днк під дією днк-полімерази; (2) включенням трифосфата ганцикловіру у вірусну днк, що призводить до припинення подовження вірусної днк чи дуже обмеженому їх подовженню. типова противірусна іс₅₀ у відношенні цитомегаловірусу, визначена in vitro, знаходиться у діапазоні від 0,08 мкм (0,02 мкг/мл) до 14 мкм (3,5 мкг/мл).

вірусна резистентність.

можливість розвитку вірусної резистентності слід розглядати у пацієнтів, які повторно демонструють погану клінічну відповідь або у яких зберігається стійке виділення вірусів протягом терапії. стійкість цитомегаловірусу до ганцикловіру може розвинутися після тривалого лікування або профілактики ганцикловіром при вибірковій мутації гена вірусної кінази (ul97), що відповідає за монофосфорилювання ганцикловіру, та/або, менш часто, гену вірусної полімерази (ul54). віруси, які містять мутації у гені ul97, резистентні лише до ганцикловіру, тоді як віруси з мутацією в ul54 можуть демонструвати перехресну стійкість до інших потивірусних засобів, дія яких направлена на вірусну полімеразу, і навпаки.

сучасне визначення резистентності цитомегаловірусу до ганцикловіру, грунтується на визначенні антивірсуної активності in vitro: медіана пригнічуючої концентрації (іс₅₀) ? 12,0 мкм, значення > 6,0 мкм та < 12,0 мкм вважаються такими, що свідчать про перехідну резистентність. згідно з цими визначеннями до 4 % нелікованих пацієнтів мають ізоляти цмв зі значеннями іс₅₀, що відповідають резистентності або перехідній резистентності.

у проспективному дослідженні 76 попередньо нелікованих хворих на снід з тяжкою імуносупресією та цмв-ретинітом, які розпочали терапію ганцикловіром (в/в індукція/в/в підтримуюче лікування або в/в індукція/пероральне підтримуюче лікування), кількість пацієнтів – носіїв резистентних вірусів (іс₅₀ > 6,0 мкм) – зростала під час лікування, а саме 3,7 %, 5,4 %, 11,4 % та 27,5 % на початку лікування, через 3, 6 та 12 місяців відповідно. аналогічно в іншому дослідженні хворих на снід з цмв-ретинітом, яких лікували ? 3 місяців ганцикловіром внутрішньовенно, 7,8 % пацієнтів були носіями вірусів з іс₅₀ > 12,0 мкм. об’єднані дані 4 клінічних досліджень лікування цмв-ретиніту продемонстрували резистентність (іс₅₀ > 6,0 мкм) у 3,2 % (медіана експозиції 75 днів) при внутрішньовенному застосуванні ганцикловіру та 6,5 % (медіана експозиції 165 днів) при пероральному застосуванні ганцикловіру.

фармакокінетика.

системна експозиція

після одноразової інфузії ганцикловіру у дозі 5 мг/кг протягом 1 години віл- та цмв-інфікованим пацієнтам системна експозиція (auc_0-24) коливалася від 21,4 ± 3,1 (n=16) до 26,0 ± 6,06 (n=16) мкг х годину/мл. в цій популяції пацієнтів максимальна концентрація препарату у плазмі крові (с_max) знаходилась у діапазоні від 8,27 ± 1,02 (n=16) до 9,03 ± 1,42 (n=16) мкг/мл.

розподіл

об’єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення корелює з масою тіла при досягненні рівноважної концентрації складає від 0,536 ± 0,078 (n=15) до 0,870 ± 0,116 (n=16) л/кг. концентрація препарату у спинномозковій рідині через 0,25-5,67 години після внутрішньовенного введення ганцикловіру у дозі 2,5 мг/кг через кожні 8 чи 12 годин становить 24-67 % від концентрацій у плазмі крові та дорівнює 0,50-0,68 мкг/мл. зв’язок з білками плазми крові при концентраціях ганцикловіру 0,5 та 51 мкг/мл – 1-2 %.

після внутрішньовенного введення ганцикловіру внутрішньоочні концентрації ганцикловіру становлять від 40 до 200 % від тих, що одночасно виміряні у плазмі крові. середні внутрішньоочні концентрації після індукційного та підтримуючого дозування ганцикловіру внутрішньовенно становили 1,15 та 1,0 мкг/мл відповідно. період напіввиведення ганцикловіру з ока значно довший ніж з плазми крові та оцінюється в межах від 13,3 до 18,8 годин.

метаболізм та виведення

після внутрішньовенного введення у дозах від 1,6 до 5 мг/кг кінетика ганцикловіру носить лінійний характер. основний шлях виведення – ниркова екскреція незміненого препарату шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. у хворих із нормальною функцією нирок 89,6 ± 5,0 % (n=4) від внутішньовенно введеної дози ганцикловіру виявляється в сечі у незміненому вигляді. у осіб із нормальною функцією нирок системний кліренс перебуває у діапазоні від 2,64 ± 0,38 (n=15) до 4,52 ± 2,79 (n=6) мл/хв/кг, а нирковий кліренс – від 2,57 ± 0,69 (n=15) до 3,48 ± 0,68 (n=16) мл/хв/кг, що відповідає 90-101 % введеного ганцикловіру. період напіввиведення в осіб без ниркової недостатності коливається від 2,73 ± 1,29 (n=6) до 3,98 ± 1,78 (n=8) години.

фармакокінетика в особливих групах хворих

захворювання нирок

порушення функції нирок призводить до змін кінетики ганцикловіру, як показано у таблиці нижче.