Джайдес

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЖАЙДЕС®

(JAYDESS®)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: левоноргестрел;

1 внутрішньоматкова система містить левоноргестрелу 13,5 мг;

допоміжні речовини: ядро еластомер полідиметилсилоксану;

еластомер полідиметилсилоксан, заповнений кремнієм; поліетилен; барію сульфат; заліза оксид (Е 172); срібло (Е 174).

Лікарська форма. Внутрішньоматкова система з левоноргестрелом.

Основні фізико-хімічні властивості: внутрішньоматкова система зі срібним кільцем без видимих ушкоджень. Колір резервуара з діючою речовиною – білуватий або блідо-жовтий.

Фармакотерапевтична група. Контрацептив для місцевого застосування. Внутрішньоматковий контрацептив. Пластикова ВМС з прогестином.

Код АТХ G02В А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Система Джайдес® має переважно місцевий прогестогеновий вплив на порожнину матки.

Висока концентрація левоноргестрелу в ендометрії пригнічує синтез ендометріального естрогену та прогестеронові рецептори. Ендометрій стає відносно нечутливим до циркулюючого естрадіолу, відмічається значний антипроліферативний ефект. При застосуванні системи Джайдес® спостерігали морфологічні зміни ендометрія і слабку реакцію на стороннє тіло. Згущення цервікального слизу попереджує проходження сперми через цервікальний канал. Місцеве мікрооточення матки і фаллопієвих труб пригнічує рухливість і функцію сперматозоїдів, попереджуючи запліднення. У ході клінічних досліджень системи Джайдес® овуляцію відмічали у більшості досліджуваних жінок із відповідної підгрупи. Ознаки овуляції протягом першого року було відмічено у 34 із 35 жінок, протягом другого року – у 26 із 27 жінок, протягом третього року – в усіх 27 жінок.

Клінічна ефективність та безпека

Контрацептивну ефективність системи Джайдес® оцінювали у клінічному дослідженні, що включало 1432 жінки віком 18–35 років, у тому числі 38,8 % (556) жінок, що ніколи не народжували, із яких 83,6 % (465) не мали жодної вагітності. За 1 рік індекс Перла становив 0,41 (95 % довірчий інтервал 0,13–0,96), а через 3 роки індекс Перла був 0,33 (95 % довірчий інтервал 0,16–0,60). Частота контрацептивних невдач за 1 рік становила близько 0,4 %, сукупна частота невдач становила близько 0,9 % за 3 роки. У зазначеній частоті невдач також враховано вагітності внаслідок непоміченої експульсії і перфорацій. Використання системи із левоноргестрелом не впливає на подальшу фертильність жінки. На основі даних застосування ВМС із вищою дозою левоноргестрелу приблизно у 80 % жінок, які бажали завагітніти, зачаття нставало протягом перших 12 місяців після видалення системи.

При застосуванні системи Джайдес® зміни характеру перебігу менструацій є наслідком прямої дії левоноргестрелу на ендометрій і не залежать від оваріального циклу. У жінок із різними варіантами перебігу кровотеч відсутня чітка різниця між розвитком фолікулів, овуляцією та синтезом естрадіолу і прогестерону. У процесі пригнічення проліферації ендометрія протягом перших місяців застосування може спостерігатися більш інтенсивне кровомазання. Згодом під час застосування системи Джайдес® сильне пригнічення ендометрія призводить до зниження тривалості та об’єму менструальних кровотеч. Такі слабкі кровотечі часто переростають в олігоменорею або аменорею. Функція яєчників залишається нормальною і відповідний рівень естрадіолу підтримується, навіть якщо у жінки спостерігається аменорея.

Доклінічні дані з безпеки.

Дані релевантних досліджень фармакологічної безпеки, фармакокінетики, токсичності, включаючи генотоксичність та канцерогенний потенціал, не вказують на існування будь-якого специфічного ризику для людського організму.

Фармакокінетика.

Левоноргестрел виділяється у порожнину матки та діє місцево. Крива вивільнення in vivo характеризується різким стартовим зниженням з подальшим поступовим уповільненням, що призводить до незначних змін після першого року застосування системи і до кінця призначеного третього року використання системи. Визначену інтенсивність вивільнення препарату in vivo у різних часових проміжках представлено у таблиці 1.

Таблиця 1

Інтенсивність вивільнення препарату in vivo, яка базується на даних залишкового вмісту ex vivo.

Абсорбція. На основі вимірювань концентрацій у сироватці було визначено, що після введення системи Джайдес® левоноргестрел починає одразу вивільнятися у порожнину матки. Максимальна концентрація левоноргестрелу в сироватці досягається протягом перших двох тижнів після встановлення системи Джайдес®. Через сім днів після введення середня концентрація левоноргестрелу становила 162 пг/мл. Після цього сироваткова концентрація левоноргестрелу з часом знижується, досягаючи через 3 роки 59 пг/мл. При застосуванні ВМС з левоноргестрелом висока місцева концентрація препарату в порожнині матки призводить до значного градієнту концентрацій між ендометрієм та міометрієм (різниця концентрацій ендометрій–міометрій > 100 разів) і до низької концентрації левоноргестрелу в сироватці (різниця концентрацій ендометрій–сироватка > 1000 разів).

Розподіл. Левоноргестрел неспецифічно зв’язується із альбуміном сироватки і специфічно – із глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ). Менше 2 % циркулюючого левоноргестрелу присутні у формі вільного стероїду. Левоноргестрел із високою спорідненістю зв’язується із ГЗСГ. Відповідно, зміни концентрації ГЗСГ у сироватці призводять до підвищення (при вищій концентрації ГЗСГ) або до зниження (при нижчій концентрації ГЗСГ) загальної концентрації левоноргестрелу в сироватці. Протягом одного місяця після введення системи Джайдес® концентрація ГЗСГ знижується приблизно на 30 %. Після цього відмічається платоподібна концентрація ГЗСГ із тенденцією до підвищення до вихідних рівнів із часом. Середній уявний об’єм розподілу левоноргестрелу становить приблизно 106 л.

Біотрансформація. Левоноргестрел метаболізується екстенсивно. Основними його метаболітами у плазмі є некон’югована і кон’югована форми 3a, 5b-тетрагідролевоноргестрелу. Дослідження in vitro та in vivo показали, що основним ферментом, задіяним у метаболізмі левоноргестрелу, є CYP3A4.

Виведення. Загальний кліренс левоноргестрелу з плазми становить близько 1,0 мл/хв/кг. У незміненій формі виділяються лише слідові кількості левоноргестрелу. Метаболіти виділяються із сечею і калом із коефіцієнтом екскреції близько 1. Період напіввиведення становить близько
1 доби.

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика левоноргестрелу залежить від концентрації ГЗСГ, на яку, у свою чергу, впливають естрогени і андрогени. Протягом першого місяця застосування системи Джайдес® відмічали середнє зниження рівня ГЗСГ приблизно на 30 %, що призводить до зниження кількості левоноргестрелу в сироватці, яке вказує на нелінійну кінетику зниження концентрацій левоноргестрелу з часом. Оскільки система Джайдес® чинить переважно місцеву дію, не очікується будь-якого впливу на її ефективність.

Клінічні характеристики.

Показання.

Контрацепція протягом трьох років.

Протипоказання.

•         Вагітність.

•         Гострі або рецидивні запальні захворювання органів малого таза або захворювання, що асоціюються з підвищеним ризиком інфекції органів малого таза.

•         Гострий цервіцит або вагініт.

•         Післяпологовий ендометрит або інфікований аборт протягом останніх трьох місяців.

•         Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія, до повної реконвалесценції.

•         Злоякісні пухлини шийки матки або матки.

•         Прогестогензалежні пухлини, в тому числі рак молочної залози.

•         Патологічні вагінальні кровотечі, причина яких не з’ясована.

•         Вроджені або набуті патології матки, в тому числі лейоміоми, які можуть перешкодити введенню та/або утриманню внутрішньоматкової системи (наприклад, якщо вони деформують порожнину матки).

•         Гострі захворювання печінки або пухлини печінки.

•         Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні із засобами, які індукують печінкові мікросомальні ферменти, зокрема ферменти цитохрому Р450 (такими як фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц, бозентан, а також, можливо, окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін та препарати, що містять у своєму складі звіробій), може зростати метаболізм левоноргестрелу, що призводить до підвищення кліренсу статевих гормонів.

Водночас речовини, що інгібують ферменти, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів (наприклад ітраконазол, кетоконазол), можуть підвищувати концентрацію левоноргестрелу у сироватці крові.

Вплив цих лікарських засобів на контрацептивну ефективність системи Джайдес® невідомий, однак вважається, що він є незначним через місцевий механізм дії препарату.

Магнітна резонансна томографія (МРТ)

Неклінічне дослідження продемонструвало, що безпечна процедура МРТ можлива для пацієнтки після введення системи Джайдес® за таких умов: статичне магнітне поле – 3-Тл або менше, максимальний просторовий градієнт магнітного поля 720-гаус/см або менше. За цих умов під час 15-хвилинної процедури максимальне температурне підвищення у місці розташування системи Джайдес® становило 1,8 °C. Якість МРТ-сканування, можливо, буде дещо нижчою, якщо ділянка дослідження знаходиться у тому ж самому місці або відносно близько до місцезнаходження системи Джайдес®.

Особливості застосування.

Джайдес® слід застосовувати з обережністю та після консультації зі спеціалістом. Слід розглянути доцільність видалення системи за наявності будь-якого із зазначених нижче станів або захворювань або якщо вони виникли вперше:

•         мігрень, фокальна мігрень, що супроводжується асиметричними порушеннями зору або іншими симптомами, що свідчать про транзиторну ішемію головного мозку;

•         надзвичайно сильний головний біль;

•         жовтяниця;

•         значне підвищення артеріального тиску;

•         серцево-судинні захворюванні тяжкого ступеня, такі як інсульт або інфаркт міокарда.

Низькі дози левоноргестрелу можуть вплинути на толерантність до глюкози, тому у пацієнток, хворих на цукровий діабет, які застосовують систему Джайдес®, слід контролювати концентрацію глюкози в крові. Проте зазвичай немає потреби змінювати терапевтичний режим для жінок, хворих на цукровий діабет, які використовують ВМС, що виділяють левоноргестрел.

Медичне обстеження/консультація

Перед застосуванням препарату жінку слід поінформувати про переваги і ризик застосування системи Джайдес®, включаючи ознаки та симптоми перфорації та ризик позаматкової вагітності (див. нижче). Слід провести фізикальне обстеження пацієнтки, в тому числі органів малого таза, молочних залоз та аналіз цитологічного мазка із шийки матки. Слід виключити наявність вагітності та захворювань, що передаються статевим шляхом. Інфекційні захворювання статевих шляхів слід вилікувати до встановлення ВМС. Слід визначити розташування матки та розмір порожнини матки. Особливо важливо розмістити систему Джайдес® у ділянці дна матки, щоб досягти максимальної ефективності та зменшити ризик експульсії. Слід ретельно дотримуватись інструкцій щодо введення системи.

Слід звернути особливу увагу на навчання і оволодіння технікою правильного встановлення системи.

Введення та видалення системи можуть спричинити біль та кровотечу. Процедура може спричиняти вазовагальну реакцію (наприклад запаморочення або напад у хворих на епілепсію).

Жінка повинна пройти повторне обстеження через 4–6 тижнів після введення системи для контролю розташування ниток та системи в цілому. У подальшому рекомендуються планові візити до лікаря 1 раз на рік або частіше за наявності медичних показань.

Система Джайдес® не призначена для використання як засіб посткоїтальної контрацепції.

Застосування системи Джайдес® для лікування тяжких менструальних кровотеч або захисту від гіперплазії ендометрія під час проведення замісної терапії естрогенами не вивчалось. Тому не рекомендується застосування системи при зазначених станах.

Позаматкова вагітність

У ході клінічних досліджень загальна частота позаматкової вагітності у жінок, які застосовують систему Джайдес®, становить приблизно 0,11 на 100 жінок на рік. Приблизно половина вагітностей, які виникають у жінок із встановленою системою Джайдес®, можуть бути позаматковими. Жінки, які планують користуватися системою Джайдес®, повинні отримати консультацію щодо симптомів та ризиків позаматкової вагітності. Жінку, яка завагітніла під час застосування системи Джайдес®, слід обстежити для виключення позаматкової вагітності.

Жінки, у яких раніше була позаматкова вагітність, хірургічна операція на трубах або інфекційне захворювання органів малого таза в анамнезі, належать до групи підвищеного ризику позаматкової вагітності. Можливість позаматкової вагітності слід розглянути у разі появи болю в нижній частині черевної порожнини, особливо за відсутності менструацій або якщо кровотечі з’являються у жінки з аменореєю.

Оскільки позаматкова вагітність може вплинути на фертильність у майбутньому, необхідно ретельно вивчити всі переваги та ризики використання системи Джайдес®, зокрема для жінок, які ще не народжували.

Використання жінками, які не народжували. Система Джайдес® не є методом контрацепції першого вибору для жінок, які не народжували, оскільки клінічний досвід застосування системи  даній групі жінок є обмеженим.

Вплив на характер менструальної кровотечі

Вплив на інтенсивність менструальної кровотечі є очікуваним у більшості пацієнток, які користуються системою Джайдес®, і розглядається як результат прямої дії левоноргестрелу на ендометрій, він може не корелювати з діяльністю яєчників.

У перші місяці користування часто спостерігаються нерегулярні кровотечі/кровомазання. Згодом сильна супресія діяльності ендометрія призводить до зменшення тривалості та об’єму менструальних кровотеч. Незначні кров’янисті виділення часто трансформуються в олігоменорею або аменорею.

Клінічні дані свідчать про те, що нечасті кровотечі та/або аменорея можуть поступово розвиватися приблизно у 22,3 % і 11,6 % жінок, що користуються ВМС, відповідно. Якщо у жінки через 6 тижнів після останньої менструації не настає нова менструація, слід розглянути ймовірність вагітності. Якщо не спостерігаються інші симптоми вагітності, потреби у проведенні повторного тесту на вагітність у жінок з аменореєю немає доти, доки не з’являться інші ознаки вагітності.

Якщо з часом кровотечі збільшуються і/або стають більш нерегулярними, слід розглянути доцільність проведення відповідних діагностичних заходів, оскільки нерегулярні кровотечі можуть бути симптомом поліпів ендометрія, гіперплазії або раку. Тяжкі кровотечі можуть свідчити про непомічену експульсію ВМС.

Інфекційні захворювання органів таза

Система Джайдес® та ввідна трубка є стерильними, але вони можуть стати векторами для перенесення мікроорганізмів у верхні статеві шляхи внаслідок бактеріального забруднення під час введення системи. Повідомлялось про інфекційні захворювання органів малого таза під час користування будь-якими ВМС або внутрішньоматковими пристроями. Клінічні дослідження продемонстрували, що інфекційні захворювання органів малого таза найчастіше спостерігаються на початку використання системи Джайдес®, що збігається з даними щодо використання мідних внутрішньоматкових пристроїв. Найбільший ризик виникнення інфекційних ускладнень спостерігається протягом перших трьох тижнів після введення системи, потім ризик інфекції знижується.

Перед початком використання системи Джайдес® пацієнток слід обстежити і оцінити наявність факторів ризику розвитку інфекційних захворювань органів таза (таких як наявність кількох статевих партнерів, інфекцій, що передаються статевим шляхом, запальні захворювання органів малого таза в анамнезі). Інфекційні захворювання тазових органів, такі як запальні захворювання органів малого таза, можуть призвести до серйозних наслідків, вплинути на репродуктивну функцію і підвищити ризик виникнення позаматкової вагітності.

Як і при проведенні інших гінекологічних чи хірургічних маніпуляцій можливий розвиток тяжких інфекцій чи сепсису (включаючи сепсис, етіологічним чинником якого є стрептокок групи А) при введенні внутрішньоматкового пристрою, хоча вірогідність даних ускладнень є вкрай малою.

Якщо у жінки спостерігається рецидив ендометриту або запального захворювання органів малого таза чи гостре запалення тяжкого ступеня або запалення, що не піддається лікуванню протягом декількох днів, систему Джайдес® слід видалити.

Необхідно провести бактеріологічні дослідження, а також рекомендовано ретельний моніторинг стану пацієнтки за наявності навіть окремих симптомів інфекційного ураження.

Експульсія

У ході клінічних досліджень частота експульсії (мимовільного випадіння) системи Джайдес® була низькою і знаходилася в тому ж діапазоні, що і при застосуванні інших ВМС або внутрішньоматкових пристроїв. Симптомами часткової або повної експульсії системи Джайдес® можуть бути біль і кровотеча. Проте система може вийти з порожнини матки й непомітно для жінки, призводячи до зниження або втрати контрацептивного захисту. Оскільки система Джайдес® з часом знижує кількість менструальних виділень, їх посилення може бути ознакою експульсії.

Систему Джайдес®, що частково змістилася, слід видалити. Відразу після її видалення можна ввести нову систему за умови виключення ймовірності вагітності.

Жінку слід проконсультувати, як перевіряти наявність ниток системи Джайдес®, та попередити про необхідність зв’язатися з лікарем, якщо нитки системи не відчуваються.

Перфорація

У поодиноких випадках, найчастіше під час введення, внутрішньоматковий контрацептив може спричинити перфорацію (проткнути) тіло матки або шийку матки, хоча це може бути не виявленим протягом деякого часу, що може знизити контрацептивну ефективність системи Джайдес®. Якщо є труднощі при введенні системи та/або незвичний біль або кровотеча протягом або після введення, слід негайно вжити відповідних заходів, таких як гінекологічне обстеження та УЗД, з метою виключення ймовірності перфорації стінки матки. Таку систему слід видалити. Може бути необхідним хірургічне втручання.

У ході проспективного порівняльного неінтервенційного когортного дослідження у користувачів інших внутрішньоматкових пристроїв (N = 61448 жінок) частота перфорацій становила 1,3 (95 % довірчий інтервал: 1,1–1,6) на 1000 введень у всьому когортному дослідженні; 1,4 (95 % довірчий інтервал: 1,1–1,8) на 1000 введень інших левоноргестреловмісних ВМС у когорті та 1,1 (95 % довірчий інтервал: 0,7–1,6) на 1000 введень внутрішньоматкових пристроїв, що містять мідь.

Дані досліджень вказують на те, що в обох випадках введення у період годування груддю та введення у період до 36 тижнів після пологів пов’язане із підвищеним ризиком перфорації (див. таблицю 2). Ці фактори ризику не залежали від типу введеного внутрішньоматкового пристрою.

Таблиця 2

Ризик перфорації може підвищуватися у жінок із фіксованим загином матки.

Слід провести повторне обстеження після введення згідно з рекомендаціями, викладеними у підрозділі «Медичне обстеження/консультація», яке може бути адаптоване за клінічними показаннями для жінок із факторами ризику перфорації.

Відсутні нитки

Якщо під час чергового огляду нитки видалення візуально не ідентифікуються у шийці матки, слід виключити експульсію або ймовірність вагітності. Нитки могли затягтися в матку або канал шийки матки та потім знову з’явитися під час наступної менструації. Якщо вагітність виключена, місцезнаходження ниток можна визначити обережним зондуванням каналу шийки матки за допомогою відповідного інструмента. Якщо знайти нитки не вдається, слід розглянути можливість перфорації або експульсії. Щоб упевнитись у правильному розташуванні системи, можна провести ультразвукове дослідження. Якщо можливості провести ультразвукове обстеження немає, або воно не дало бажаних результатів, для визначення розміщення системи Джайдес® можна скористатися методом рентгенівського дослідження.

Кісти яєчників / збільшення фолікулів яєчників

Оскільки контрацептивний ефект системи Джайдес® головним чином реалізується шляхом місцевої дії у матці, загалом не відбувається жодної зміни овуляції, зокрема, відбувається регулярне дозрівання фолікула, вихід яйцеклітини (ооцита) в результаті розриву зрілого фолікула та атрезія фолікула у жінок репродуктивного віку. Іноді атрезія фолікула затримується і розвиток фолікула може продовжуватися. Такі збільшені фолікули клінічно не можна відрізнити від кіст яєчника, і вони діагностувалися  приблизно у 13,2% жінок, які застосовують систему Джайдес®. Більшість таких фолікулів є безсимптомними, хоча деякі можуть супроводжуватися болями в ділянці таза або диспареунією.

У більшості випадків збільшені фолікули зникають спонтанно протягом двох-трьох місяців спостереження. Якщо фолікули не зникають, рекомендується постійний ультразвуковий моніторинг або інші діагностичні/терапевтичні процедури. У поодиноких випадках може бути потрібне хірургічне втручання.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Застосування системи Джайдес® вагітним жінкам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо жінка завагітніла при встановленій системі Джайдес®, слід виключити позаматкову вагітність та рекомендується видалити систему, оскільки будь-який внутрішньоматковий контрацептив, що залишається в матці під час вагітності, збільшує ризик викидня та передчасних пологів. Видалення системи Джайдес® або зондування матки також може призвести до спонтанного аборту. Слід виключити ймовірність позаматкової вагітності. Якщо жінка бажає зберегти вагітність, а видалити систему немає можливості, її слід поінформувати про ризик і можливі наслідки передчасних пологів і народження недоношеної дитини. Перебіг такої вагітності потребує ретельного спостереження. Жінці слід інформувати лікаря про всі симптоми, що можуть бути пов’язані з ускладненнями вагітності, наприклад судомний біль у черевній порожнині з підвищенням температури.

Через внутрішньоматкове введення та локальний вплив левоноргестрелу, слід враховувати ймовірність вірилізації у плода. Клінічний досвід вагітностей із системою Джайдес® є обмеженим через високу контрацептивну ефективність системи. Однак жінці слід повідомити, що на сьогодні не було виявлено жодних вроджених вад у дітей внаслідок використання матерями системи Джайдес® у випадках, коли вагітність тривала протягом нормального терміну при встановленій ВМС із левоноргестрелом.

Лактація. Загалом жодного шкідливого впливу на ріст і розвиток дитини не було виявлено при застосуванні засобу, що містить тільки прогестоген, через шість тижнів після пологів. ВМС з левоноргестрелом не впливає  на кількість чи які