Інферген

Инферген(Infergen) інструкція з використання, дозування

• Якісний та кількісний склад
• Імунобіологічні і біологічні властивості
• Показання для застосування
• Спосіб застосування та дози

Загальна характеристика:

міжнародна непатентована назва: interferon alfacon-1.

якісний та кількісний склад

1 флакон (0,3 мл) містить діючої речовини: 9 мкг інтерферону альфакону-1

1 флакон (0,5 мл) містить діючої речовини: 15 мкг інтерферону альфакону-1;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію фосфат однозаміщений дигідрат, натрію фосфат двозаміщений дигідрат, вода для ін’єкцій.

форма випуску. розчин для ін’єкцій. код atc: l03ab09 interferon alfacon-1.

фармакодинаміка.

імунобіологічні і біологічні властивості

інтерферони – це родина природних малих білкових молекул з молекулярною масою від 15,000 до 21,000 дальтон, які виробляються та секретуються клітинами у відповідь на вірусні інфекції або різноманітні синтетичні та біологічні збудники (індуктори). виділяють два основні класи інтерферонів (і типу та іі типу). інтерферони і типу об’єднують більше 25-ти видів інтерферонів альфа, а також інтерферон бета та інтерферон омега. хоча всі інтерферони альфа мають подібну біологічну дію, не всі функції є властивими для кожного з інтерферонів альфа, і у багатьох випадках межі активності значно різняться для кожного підтипу інтерферону.

усі інтерферони і типу мають спільну біологічну дію, що виникає внаслідок зв’язування інтерферону з рецептором клітинної поверхні, що призводить до виробництва декількох стимульованих інтерфероном генних продуктів. інтерферони і типу індукують плейтропні біологічні реакції, що включають противірусні, антипроліферативні та імуномоделюючі ефекти, регуляцію експресії головного антигену гістосумісності на поверхні клітин (hla і класу і іі класу) та регуляцію експресії цитокінів. прикладами стимульованих інтерферонами генних продуктів є 2’5’-олігоаденілатсинтетаза (2’5’-оас) та ?-2-мікроглобулін.

противірусні і антипроліферативні ефекти препарату інферген, а також ефекти активації природних клітин-кілерів (пк) та індукції генів були порівняні з іншими рекомбінантними інтерферонами альфа шляхом аналізу in vitro (в лабораторних умовах) та виявили подібні межі активності. інферген продемонстрував як мінімум у 5 разів вищу специфічну активність in vitro, ніж інтерферон альфа-2а та інтерферон альфа-2b. порівняння інфергена з міжнародним стандартом активності воз для рекомбінантного інтерферону альфа (83/514) виявило, що специфічна активність препарату інферген як при аналізі противірусного цитопатичного ефекту in vitro, так і при антипроліферативному аналізі становила 1 х 10⁹ од./мг. разом з тим, співвідношення між активністю in vitro та клінічною активністю будь-якого з інтерферонів є невідомою.

фармакокінетика.

фармокінетичні властивості інфергену не були оцінені у пацієнтів з хронічним гепатитом с. фармокінетичні профілі вивчались у нормальних здорових волонтерів після підшкірних (п.ш.) ін’єкції інфергену в дозі 1, 3 чи 9 мкг. рівні інфергену в плазмі крові після п.ш. введення будь-якої з доз були занадто низькими для виявлення методом ферментного імуносорбентного аналізу (elisa) або методом інгібування вірусного цитопатичного ефекту. разом з тим, аналіз індукованих інфергеном клітинних продуктів (індукція 2’5’-оас та ?-2-мікроглобуліну) після введення цим волонтерам виявив статистично достовірне залежне від доз зростання площі під фармакокінетичною кривою (пфк) для рівнів 2’5’-оас або ?-2-мікроглобуліну, індукованих з часом (p < 0,001 для всіх випадків). концентрації 2’5’-оас були максимальними через 24 години після введення доз, в той час як рівні ?-2-мікроглобуліну в крові досягали максимуму через 24-36 годин після введення доз. залежні від доз взаємозв’язки, які спостерігались для 2’5’-оас та ?-2-мікроглобуліну, були індикаторами біологічної активності після п.ш. введення від 1 до 9 мкг інфергену.

показання для застосування

інферген показаний для лікування хронічного hcv у пацієнтів віком 18 років та старших з компенсованим захворюванням печінки, які мають анти-hcv сироваткові антитіла та/або присутність рнк hcv. інші причини гепатиту, такі як вірусний гепатит в або автоімунний гепатит, повинні бути виключені до початку терапії інфергеном. у деяких пацієнтів з хронічним hcv інферген нормалізує рівень сироваткової алт, знижує сироваткові концентрації рнк hcv до кількостей, що не можуть бути виявлені (< 100 копій/мл) та покращує гістологію печінки.

спосіб застосування та дози

рекомендованою дозою інфергену для лікування хронічного hcv є 9 мкг, яку вводять підшкірною ін’єкцією 3 рази на тиждень по одній ін’єкції впродовж 24-х тижнів. між введенням доз інфергену повинно пройти щонайменше 48 годин.

пацієнти, які перенесли попереднє лікування інтерфероном і не виявили реакцію на нього або перенесли рецидивів після його припинення, можуть пройти наступне лікування шляхом введення 15 мкг інфергену у вигляді підшкірних ін’єкцій 3 рази на тиждень по одній інєкції впродовж 48-ми тижнів.

між специфічною активністю інтерферонів існує значна різниця. медичні працівники повинні бути обізнані, що заміна одного інтерферону на іншій може вимагати корегування доз та/або зміну способу застосування. пацієнти повинні бути застережені про небезпеку самостійної зміни одного інтерферону на іншій без попередньої консультації з лікарем. пацієнти повинні також бути проінформовані про заборону зменшення дози інфергену без попередньої консультації з лікарем.

зменшення дози

пацієнти, у яких спостерігаються тяжкі побічні реакції при терапії інфергеном, повинні тимчасово призупинити лікування. якщо побічні реакції продовжують бути нестерпними, терапія повинна бути припинена. після тяжких побічних реакцій може вимагатися зменшення дози до 7,5 мкг. у базовому дослідженні у 11% пацієнтів (26/231), які спочатку отримували 9 мкг інфергену (0,3 мл), доза була знижена до 7,5 мкг (0,25 мл).

якщо побічні реакції не зникають при зменшеній дозі, лікар може припинити лікування або ще більше зменшити дозу. разом з тим, при тривалому лікуванні дозами, нижчими за 7,5 мг, ефективність терапії може знизитися.

під час наступного 48-тижневого лікування шляхом введення 15 мкг інфергену до 36% пацієнтів потребували зменшення дози до 3 мкг.

як підготуватись та ввести дозу інфергену?

виберіть чисте, зручне, добре освітлене місце, дістаньте з холодильника флакон з інфергеном, щоб він набув кімнатної температури.

1. зберіть все, що знадобиться вам для ін’єкції:
• флакон інфергену
• один стерильний одноразовий шприц та голку
• декілька тампонів зі спиртом.

1. переконайтесь у тому, що ви маєте такий як треба шприц для введення інфергену. важливо використовувати шприц з маркуванням десятих часток мілілітра; наприклад, 0,1 мл. ваш лікар може означити мл як сс (1 мл = 1 сс). використання неправильного шприца може спричинити помилку в дозуванні. ви можете отримати надто мало або забагато інфергену.

1. перевірте дату на флаконі з інфергеном і впевніться, що дата ще не минула, а також подивіться на рідину всередині флакону.

• не використовуйте інферген, якщо:

0 рідина помутніла

0 рідина не є прозорою та безбарвною

0 рідина містить сторонні частки

0 термін придатності минув

1. вимийте руки водою з милом.

оберіть та підготуйте місце для ін’єкції на тілі

1. оберіть місце для ін’єкції:

• задню поверхню плеча (якщо ін’єкцію вам робить будь-хто інший)
• верхню частину живота, за винятком пупка і області талії
• верхню частину стегон

необхідно кожного разу змінювати місце ін’єкції для запобігання болісності.

1. очистити місце ін’єкції тампоном, змоченим спиртом. робити це круговими рухами від середини назовні. використаний тампон зі спиртом покласти поруч.

підготовка дози

1. зняти кольорову кришечку з флакону і відкрити доступ до гумової пробки.

1. протерти гумову пробку іншим ватним тампоном, змоченим спиртом, після чого накрити пробку тампоном.

1. дістати з упаковки шприц та голку. якщо упаковка здається ушкодженою або такою, що її відкривали, не використовуйте такі шприц та голку; викиньте їх у контейнер.
2. зняти ковпачок з голки і відтягнути поршень назад, впустивши повітря до шприца. кількість повітря, яку ви втягли у шприц, повинна відповідати кількості дози препарату, яку вам призначено.

1. зняти тампон зі спиртом з кришки флакону і встромити голку прямо в центр гумової пробки.
2. опустити поршень шприца і впустити повітря в повітряний простір над рідиною у флаконі. повітря, випущене до флакону, полегшить надходження інфергену з флакону до шприца.

1. утримуючи голку у флаконі, перегорнути його догори дном і упевнитись, що кінчик голки знаходиться у рідині.

1. повільно відтягнути поршень назад, дозволивши рідині надійти до шприца до мітки, яка відповідає дозі, призначеній вам лікарем.
2. тримаючи голку у флаконі, перевірити наявність повітряних бульбашок у шприці. повітряні бульбашки нешкідливі, але можуть зменшити дозу, яку ви повинні отримати. для видалення повітряних бульбашок постукати злегка пальцем по шприцу, щоб бульбашки піднялись догори корпусу шприца. натиснувши на поршень, видалити повітря зі шприца.

упевнитись, що кінчик голки знаходиться в рідині, і повільно відтягнути поршень, доки рідина у шприці не досягне мітки, що відповідає необхідній дозі.

1. витягти голку з флакону і тримати шприц голкою догори в тій руці, якою ви зробите собі ін’єкцію. не кладіть шприц та не допускайте, щоб голка торкалась будь-чого.

вприскування дози

1. іншою рукою зберіть шкіру у місці, яке ви очистили для ін’єкції, у складку.

1. тримаючи шприц як олівець, ввести голку або під прямим кутом (90^о), або під невеликим кутом (45^о) до поверхні шкіри.

1. після введення голки, відпустити шкіру. трохи відтягти поршень назад. якщо з’явиться кров, не вприскуйте інферген, оскільки голка потрапила до кровоносної судини. витягніть шприц і викиньте його. підготуйте новий шприц і зробіть ін’єкцію в інше місце. повторити дану процедуру в іншому місці, перевіривши перед ін’єкцією відсутність крові.
2. якщо кров не з’явилась, повільно надавити на поршень, поки вся рідина не вийде зі шприца.

1. витягти голку зі шкіри під тим же кутом, під яким ви її ввели, і помістити на місце ін’єкції тампон зі спиртом, притиснувши його на декілька секунд.

якщо ви пропустили введення інфергену, зробіть собі ін’єкцію одразу ж, як ви згадали про це, та зателефонуйте вашому лікарю. не приймайте наступну дозу, поки ваш лікар не скаже що вам робити.

протипоказання.

інферген протипоказаний пацієнтам з:

• підвищеною чутливістю до інтерферонів альфа або до будь-якого з компонентів, що входить до складу лікарського засобу;
• некомпенсованим захворюванням печінки;
• автоімунним гепатитом.

інферген протипоказаний у період вагітності.

застереження.

терапія інфергеном повинна проводитись під спостереженням кваліфікованого спеціаліста і може спричинити побічні реакції від помірного до тяжкого ступеня виразності, які вимагають зменшення дози, тимчасового призупинення або припинення подальшої терапії.

припинення участі в дослідженні внаслідок побічних реакцій мало місце для 7% пацієнтів, які проходили початкове лікування шляхом введення 9 мкг інфергену (включаючи 4% внаслідок психічних реакцій). припинення участі в дослідженні внаслідок побічних реакцій мало місце для 5% пацієнтів, які проходили наступне лікування шляхом введення 15 мкг інфергену впродовж 24-х тижнів і для 11% пацієнтів, які проходили наступне лікування шляхом введення 15 мкг інфергену впродовж 48-ми тижнів.

психоневрологічні розлади

у пацієнтів, які проходять лікування інтерферонами альфа, включаючи інферген, можуть виникати тяжкі побічні психічні реакції. можуть мати місце депресія, суїцидальні думки, спроба самогубства та саме самогубство. інші значні побічні психічні реакції, що можуть спостерігатись, включають психоз, агресивну поведінку, нервозність, тривожність, емоційну лабільність, анормальне мислення, збудженість, апатію та рецидив наркозалежності. інферген потрібно застосовувати з особливою обережністю до пацієнтів, які мають в анамнезі депресію. лікарі повинні відстежувати всіх пацієнтів щодо проявів депресії та інших психіатричних симптомів. перед початком терапії інфергеном лікар повинен проінформувати пацієнта про можливий розвиток депресії та порадити йому негайно повідомляти про будь-які ознаки або симптоми депресії та або суїцидальні думки. у тяжких випадках терапія повинна бути негайно припинена і розпочате психіатричне втручання.

токсичний вплив на кістковий мозок

інтерферони альфа пригнічують функцію кісткового мозку, що може призвести що тяжких цитопеній, включаючи дуже рідкісні випадки апластичної анемії. рекомендується робити повний аналіз крові перед лікуванням і регулярно – впродовж терапії. терапія інтерфероном альфа повинна бути припинена, якщо у пацієнта різко падає кількість нейтрофілів (<0.5 ? 109/л) або тромбоцитів (<50 ? 109>

серцево-судинні порушення

повідомлялось про гіпертензію, тахікардію, сильне серцебиття і тахіаритмії у пацієнтів, яких лікували інфергеном. інферген потрібно застосовувати з обережністю до пацієнтів з серцевими захворюваннями. з терапією інтерферонами альфа пов’язані суправентрикулярні аритмії, біль у грудній клітині та інфаркт міокарду.

підвищена чутливість

у поодиноких випадках після лікування інтерферонами альфа повідомлялось про тяжкі гострі алергічні реакції. у разі виникнення алергічних реакцій (наприклад, кропив’яної лихоманки, ангіоневротичного набряку, бронхостенозу, анафілаксії) терапія інфергеном повинна бути негайно припинена і розпочате відповідне медичне лікування.

ендокринні порушення

інферген потрібно з обережністю застосовувати до пацієнтів з ендокринними захворюваннями. при лікуванні інфергеном повідомлялось про виникнення або загострення гіпертиреозу або гіпотиреозу. у пацієнтів, яких лікували інфергеном, спостерігались також гіперглікемія та цукровий діабет. пацієнти, у яких протягом лікування розвиваються ці стани, що не можуть контролюватися лікарськими засобами, не повинні продовжувати терапію інфергеном.

автоімунні розлади

у пацієнтів, які проходили терапію інтерферонами альфа, включаючи інферген, спостерігалось виникнення або загострення автоімунних розладів (наприклад, автоімунної тромбоцитопенії, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, псоріазу, ревматоїідного артриту). інферген не повинен застосовуватися пацієнтами з автоімунним гепатитом (див. протипоказання), а пацієнти з іншими імунними розладами повинні приймати його з обережністю.

легеневі порушення

терапія інтерферонами альфа, включаючи інферген, може викликати або загострити пневмонію та інтерстиціальний пневмоніт, що інколи призводять до дихальної недостатності та/або смерті пацієнта. пацієнти, у яких спостерігаються стійкі або непояснені легеневі інфільтрати чи погіршення легеневої функції, повинні припинити лікування інфергеном.

коліт

геморагічний / ішемічний коліт, що в деяких випадках може призвести до летальних наслідків, спостерігався протягом 12-тижневої терапії інтерфероном альфа та відмічався у пацієнтів, які проходили лікування інфергеном. пацієнти, у яких розвиваються ознаки і симптоми коліту, повинні негайно припинити лікування інфергеном.

панкреатит

у пацієнтів, які проходили терапію інтерферонами альфа, включаючи інферген, спостерігався панкреатит, що в деяких випадках може призвести до летальних наслідків. лікування інфергеном повинно бути призупинене у пацієнтів з ознаками і симптомами панкреатиту та припинено у пацієнтів з діагнозом панкреатиту.

загострення та декомпенсація захворювань печінки

у пацієнтів з хронічним гепатитом с, які мають цироз печінки, при лікуванні інтерферонами альфа, включаючи інферген, існує ризик печінкової декомпенсації. під час лікування необхідно пильно слідкувати за клінічним станом та функцією печінки пацієнтів і негайно припинити лікування інфергеном, якщо спостерігаються симптоми печінкової декомпенсації, такі як жовтяниця, асцит, коагулопатія або знижений рівень сироваткового альбуміну (див. протипоказання).

офтальмологічні порушення

терапія інфергеном або іншими інтерферонами альфа може викликати або загострити зниження або втрату зору, ретинопатію, включаючи макулярний набряк, тромбоз артерії або вени сітківки, ретинальні кровотечі та «ватні» плями на сітківці; неврит і набряк зорового нерву. усі пацієнти повинні пройти перевірку зору перед початком лікування. пацієнти з існуючими офтальмологічними порушеннями (наприклад, діабетичною або гіпертензивною ретинопатією) повинні періодично проходити офтальмологічне обстеження під час лікування інтерферонами альфа. будь-який пацієнт, у якого розвиваються симптоми офтальмологічних порушень, повинен негайно пройти повну перевірку зору. терапія інфергеном повинна бути припинена у пацієнтів, у яких спостерігаються нові або загострюються існуючі офтальмологічні порушення.

цереброваскулярні порушення

у пацієнтів, які проходили терапію інтерферонами альфа, включаючи інферген, спостерігались ішемічні та геморагічні цереброваскулярні явища. ці явища виникали у пацієнтів, які мали декілька або не мали жодних факторів ризику інсульту, включаючи пацієнтів, молодших 45 років. оскільки це спонтанно зареєстровані повідомлення, оцінку частоти зробити неможливо, а також важко встановити причинний зв’язок між терапією інтерферонами альфа та цими явищами.

обережність при використанні

загальна інформація

лихоманка як можлива побічна реакція при лікуванні інфергеном може бути віднесена до грипоподібних симптомів, проте, якщо вона трапилася, необхідно виключити інші можливі причини постійної лихоманки.

токсичний вплив на кістковий мозок

інферген потрібно застосовувати з обережністю до пацієнтів з ненормально низькою кількістю клітин периферійної крові або до тих, які приймають препарати, що можуть викликати мієлосупресію. пацієнти після трансплантації або інші хронічно імуносупресивні пацієнти повинні застосовувати інтерферони альфа з обережністю.

порушення функції нирок

у пацієнтів, що отримують інферген, спостерігалось збільшення рівнів креатиніну в сироватці крові та у поодиноких випадках ниркова недостатність. інферген не досліджувався на пацієнтах з нирковою недостатністю. пацієнти з порушеною функцією нирок повинні перебувати під пильним спостереженням, до пацієнтів з нирковою недостатністю інферген повинен застосовуватися з обережністю.

інформація для пацієнтів

якщо лікар призначає застосування в домашніх умовах, він повинен надати інструкції з належного застосування інфергену. пацієнт повинен бути проінструктований щодо належного дозування та способу застосування. інформація, що міститься в цієї інструкції повинна бути у повному обсязі переглянута з пацієнтом. пацієнт повинен будти попереджений про найпоширеніші побічні реакції, що виникають при терапії інфергеном, таки як грипоподібні симптоми, що включають втому, лихоманку, озноб, головний біль, артралгію, міальгію та посилене потовиділення. для попередження та/або полегшення цих симптомів можна застосовувати ненаркотичні анальгетикі, а також робити ін’єкції перед сном. крім того, пацієнти повинні бути детально проінструктовані про важливість процедури належної утилізації та попереджені про небезпеку повторного використання голок, шприців або повторного введення лікарського засобу. пацієнт повинен утилізувати використані шприци та голки у безпечний для себе та оточуючих спосіб.

лабораторні дослідження

лабораторні дослідження рекомендовані всім пацієнтам, які проходять терапію інфергеном, перед початком лікування, через 2 тижні після початку терапії, після чого періодично під час 24-х або 48-тижневої терапії на розсуд лікаря. після закінчення терапії інфергеном будь-які параметри по яким були відхилення від нормальних показників повинні періодично перевірятися. критерії доступу, що були використані для клінічного дослідження інфергену, можуть вважатися орієнтиром для прийнятних вихідних значень для початку терапії:

кількість тромбоцитів ? 75 ? 109/л

концентрація гемоглобіну ? 100 г/л

абсолютна кількість нейтрофілів (акн) ? 1500 ? 106/л

концентрація креатиніну в сироватці крові < 180 µмоль/л (< 2.0 мг/дл) або кліренс креатиніну > 0.83 мл/сек. (> 50 мл/хв.)

концентрація сироваткового альбуміну ? 25 г/л

білірубін в межах норми

тиреостимулюючий гормон (тсг) та тироксин (t4) в межах норми

при застосуванні інфергену спостерігались нейтропенія, тромбоцитопенія, гіпертригліцеридемія та порушення функції щитовидної залози (див. побічні реакції). таким чином, ці лабораторні параметри повинні пильно контролюватися.

побічна дія.

побічні реакції, які спостерігались незалежно від зв’язку з терапією у як мінімум 5% пацієнтів у групах базового дослідження з дозуванням 9 мкг інфергену або 3 ммо іфн ?-2b, представлені в таблиці 3 по результатам групи з дозуванням 9 мкг інфергену. частота виникнення побічних реакцій визначена залежно від кількості пацієнтів, у яких спостерігалась кожна реакція щонайменше один раз під час терапії або спостереження після лікування.

більшість побічних реакцій були від легкого до помірного ступеня виразності та послаблялись з припиненням терапії. грипоподібні симптоми (головний біль, втома, лихоманка, озноб, міальгія, посилене потовиділення та артралгія) були найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаними з терапією. більшість з них були короткотривалими та піддавались симптоматичному лікуванню.

депресія, як правило, від легкого до помірного ступеня виразності, спостерігалась у 26% пацієнтів, які отримували 9 мкг інфергену, та була найпоширенішою побічною реакцією, через яку припинялось дослідження препарату.

пацієнти, які перенесли попередню терапію інтерферонами (9 мкг інфергену або 3 ммо іфн ?-2b) та в яких не нормалізувався рівень алт або які досягли нормального рівня алт впродовж періоду лікування, але перенесли рецидив під час періоду спостереження після лікування, в цілому перенесли наступне лікування 15 мкг інфергену 3 р/тиж впродовж 24-х або 48-ми тижнів. побічні реакції у пацієнтів, що проходили наступне лікування, незалежно від зв’язку з терапією, наведені в таблиці 3. більші дози інфергену, що вводилися цим пацієнтам, були пов’язані з більшою частотою виникнення лейкопенії та гранулоцитопенії. у 36% пацієнтів був один або більше випадків зменшення дози з усіх причин. пацієнти, які не переносять початкову стандартну терапію інтерфероном, не повинні проходити терапію 15 мкг інфергену 3 р/тиж.

таблиця 3. частота виникнення побічних реакцій у пацієнтів у 3-ій фазі клінічних досліджень незалежно від зв’язкуа

	початкове лікуванняb	наступне лікуванняb
	інферген 9 мкг (n = 231)	іфн ?-2b (n = 236)	інферген 15 мкг 24 тижні (n = 165)	інферген 15 мкг 48 тижнів (n = 168)
системи організму	% пацієнтів	% пацієнтів
реакція місця введення
еритема у місці ін’єкції	23	15	17	22
біль у місці ін’єкції	9	3	8	11
екхімоз у місці ін’єкції	6	7	5	5
організм в цілому
втома	69	67	65	71
лихоманка	61	45	58	55
озноб	57	45	62	66
біль у тілі	54	45	39	51
грипоподібні симптоми	15	11	8	8
біль у грудях	13	14	5	9
приливи жару	13	7	7	4
відчуття дискомфорту	11	10	2	5
астенія	9	11	10	7
периферичний набряк	9	8	4	3
напад болю	8	9	1	1
алергічна реакція	7	5	3	4
зниження ваги	5	7	5	2
серцево-судинні порушення
гіпертензія	5	3	2	4
сильне серцебиття	3	6	5	2
цнс / пнс
головний біль	82	83	78	80
безсоння	39	30	24	28
запаморочення	22	25	18	25
парестезія	13	10	9	9
гіпестезія	10	8	8	10
амнезія	10	6	2	5
гіпертонія	7	10	6	6
сонливість	4	8	6	7
затьмарення свідомості	4	6	4	5
гіперестезія	1	1	1	5
ендокринні порушення
порушення функції щитовидної залози	9	5	4	6
шлунково-кишкові порушення
абдомінальний біль	41	40	24	32
нудота	40	36	30	36
діарея	29	24	24	22
анорексія	24	17	21	14
диспепсія	21	18	12	10
блювання	12	11	13	11
запор	9	6	5	6
здуття	8	9	6	5
зубний біль	7	7	3	7
понижене слиновиділення	6	7	4	1
геморой	6	3	1	2
виразковий стоматит	3	4	2	6
гінгівіт	2	3	1	5
слух / вестибулярний апарат
шум у вухах	6	4	4	2