Епірамат

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Епірамат^®

(Epiramat^®)

Склад:

діюча речовина: топірамат;

1 таблетка містить топірамату 25 мг або 50 мг, або 100 мг, або 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, крохмаль частково прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; гіпромелоза, полісорбат 80, тальк, титану діоксид (Е 171); додатково для таблеток по 50 мг, по 100 мг – заліза оксид жовтий (Е 172); для таблеток по 200 мг – заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: 

таблетки по 25 мг: білого кольору, круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з маркуванням «ТО» з одного боку і «25» – з іншого;

таблетки по 50 мг: світло-жовтого кольору, круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з маркуванням «ТО» з одного боку і «50» – з іншого;

таблетки по 100 мг: жовтого кольору, круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з маркуванням «ТО» з одного боку і «100» – з іншого;

таблетки по 200 мг: рожево-червоного кольору, круглі двоопуклі,  вкриті плівковою оболонкою таблетки з маркуванням «ТО» з одного боку і «200» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Код АТX N03A X11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Топірамат належить до класу сульфамат-заміщених моносахаридів. Точний механізм, завдяки якому топірамат чинить протисудомну та профілактичну дію проти мігрені, невідомий. Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує частоту, при якій   g-аміномасляна кислота (ГАМК) активує ГАМКА-рецептори і збільшує здатність ГАМК спричиняти виділення хлорид-іонів у нейронах, наводячи на думку, що топірамат посилює активність пригнічувального нейромедіатора. Цей ефект не був заблокований флумазенілом – антагоністом бензодіазепіну, і топірамат не збільшував тривалість часу відкриття каналу, що відрізняє топірамат від барбітуратів, що модулюють рецептори ГАМКА. Оскільки протиепілептичний профіль топірамату помітно відрізняється від профілю бензодіазепіну, він може модулювати бензодіазепін-нечутливий підтип рецептора ГАМКА. Топірамат перешкоджає активації каїнатом чутливості підтипу каїнат/АМПК – екскреторного амінокислотного (глутаматного) рецептора, але не впливає на активність      N-метил-D-аспартату (NMDA) – підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є залежними від концентрації препарату у плазмі крові в інтервалі від 1 мкмоль до 200 мкмоль з мінімальною активністю, що спостерігалася у межах інтервалу від 1 до 10 мкмоль. Топірамат також пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається ацетазоламіду – відомому інгібітору карбоангідрази, тому цей вид активності топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

Абсанси (малі судомні напади)

Результати двох досліджень показали, що топірамат не впливає на зниження частоти абсансів.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Топірамат всмоктується швидко і легко. Вживання їжі не спричиняє клінічно значущого впливу на біодоступність топірамату. Після перорального застосування 100 мг топірамату здоровим добровольцям середня пікова плазмова концентрація (C_max) 1,5 мкг/мл досягалася через 2-3 години (T_max).

Розподіл. Загалом з білками плазми крові зв'язується 13-17 % топірамату. Об'єм розподілу змінюється зворотно пропорційно залежно від дози. Був виявлений вплив статі на об'єм розподілу, у жінок він становить приблизно 50 % значень, що спостерігалися у чоловіків. Одержані дані пов'язують з більшим відсотком жирової тканини в організмі жінок.

Метаболізм. Топірамат метаболізується не дуже екстенсивно (~20 %). У пацієнтів, які одержують супутню терапію протиепілептичними препаратами, що індукують ферменти, які відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50 %. Із плазми крові, сечі і фекалій  були виділені та ідентифіковані шість практично неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення незміненого топірамату і його метаболітів відбувається головним чином нирками (щонайменше 81 % дози). Приблизно 66 % дози 14С-топірамату екскретується у незміненому вигляді з сечею за 4 дні. Одночасне застосування 100-400 мг топірамату 2 рази на добу з фенітоїном або карбамазепіном зумовлює пропорційне підвищення плазмових концентрацій топірамату.

Загалом плазмовий кліренс лікарського засобу становить приблизно 20-30 мл/хв після перорального застосування. Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою плазмової концентрації зростає пропорційно до дози. У пацієнтів з нормальною функцією нирок для досягнення концентрації фази плато у плазмі крові може знадобитися від 4 до 8 днів. Після багаторазового прийому середній період напіввиведення топірамату з плазми крові становив приблизно 21 годину.

У пацієнтів з порушенням функції нирок плазмовий та нирковий кліренс топірамату знижується (СLCR ≤ 60 мл/хв).

Топірамат ефективно видаляється з плазми крові гемодіалізом.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього або тяжкого ступеня плазмовий кліренс топірамату знижується.

Плазмовий кліренс топірамату не змінюється у пацієнтів літнього віку при відсутності захворювань нирок.

Фармакокінетика у дітей віком до 12 років

Фармакокінетика топірамату у дітей, як і у дорослих, має лінійний характер з незалежним від дози кліренсом і рівнями концентрації фази плато у плазмі крові, що підвищуються пропорційно до дози. Однак діти демонструють більш високий рівень кліренсу та коротший період напіввиведення. Таким чином, рівні концентрації топірамату у плазмі крові для однакових доз в мг/кг можуть бути нижчими у дітей порівняно з дорослими. Як і у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукують печінкові ферменти, зменшують концентрацію фази плато у плазмі крові.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як монотерапія для лікування дорослих та дітей віком від 6 років з парціальними нападами при наявності або відсутності вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

Як додаткова терапія для лікування дорослих та дітей віком від 2 років з парціальними нападами при наявності або відсутності вторинно генералізованих нападів або з первинно генералізованими тоніко-клонічними нападами та для лікування нападів, асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто.

Для профілактики нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливостей альтернативного лікування. Топірамат не призначати для лікування гострих станів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Профілактика мігрені у вагітних та жінок репродуктивного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективні методи контрацепції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив топірамату на інші протиепілептичні препарати.

Супутнє призначення топірамату з іншими протиепілептичними лікарськими засобами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном та ламотриджином) не впливає на рівні їх концентрацій у плазмі крові, за винятком окремих пацієнтів, у яких додавання топірамату до терапії фенітоїном може спричинити підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові (що, вірогідно зумовлене пригніченням ферменту СYP2C19). Таким чином, рекомендовано контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові у пацієнтів, які приймають фенітоїн і мають клінічні ознаки або симптоми інтоксикації.  

Протягом одночасного лікування з фенітоїном і карбамазепіном спостерігалося зниження концентрації топірамату у плазмі крові. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну до лікування топіраматом може вимагати корекції доз топірамату. Дозу слід підбирати, орієнтуючись на досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Повідомлялося, що одночасне застосування топірамату в дозах від 100 до 400 мг на добу з ламотриджином у пацієнтів, хворих на епілепсію не впливає на рівноважні концентрації ламотриджину у плазмі крові. Крім того, не було виявлено змін у рівноважних концентраціях топірамату у плазмі крові під час або після відміни лікування ламотриджином.

Топірамат пригнічує фермент СYP2C19 і може впливати на інші лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою даного ферменту (такі як діазепам, іміпрамін, моклобемід, прогуаніл, омепразол).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на топірамат.

Фенітоїн та карбамазепін знижують плазмові концентрації топірамату. Додавання чи відміна фенітоїну або карбамазепіну може вимагати регулювання дози препарату, що слід здійснювати шляхом титрування залежно від клінічного ефекту.

Додавання або відміна вальпроєвої кислоти не спричиняє клінічно значущих змін концентрації топірамату у плазмі крові і, відповідно, не вимагає зміни доз топірамату.

Результати можливої взаємодії наведені нижче.

↔ Не впливає на плазмові концентрації (≤ 15 %).

** Плазмові концентрації підвищуються в окремих пацієнтів.

↓ Плазмові концентрації знижуються.

Інші види взаємодій з лікарськими засобами

Дигоксин. При одночасному призначенні топірамату та дигоксину необхідно ретельно спостерігати за рівнем дигоксину у сироватці крові. Також слід ретельно спостерігати за рівнем дигоксину у сироватці крові після припинення лікування топіраматом.

Засоби, що пригнічують центральну нервову систему (ЦНС). Одночасне застосування топірамату з алкоголем або з іншими лікарськими засобами, що пригнічують ЦНС, не вивчали. Не рекомендується призначати топірамат одночасно з алкоголем або лікарськими засобами, що пригнічують ЦНС.

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum). Ризик зниження плазмових концентрацій, що призводить до зменшення ефективності, може спостерігатися при одночасному призначенні топірамату та звіробою. Дослідження з оцінки потенційної взаємодії цих лікарських засобів не проводили.

Пероральні контрацептиви. Ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч слід враховувати пацієнткам, які приймають пероральні контрацептиви разом з топіраматом. Пацієнткам, які приймають пероральні контрацептиви, слід рекомендувати повідомляти про будь-які зміни у термінах та характері менструацій. Ефективність контрацептивів може бути знижена навіть при відсутності проривних кровотеч.

Літій. Спостерігалося зниження системного впливу літію під час супутнього застосування топірамату у дозі 200 мг/добу. У пацієнтів з біполярними розладами фармакокінетика літію залишалася незміненою під час лікування топіраматом у дозах 200 мг/добу, хоча спостерігалося підвищення системного впливу після застосування топірамату у дозах до 600 мг/добу. Рекомендується контролювати рівні літію при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рисперидон. Спостерігалися мінімальні зміни фармакокінетики активних метаболітів (рисперидон плюс 9-гідроксирисперидон), і не були продемонстровані зміни фармакокінетики 9-гідроксирисперидону. Не спостерігалося клінічно значущих змін системного впливу активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату.

Після додавання  топірамату у дозах 250-400 мг на добу до лікування рисперидоном у дозах
1-6 мг на добу спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій. Найчастішими побічними реакціями після додавання топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість, парестезії та нудота.

Метформін. Клінічна значущість впливу метформіну на фармакокінетику топірамату невідома. У разі призначення або відміни топірамату пацієнтам, яким призначено метформін, слід приділяти значну увагу ретельному спостереженню за станом пацієнтів для належного контролю діабетичного статусу. При пероральному застосуванні кліренс топірамату з плазми крові знижується при одночасному застосуванні з метформіном.

Глібенкламід. Фармакокінетика топірамату у фазі плато не змінювалася внаслідок супутнього призначення глібенкламіду. У разі додавання топірамату до терапії глібенкламідом або при додаванні глібенкламіду до лікування топіраматом необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів для належного контролю діабетичного статусу.

Глібурид. Одночасне лікування глібуридом не мало впливу на сталі значення фармакокінетичних параметрів топірамату. При одночасному призначенні пацієнтам Епірамату^® та глібуриду слід приділяти особливу увагу ретельному дослідженню діабетичного статусу цих пацієнтів.

Піоглітазон. У разі додавання топірамату до терапії піоглітазоном або при додаванні піоглітазону до лікування топіраматом необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів для адекватного контролю діабетичного статусу.

Гідрохлоротіазид (ГХТЗ). При додаванні ГХТЗ до терапії топіраматом спостерігалося збільшення C_max топірамату на 27 % і збільшення AUC на 29 %. Клінічна значущість цих змін невідома. Додаткове призначення ГХТЗ пацієнтам, яким проводять терапію топіраматом, може вимагати корекції дози топірамату. Фармакокінетичні параметри ГХТЗ у фазі плато не піддавалися значущому впливу при супутній терапії топіраматом. Спостерігалося зниження рівня калію у сироватці крові після застосування топірамату або ГХТЗ, яке було більш суттєвим при призначенні ГХТЗ і топірамату у комбінації.

Дилтіазем. Лікування дилтіаземом підвищує системний вплив топірамату на 20 %. Вплив дилтіазему може бути більш вираженим при призначенні топірамату у комбінації з іншими протиепілептичними лікарськими засобами.

Інші форми взаємодій

Лікарські засоби, що сприяють нефролітіазу. Одночасне застосування топірамату з іншими лікарськими засобами, що сприяють нефролітіазу, може підвищити ризик розвитку нефролітіазу. Під час лікування топіраматом слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричинити фізіологічні зміни, що підвищують ризик утворення конкрементів у нирках.

Вальпроєва кислота. Одночасне призначення топірамату разом з вальпроєвою кислотою спричиняло гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Вказаний побічний ефект не пов'язаний з фармакокінетичною взаємодією. Зв’язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або супутнім лікуванням іншими протиепілептичними препаратами не встановлений.

Повідомлялося  про  гіпотермію,  визначену як  випадкове  зниження  температури  тіла  до  < 35 ^оС, пов'язане з одночасним застосуванням топірамату та вальпроєвої кислоти, як у поєднанні з гіперамоніємією, так і при її відсутності. Це небажане явище, що спостерігалося у пацієнтів, які одночасно приймали топірамат та вальпроєву кислоту, може виникати після початку лікування із застосуванням топірамату або після збільшення щоденної дози топірамату.

Додаткові дослідження фармакокінетичних взаємодій.

Можливі варіанти фармакокінетичної взаємодії топірамату з іншими лікарськими засобами наведені нижче:

^а виражена у відсотках зміна значення C_max у плазмі крові або AUC у порівнянні з монотерапією;

« = відсутність впливу на C_max та AUC (не більше 15 % від початкових даних);

НД = не досліджувалася;

*DEA = дезацетилдилтіазем, DEM = N-диметилдилтіазем;

^b AUC флунаризину зросла на 14 % у пацієнтів, які приймали тільки флунаризин. Зростання впливу може бути пов’язано з його накопиченням під час досягнення стану рівноважних концентрацій.

Особливості застосування.

Протиепілептичні препарати слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів.

Головним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненому стані є екскреція нирками. Швидкість виведення нирками залежить від функції нирок і не залежить від віку. Для досягнення сталих концентрацій у плазмі крові у хворих з помірно або сильно вираженими порушеннями функцій нирок може знадобитися від 10 до 15 днів порівняно з   4-8 днями у хворих із нормальною функцією нирок.

Як і при будь-якому захворюванні, схему добору дози слід орієнтувати на терапевтичну ефективність (тобто ступінь зниження частоти нападів, відсутність побічних ефектів) і враховувати те, що хворим із порушеннями функції нирок для встановлення стабільної концентрації топірамату у плазмі крові для кожної дози може знадобитися триваліший час.

У разі коли медичні показання вимагають термінової відміни топірамату, рекомендовано ретельне спостереження за станом пацієнтів.

При призначенні топірамату у деяких пацієнтів може підвищитися частота нападів або виникнути новий тип нападів внаслідок передозування, зменшення концентрації у плазмі крові супутньо призначених протиепілептичних лікарських засобів, прогресування захворювання або внаслідок парадоксального ефекту.

Протягом застосування топірамату дуже важлива адекватна гідратація (збільшення об'єму вживаної рідини). Гідратація може зменшити ризик розвитку нефролітіазу. Належна гідратація перед і протягом таких видів діяльності, як фізичні навантаження або перебування в середовищі з підвищеною температурою, може зменшити ризик розвитку побічних реакцій, пов'язаних з перегріванням.

Олігогідроз

Повідомлялося про розвиток олігогідрозу (зниження потовиділення) у зв'язку з застосуванням топірамату. Зниження потовиділення та підвищення температури тіла найчастіше розвивається у дітей при високій температурі навколишнього середовища.

Розлади настрою/депресія. Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.

Суїцид/суїцидальні думки.

Повідомлялося про випадки появи суїцидальних думок та суїцидальної поведінки у пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними препаратами за декількома показаннями. Механізм розвитку цього явища невідомий, наявні дані не виключають можливості підвищення ризику у зв’язку з застосуванням топірамату.

Необхідна уважність щодо ознак суїцидальних думок і поведінки у пацієнтів і розгляд відповідного лікування. Пацієнтам (і особам, які за ними доглядають) необхідно рекомендувати звертатися за медичною допомогою при появі ознак суїцидальних думок або поведінки.

Нефролітіаз. У деяких хворих, особливо у схильних до нефролітіазу, може підвищитися ризик утворення конкрементів у нирках і виникнення пов'язаних з ними ознак та симптомів, таких як ниркова коліка, біль у нирках або біль у боці. Фактори ризику розвитку нефролітіазу включають утворення конкрементів в анамнезі, нефролітіаз у сімейному анамнезі, гіперкальціурію. Жоден із цих факторів ризику не дає змоги достовірно передбачати утворення конкрементів під час лікування топіраматом. Крім того, у групі підвищеного ризику можуть бути пацієнти, які приймають супутні препарати, що спричиняють розвиток нефролітіазу.

Погіршення функції нирок

Пацієнтам із погіршенням функції нирок (CL_CR ≤ 70 мл/хв) топірамат слід призначати з обережністю, оскільки кліренс топірамату з плазми та з нирок є зниженим. Пацієнтам з відомим порушенням функції нирок може знадобитися більше часу для досягнення стану рівноважних концентрацій після прийому кожної дози.

Порушення функції печінки. Пацієнтам з порушеннями функцій печінки топірамат слід призначати з обережністю, оскільки кліренс топірамату у них може бути зменшений.

Гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома. При призначенні топірамату був зареєстрований синдром, що полягав у гострій міопії, що супроводжувалася вторинною закритокутовою глаукомою. Синдром включав гострий напад зниження гостроти зору та/або очний біль. Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери ока, гіперемію (почервоніння) очей та підвищення внутрішньоочного тиску. Також може спостерігатися мідріаз або його прояви можуть бути відсутніми. Описаний синдром може бути пов'язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і розвиток вторинної закритокутової глаукоми. Як правило, симптоми виникають після 1-го місяця первинної терапії топіраматом. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів віком до        40 років, вторинна закритокутова глаукома, пов'язана із застосуванням топірамату, виникала при лікуванні як дітей, так і дорослих. Лікування передбачає припинення застосування топірамату якнайшвидше, за рішенням лікаря, та вжиття відповідних заходів для зниження внутрішньоочного тиску. Ці заходи зазвичай призводять до зменшення внутрішньоочного тиску. Підвищення внутрішньоочного тиску будь-якої етіології при відсутності лікування може призвести до серйозних ускладнень, у тому числі до втрати зору. Необхідна оцінка можливості призначення лікування топіраматом пацієнтам з порушеннями з боку органів зору в анамнезі.

Дефекти поля зору.

У пацієнтів, які отримували лікування топіраматом, спостерігались дефекти поля зору, що не залежали від підвищеного внутрішньоочного тиску. Більшість таких випадків мали зворотний характер і зникали після припинення лікування. При появі візуальних дефектів у будь-який час протягом терапії слід розглянути необхідність відміни препарату.

Метаболічний ацидоз. Призначення топірамату може супроводжуватися гіперхолеремічним, не пов'язаним з дефіцитом аніонів метаболічним ацидозом (наприклад зниження концентрації бікарбонатів у плазмі крові нижче нормального рівня при відсутності респіраторного алкалозу). Залежно від причин виникнення подібного стану рекомендується проводити відповідні дослідження, включаючи визначення рівнів бікарбонатів у плазмі крові. При наявності ознак метаболічного ацидозу (наприклад дихання Куссмауля, диспное, анорексія, нудота, блювання, підвищена втомлюваність, тахікардія чи аритмія), слід обов'язково контролювати рівень бікарбонатів у плазмі крові. У разі виникнення та збереження симптомів метаболічного ацидозу слід розглянути рішення щодо зниження дози топірамату або припинення лікування (відміну препарату слід здійснювати поступово). Зниження концентрації бікарбонатів у сироватці крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. Зазвичай зниження концентрації бікарбонатів відбувається на початку лікування, хоча може спостерігатися у будь-який період лікування топіраматом. Рівень зниження концентрації, як правило, незначний або помірний (у середньому на
4 ммоль/л при застосуванні дорослим пацієнтам у дозі 100 мг на добу і близько 6 мг/кг маси тіла на добу при застосуванні дітям). Рідко у пацієнтів спостерігалося зниження концентрації нижче 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад захворювання нирок, тяжкі респіраторні порушення, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, прийом деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що посилюють вплив топірамату на зниження концентрації бікарбонатів. Хронічний метаболічний ацидоз збільшує ризик утворення конкрементів у нирках і може потенційно призводити до остеопенії. У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту. Вплив топірамату на ускладнення, пов’язані з кістковою тканиною, систематично не досліджувався ні у дітей, ні у дорослих пацієнтів.

Залежно від стану здоров'я при призначенні топірамату рекомендується відповідне оцінювання, що включає визначення серологічних рівнів бікарбонатів. При виникненні і збереженні метаболічного ацидозу рекомендується розглянути необхідність зниження дози або припинити застосування топірамату (з поступовим зменшенням дози).

Пацієнтам з факторами ризику появи метаболічного ацидозу топірамат слід призначати з обережністю.

Харчові добавки. У деяких пацієнтів під час лікування із застосуванням топірамату