Клексан 4000МО шприц 0,4 мл №10

КОД: 62151
  1. Наявність товару в аптеках
    Наявність товару в аптеці

    Клексан 4000МО шприц 0,4 мл №10

    1247,15 грн.

    Доступность: Есть в наличии

    Увага! Ціни актуальні тільки при замовленні, бронюванні на сайті!
  2. Доставка
    • Доставка Кур'єром
    • Самовивіз
    • Доставка Новою поштою
    При сумі замовлення від 200 грн. доставка здійснюється безкоштовно
    Міста безкоштовної доставки
    • Київ
    • Одеса
    • Харків
    • Дніпро
    • Львів
    • Івано-Франківськ
    • Вінниця
    • Запоріжжя
    • Кременчук
    • Кривий Ріг
    • Тернопіль
    Оплата
    Готівкою, Visa, MasterCard, Maestro
    Нам довіряють
    • Більше ніж 15 000 ліків і товарів для здоров'я
    • 100% товарів сертифіковані
    • Термінова доставка по Україні за 24 години
    • Працюємо без вихідних


  • add.ua-Laboratoire Aventis (Франция)-Клексан 4000МО шприц 0,4 мл №10-02
1247,15 грн.

Наявність: Є в наявності

Повтор замовлення
Замовлення кожний(і):
Кількість
Замовити в один клік
  • Виробник: Laboratoire Aventis (Франция)
  • Реєстраційне посвідчення: UA/7182/01/01
Інструкція

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу


КЛЕКСАНТ

(CLEXANEТ)


Інструкція для шприц-дози 2000 анти-ХА МО


Склад:

діюча  речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

1 шприц-доза містить 2000 анти-Ха МО/0 2 мл еквівалентно 20 мг еноксапарину натрію;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.


Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій .

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.


Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТХ В01А В05.


Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність ніж анти-ІІа або антитромбінова активність. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3 6.

У профілактичних дозах він не має значної дії на АЧТЧ.

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1 5-2 2 рази більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову дію.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після однократного та повторного підшкірного введення та після однократної внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. Еноксапарин що вводиться підшкірно швидко та майже повністю всмоктується (приблизно на 100 %). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0 18±0 04 (після 2000 анти-Ха МО) 0 43±0 11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1 01±0 14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха що становить 1 16 МО/мл (n=16) та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньо-індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вища ніж після однократної дози. Рівень активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою однократної дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу рівноважний стан досягається на 3-4-й день середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на     65 % вищий ніж після однократної дози а максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становлять 1 2 та 0 52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію ця різниця що спостерігається для рівноважного стану є передбачуваною та знаходиться у межах терапевтичного інтервалу. Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через     3-4 години після підшкірної ін’єкції та досягає 0 13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить приблизно 5 літрів і є наближеним до об’єму крові.

Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно у печінці (десульфатизація деполімеризація). 

Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вищий ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення приблизно          4 години після  підшкірного введення однократної дози і приблизно 7 годин після введення повторних доз.

У низькомолекулярного гепарину анти-ІІа активність у плазмі крові знижується швидше ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться через нирки (ненасичуваний механізм) і жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів що мають анти-Ха активність   становить приблизно 10 % від введеної дози а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

Групи високого ризику.

Пацієнти літнього віку. Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії якщо ниркова функція у таких хворих залишається у прийнятних межах тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування НМГ у хворих віком від 75 років необхідно систематично оцінювати функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Низькомолекулярний гепарин вводити в артеріальну магістраль контуру для гемодіалізу у відповідних дозах з метою запобігання тромбоутворенню у системі.

Фармакокінетичні параметри у принципі залишаються незмінними за винятком випадків передозування або випадків коли препарат потрапляє у загальне кров’яне русло що призводить до зростання анти-Ха активності пов’язаної із термінальною нирковою недостатністю.


Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час проведення гемодіалізу (процедура в середньому  триває приблизно 4 години або менше).


Протипоказання.

Підвищена чутливість до еноксапарину гепарину або його похідних включаючи інші низькомолекулярні гепарини.

Наявність в анамнезі тяжкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу  II   спричиненої застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину (див. розділ «Особливості застосування»).

Геморагічні прояви або схильність до кровотечі у зв’язку з порушенням гемостазу (винятком  для цього протипоказання  може бути синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові якщо він не пов’язаний з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

Органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки.

Хворим які отримують гепарин для лікування а не для профілактики протипоказана місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатину приблизно 30 мл/хв за формулою Кокрофта-Голта див. розділ «Особливості застосування»).

У перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того цей препарат  бажано не призначати у профілактичних дозах пацієнтам віком від  65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1.   Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних жарознижувальних і протизапальних дозах.

2.   Нестероїдні протизапальні засоби (системне застосування).

3.   Декстран 40 (парентеральне введення).


Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкалемії: солі калію калійзберігаючі діуретики інгібітори перетворювального ферменту інгібітори ангіотензину ІІ нестероїдні протизапальні препарати гепарини (низькомолекулярний або нефракційний  гепарин) циклоспорин та такролімус триметоприм. Розвиток гіперкалемії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику. Ризик її виникнення зростає якщо вищевказані лікарські засоби застосовуються одночасно.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Небажані комбінації.

З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах (і за аналогією інші саліцилати). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією саліцилатів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту).  Слід застосовувати жарознижувальні знеболювальні засоби що не належать до саліцилатів (наприклад парацетамол).

З нестероїдними протизапальними засобами включаючи кеторолак (системне застосування). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією НПЗП та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування слід проводити ретельне клінічне спостереження.

З декстраном 40 (парентеральне застосування). Підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

Комбінації що потребують вживання запобіжних заходів.

З пероральними  антикоагулянтами. Посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.



Комбінації які слід враховувати.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (крім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах; НПЗП): абсиксимаб ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях берапрост клопідогрель ептифібатид ілопрост тиклопідин тирофібан. Збільшується ризик кровотечі.

Пацієнти віком до 65 років.

Комбінації які слід враховувати. Комбіноване застосування препаратів які впливають на гемостаз може збільшити ризик виникнення кровотечі. Тому незалежно від віку пацієнтів слід враховувати (а отже проводити тривале клінічне спостереження та можливо лабораторне обстеження) ефекти що виникають при одночасному застосуванні НМГ у профілактичних дозах із такими лікарськими засобами: пероральні антикоагулянти інгібітори агрегації тромбоцитів (абсиксимаб НПЗП ацетилсаліцилова кислота у будь-яких дозах клопідогрель системні глюкокортикостероїди ептифібатид ілопрост тиклопідин тирофібан) та тромболітичні препарати.


Особливості  застосування.

Препарат не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними препаратами оскільки вони відрізняються за молекулярною масою питомими значеннями активності проти фактора Ха дозуванням. Потрібно приділяти увагу та дотримуватися конкретних способів застосування рекомендованих для кожного з препаратів низькомолекулярних гепаринів.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Кровотеча. Як і при лікуванні антикоагулянтами може виникати кровотеча (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку виникнення кровотечі слід встановити її причину та розпочати відповідне лікування.

Функція нирок. Перед початком лікування низькомолекулярним гепарином дуже важливо оцінити функцію нирок зокрема у хворих віком від 75 років шляхом визначення кліренсу креатиніну за допомогою формули Кокрофта та найостанніших показників вимірювання маси тіла.

У пацієнтів чоловічої статі:  кліренс  креатиніну = (140 - вік) × маса тіла/0 814 × сироватковий креатинін де вік виражається у роках маса тіла − у кг а сироватковий креатинін − у мкмоль/л.

Для пацієнток ця формула повинна бути скоригована шляхом множення отриманого результату на 0 85.

Якщо сироватковий креатинін виражається у мг/мл отримане значення необхідно помножити на коефіцієнт 8 8.

Застосування НМГ у лікувальних дозах протипоказано пацієнтам із діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну − приблизно 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»).

Пригнічення секреції альдостерону. Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами особливо у пацієнтів з цукровим діабетом хронічною нирковою недостатністю уже існуючим метаболічним ацидозом підвищеним рівнем калію у плазмі крові а також у пацієнтів які приймають препарати калію. Ризик гіперкаліємії збільшується з тривалістю терапії але зазвичай є оборотним. У пацієнтів з підвищеним ризиком цього ускладнення рівні калію у плазмі крові необхідно виміряти до початку лікування гепарином та регулярно контролювати у подальшому особливо якщо лікування триває понад 7 днів.

Лабораторні показники.

Контроль рівня тромбоцитів і ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (наприклад ГІТ ІІ типу). НМГ можуть індукувати розвиток ГІТ II типу – серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії яка може спричинити артеріальні або венозні тромбоемболічні події що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати контроль у такому порядку:

Пацієнти що перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії в усіх пацієнтів необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень оскільки частота ГІТ становить > 0 1 % або навіть > 1 % у хірургії та травматології. Ці дослідження мають включати визначення вмісту тромбоцитів:

-  перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом;

-  у подальшому двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);

-  у подальшому якщо лікування продовжується один раз на тиждень до відміни препарату.

Пацієнт з іншими станами відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно із тими ж принципами що застосовуються в хірургії і травматології (див. вище) у пацієнтів:

-  які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні 6 місяців враховуючи що частота ГІТ становить > 0 1% або навіть > 1 %;

-  які мають значущі супутні захворювання враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

У інших випадках беручи до уваги більш низьку частоту розвитку ГІТ (< 0 1 %) контроль вмісту тромбоцитів може бути обмежений такими заходами:

-  контроль вмісту тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування;

- контроль вмісту тромбоцитів за наявності клінічної симптоматики що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін’єкції будь-які алергічні або анафілактичні симптоми на тлі лікування). Пацієнта необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів і про потребу повідомлення про них лікарю.

Слід запідозрити виникнення ГІТ якщо кількість тромбоцитів не перевищує 150 000/мм3 та/або якщо спостерігається зменшення кількості тромбоцитів на 30-50 % порівняно з попереднім аналізом крові. ГІТ розвивається переважно з 5-го по 21-й день після початку лікування гепарином (найчастіше виникає приблизно на 10-й день).

Однак  у пацієнтів із гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може виникати і значно раніше. Поодинокі випадки спостерігалися також і після 21-го дня лікування. Слід намагатися виявити пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування.

Крім того ризик появи рецидиву при повторному застосуванні гепарину спостерігається впродовж багатьох років а іноді залишається назавжди (див. розділ «Протипоказання»).

В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом який вимагає консультації спеціаліста.

Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30-50 % порівняно з початковими показниками) є попереджувальним сигналом навіть якщо показник не досяг критичного рівня. Якщо спостерігається зниження кількості тромбоцитів то в усіх випадках повинні бути вжиті такі заходи:

1) негайне повторне проведення підрахунку кількості тромбоцитів для отримання підтвердження;

2)        припинення лікування гепарином якщо отримані результати підтверджують зниження кількості тромбоцитів або навіть вказують на її збільшення якщо іншої очевидної причини цього не виявлено.

Для проведення тесту на агрегацію тромбоцитів іn vitro та імунологічного дослідження зразок крові необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак  за таких умов негайні заходи яких необхідно вжити ґрунтуються не на результатах тесту на агрегацію тромбоцитів іn vitro або імунологічного дослідження при проведенні якого виникають труднощі оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій які можуть проводити такі тести а їх результати можна отримати в найкращому випадку тільки через кілька годин. Проте ці дослідження необхідні оскільки можуть допомогти діагностувати подібне ускладнення бо ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування гепарином дуже високий;

3)  профілактика або лікування тромбоемболічних ускладнень пов’язаних із ГІТ.

Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим гепарин слід замінити на антитромботичний засіб що належить до іншої хімічної групи наприклад натрію данапарид або гірудин призначений у лікувальних чи профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта.

Перехід на пероральні антикоагулянти можна проводити тільки після того як кількість тромбоцитів повернулася до норми оскільки існує при застосуванні пероральних антикоагулянтів ризик погіршення перебігу тромбозу.

Заміна гепарину на пероральні антикоагулянти. Слід проводити  інтенсивніший  клінічний моніторинг та лабораторні дослідження (протромбіновий час виражений через міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) або контролювати ефекти спричинені пероральними антикоагулянтами.

Оскільки існує певний проміжок часу поки пероральний антикоагулянт досягне максимуму своєї дії слід продовжувати введення гепарину в постійній дозі стільки скільки потрібно щоб МНС у двох послідовно виконаних аналізах залишалося в необхідних терапевтичних межах.

Моніторинг антифактор-Ха активності. Більшість клінічних досліджень які показали ефективність НМГ були проведені із застосуванням доз розрахованих залежно від маси тіла хворого та без спеціального моніторингу лабораторних показників тому корисність проведення лабораторних досліджень з метою оцінки ефективності НМГ поки що не визначена. Однак  моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для зменшення ризику виникнення кровотечі у певних клінічних ситуаціях які найчастіше пов’язані із ризиком передозування.

Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ та виникають через дози що вводяться  пацієнтам із:

-  легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - приблизно 30-60 мл/хв розрахований за формулою Кокрофта). Оскільки НМГ виводиться переважно з сечею на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину у випадку будь-якої ниркової недостатності може виникати відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

-  значними відхиленнями маси тіла від норми (дуже мала маса тіла і навіть кахексія ожиріння);

-  кровотечами нез’ясованої етіології.

На відміну від цього моніторинг лабораторних показників не рекомендований при застосуванні профілактичних доз якщо НМГ застосовувати відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування) або під час проведення гемодіалізу.

Для того щоб виявити можливу кумуляцію гепарину при повторному введенні препарату рекомендовано у разі необхідності проводити забір крові у момент найвищої активності препарату (ґрунтуючись на наявних даних) тобто приблизно через 4 години після проведення третьої ін’єкції якщо лікарський засіб вводити у вигляді підшкірних ін’єкцій 2 рази на добу.

Питання про проведення повторних досліджень анти-Ха активності з метою визначення рівнів гепарину в крові наприклад через кожні 2 чи 3 дні слід вирішувати індивідуально залежно від результатів попереднього дослідження. Слід також розглянути можливість коригування дози НМГ.

Анти-Ха активність що спостерігається залежить від виду НМГ та режимів дозування.

За інформацією що ґрунтується на існуючих даних середнє значення (± стандартне відхилення) яке спостерігалося через 4 години після 7-ї ін’єкції еноксапарину у дозі             100 анти-Ха МО/кг/на ін'єкцію  2 рази на добу  становило 1 20 ± 0 17 анти-Ха МО/мл.

Це середнє значення було розраховане у клінічних дослідженнях під час яких вивчення анти-Ха активності проводили хромогенним (амідолітичним) методом.

Контроль активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Деякі НМГ спричиняють помірне збільшення показника АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього тесту не встановлене то немає необхідності проводити моніторинг лікування з його урахуванням.

Спінальна/епідуральна  анестезія у пацієнтів які отримують профілактичне лікування НМГ.

Як і інші антикоагулянти НМГ при застосуванні під час спінальної/епідуральної анестезії у рідкісних випадках можуть призводити до  виникнення гематоми спинного мозку та довготривалого або постійного паралічу.

Ризик  спінальної гематоми є вищим у випадку епідуральної анестезії із застосуванням катетера порівняно зі спінальною анестезією.

Ризик цих рідкісних явищ може зростати при тривалому післяопераційному використанні епідуральних катетерів.

Коли лікар приймає рішення про призначення антикоагулянтів на тлі проведення епідуральної/спінальної анестезії необхідна надзвичайна пильність та постійний контроль для виявлення будь-яких симптомів неврологічних порушень таких як біль по серединній лінії спини порушення чутливих та рухових функцій (оніміння або слабкість нижніх кінцівок) дисфункція кишечнику та/або сечового міхура.  Пацієнтів необхідно попередити про необхідність негайно повідомляти свого лікаря про виникнення у них будь-яких з вищеназваних симптомів. Якщо підозрюється спінальна гематома необхідно розпочати невідкладні діагностичні та лікувальні заходи в тому числі втручання з декомпресії спинного мозку.

Якщо передопераційне лікування НМГ є необхідним (пацієнти які довгий час прикуті до ліжка травма)  та якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії була ретельно зважена пацієнтам які отримали перед операцією ін’єкції НМГ може проводитися така анестезія за умови що між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією пройшло не менше  12 годин.

Рекомендується ретельний моніторинг неврологічного статусу пацієнта пам’ятаючи про ризик гематоми спинного мозку.

Майже  у всіх пацієнтів профілактичне лікування НМГ можна розпочинати через 6-8 годин після анестезії або видалення катетера з контролем неврологічного статусу.

Особливо обережними слід бути при одночасному лікуванні іншими препаратами які можуть впливати на систему гемостазу  (зокрема нестероїдними протизапальними засобами ацетилсаліциловою кислотою).

Ситуації які супроводжуються певним ризиком.  Контроль за проведенням лікування необхідно підвищити у таких випадках:

-  порушення функції печінки;

-  виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту або будь-яке інше органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі;

-  судинне хоріоретинальне захворювання;

-  після хірургічного втручання на головному та/або спинному мозку;

-  поперекова (люмбальна) пункція оскільки існує ризик внутрішньої спинномозкової кровотечі   якщо можливо проведення пункції слід відкласти;

-  при одночасному прийомі інших ліків які впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хоча всі концентрації різних низькомолекулярних гепаринів виражаються у міжнародних одиницях (МО) анти-Xa активності їхня ефективність пов’язана не лише з їх анти-Xa активністю. Заміна одного режиму дозування НМГ на інший може бути небезпечною оскільки кожен режим був випробуваний у спеціальних клінічних дослідженнях. Тому необхідна велика обережність і дотримання інструкцій для застосування кожного препарату.

Застереження.

Ризик кровотечі. Слід дотримуватися рекомендованих режимів дозування (дозування і тривалість лікування). Недотримання цих рекомендацій може призвести до виникнення кровотечі особливо у хворих з групи підвищеного ризику (пацієнти літнього віку хворі з порушенням функції нирок).

Випадки серйозної кровотечі спостерігалися:

-  у пацієнтів літнього віку зокрема внаслідок вікового погіршення функції нирок;

-  у пацієнтів з порушенням функції нирок;

-  якщо маса тіла становить менше 40 кг;

-  якщо терапія проводиться довше рекомендованого терміну лікування який становить         10 днів;

-  при невиконанні терапевтичних рекомендацій зокрема щодо тривалості лікування та корекції лікувальних доз з урахуванням маси тіла;

-  при одночасному прийомі інших ліків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ін’єкції еноксапарину як і будь-якого іншого антикоагулянту необхідно застосовувати з обережністю при станах для яких властива підвищена імовірність виникнення кровотеч таких як порушення гемостазу наявність пептичної виразки в анамнезі нещодавно перенесений ішемічний інсульт неконтрольована артеріальна гіпертензія діабетична ретинопатія нещодавно перенесене нейрохірургічне або офтальмологічне хірургічне втручання.

У будь-якому випадку необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів літнього віку та/або хворих із нирковою недостатністю а також якщо лікування триває більше 10 днів.

Аналіз на визначення анти-Ха активності у деяких випадках може бути корисним для виявлення кумуляції препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик виникнення гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ).

Якщо у пацієнта який отримує НМГ (у лікувальних чи профілактичних дозах) виникне тромбоемболічне ускладнення:

-    погіршення перебігу тромбозу лікування якого проводиться

-    флебіт

-    тромбоемболія легеневої артерії

-    гостра ішемія нижніх кінцівок

-    інфаркт міокарда чи ішемічний інсульт

завжди слід пам’ятати про імовірність виникнення ГІТ та негайно визначити кількість тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Процедури реваскуляризації коронарних артерій. Для обмеження ризику розвитку кровотечі у пацієнтів яким проводиться ангіопластика коронарних артерій з метою лікування нестабільної стенокардії інфаркту міокарда без зубця Q або гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST слід точно дотримуватися рекомендованих проміжків часу між введеннями еноксапарину. Важливе значення має досягнення гемостазу у місці ін’єкції після проведення ангіопластики коронарних артерій. У випадку застосування спеціальних засобів закриття судини (гемостатичних пристроїв) слід негайно видалити провідник. У випадку здійснення ручної компресії провідник необхідно видалити через    6 годин після останнього підшкірного/внутрішньовенного введення еноксапарину. При продовженні лікування із застосуванням еноксапарину наступну ін’єкцію слід робити не раніше ніж через 6-8 годин після видалення провідника. Необхідно спостерігати за місцем пункції шкіри для виявлення будь-яких ознак кровотечі або гематоми.

Наявність механічних клапанів серця зі штучних матеріалів. Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів які мають механічні штучні клапани серця спеціально не досліджувалося.

Проте у пацієнтів з протезованими клапанами серця які отримували еноксапарин з метою  профілактики  тромбоемболічних ускладнень в окремих випадках спостерігався тромбоз.

Вагітні жінки. У клінічному дослідженні з участю вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця які отримували еноксапарин у дозі 100 анти-Xa МО/кг двічі на добу з метою зниження ризику тромбоемболічних ускладнень у 2 з 8 жінок розвинувся тромбоз який призвів до обструкції клапана  і летального наслідку матері та дитини. Також у період післяреєстраційного нагляду надходили повідомлення про поодинокі випадки тромбозу у вагітних жінок з протезованими клапанами серця які отримували еноксапарин з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень. Таким чином ризик тромбоемболічних ускладнень у цих пацієнтів може бути вищим.

Медикаментозна профілактика.

У випадку гострого епізоду інфекційного або ревматичного захворювання профілактична терапія виправдана лише за умови наявності також хоча б одного з наступних факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії:

-  вік старше 75 років

-  онкологічне захворювання

-  венозна тромбоемболія в анамнезі

-  ожиріння

-  терапія з застосуванням гормонів

-  серцева недостатність

-  хронічна дихальна недостатність.

Досвід застосування цього препарату з метою медикаментозної профілактики у пацієнтів віком старше 80 років з масою тіла менше 40 кг наразі дуже обмежений.

Кровотечі у людей літнього віку. У людей літнього віку не відзначається підвищеної тенденції до кровотеч у межах профілактичного діапазону доз. Пацієнти літнього віку (особливо пацієнти віком від 80 років) мають підвищений ризик ускладнень пов’язаних з кровотечами в терапевтичному діапазоні доз. При лікуванні гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI) збільшення кількості кровотеч відзначалося у пацієнтів віком від 65 до 75 років вказуючи на те що ці пацієнти мають підвищений ризик кровотеч. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг (також див. розділи «Спосіб застосування та дози» та  «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок підпадають під збільшений вплив еноксапарину що підвищує ризик кровотеч. Оскільки вплив еноксапарину суттєво підвищується у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) то рекомендується корекція дози в терапевтичному та профілактичному діапазоні доз. Хоча немає рекомендацій стосовно корекції дози у пацієнтів з порушенням функції нирок середнього (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) рекомендується здійснювати ретельний клінічний моніторинг (також див. розділи «Спосіб застосування та дози» та  «Фармакокінетика»). Дані щодо лікування гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI) у пацієнтів з рівнями креатиніну вище 220 та 175 мкмоль/л для чоловіків та жінок відповідно обмежені.

Низька маса тіла. У жінок з низькою вагою (<45 кг) та чоловіків з низькою вагою (<57 кг) відзначався збільшений вплив еноксапарину у профілактичному діапазоні доз (не коригувалися відповідно до ваги) що частише може призводити до виникнення кровотеч. Таким чином рекомендується здійснювати ретельний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів (також див. розділ «Фармакокінека»).

Моніторинг. Оцінка ризику та клінічний моніторинг необхідні для прогнозування потенційних кровотеч. Зазвичай немає необхідності у звичайному моніторингу активності анти-Ха. Однак моніторинг активності анти-Ха може потребуватися для пацієнтів які отримують НМГ а також мають підвищений ризик кровотеч (наприклад у пацієнтів з порушенням функції нирок пацієнтів літнього віку та пацієнтів з межовими значеннями ваги) або активні кровотечі.

Лабораторні аналізи. У дозах що застосовують для профілактики венозної тромбоемболії еноксапарин натрію  не впливав суттєво ні на час кровотечі та загальні аналізи згортання крові ні на агрегацію тромбоцитів або зв’язування фібриногену з тромбоцитами. При вищих дозах може збільшуватися АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час) та АЧЗ (активований час згортання). Збільшення АЧТЧ та АЧЗ не корелює лінійно зі збільшеною антитромботичною активністю еноксапарину натрію і таким чином не є підходящим і достовірним для моніторингу активності еноксапарину натрію.


Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Профілактичне лікування у І триместрі. Наразі існує недостатньо клінічних даних на підставі яких можна було б оцінити можливі тератогенні  або фетотоксичні ефекти еноксапарину при його профілактичному застосуванні під час першого триместру вагітності.

Тому в якості попереджувального заходу еноксапарин бажано не призначати з профілактичною метою вагітним під час І триместру.

Якщо планується епідуральна анестезія профілактичне лікування гепарином у разі можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Профілактичне лікування у ІІ та ІІІ триместрах. З тих нечислельних даних які існують на даний час щодо клінічного застосування еноксапарину в ІІ та ІІІ триместрах вагітності невідомо про якісь тератогенні  або фетотоксичні ефекти еноксапарину в профілактичних  дозах. Проте щоб оцінити його вплив за цих умов слід провести додаткові дослідження.

Тому можливість профілактичного лікування еноксапарином в ІІ та ІІІ триместрах вагітності слід розглядати лише у разі необхідності.

Якщо планується епідуральна анестезія профілактичне лікування гепарином при можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Годування груддю. Оскільки абсорбція у шлунково-кишковому тракті новонароджених є неможливою в принципі лікування еноксапарином не є протипоказаним  жінкам які годують дитину груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або   іншими механізмами.

Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).


Спосіб застосування та дози.

Підшкірний  шлях введення  (крім пацієнтів які перебувають на гемодіалізі).

Застосовувати тільки для дорослих пацієнтів.

Цей лікарський засіб не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

1 мл розчину для ін’єкцій еквівалентний приблизно 10 000 анти-Xa МО еноксапарину.

Техніка підшкірного введення.

Попередньо  наповнені шприци вже готові до використання; пухирець повітря який міститься у шприці не слід випускати перед ін'єкцією.

Еноксапарин вводити шляхом ін’єкції у підшкірну тканину бажано щоб  пацієнт при цьому був у лежачому положенні. Препарат вводити у ділянку передньобічної або задньобічної поверхні черевної стінки чергуючи правий та лівий бік.

Голку слід вводити на повну її  довжину перпендикулярно (не збоку) до поверхні складки шкіри утвореної між великим і вказівним пальцем. Цю шкірну складку необхідно утримувати протягом усієї ін’єкції.


Загальні рекомендації.

У ході лікування потрібен регулярний контроль  кількості  тромбоцитів оскільки існує ризик розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактичне лікування венозних тромбоемболічних ускладнень у  хірургії.

Як загальне правило ці рекомендації стосуються хірургічних процедур які проводяться під загальною анестезією.

У випадку спінальної епідуральної анестезії слід зважити користь від введення еноксапарину перед операцією та теоретично підвищений ризик розвитку спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Схема введення. Вводити 1 ін’єкцію на добу.

Доза. Дозу має визначати на основі оцінки ризику який має конкретний пацієнт і виду хірургічного втручання.

Хірургічні операції які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення.

Під час операцій які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення та у пацієнтів які не мають високого ризику тромбоемоболії ефективна  профілактика забезпечується щоденним введенням 2000 анти-Xa МО (0 2 мл). Режим  дозування що був досліджений передбачає введення першої ін’єкції за 2 години до операції.

Хірургічні операції які супроводжуються високим ризиком тромбоутворення.

Операції на кульшовому колінному суглобах.

Доза становить  4000 анти-Xa МО (0 4 мл ) 1 раз на добу.

Режим  дозування що був досліджений передбачає введення першої ін’єкції 4000 анти-Xa МО (повна доза) за 12 годин перед операцією або першої ін’єкції 2000 анти-Xa МО (половина дози) за 2 години перед операцією.

Інші  ситуації.

Якщо існує підвищений ризик венозної тромбоемболії пов’язаний з видом хірургічного втручання (особливо при онкологічних операціях) та/або з анамнезом пацієнта (якщо він переніс випадки  венозної тромбоемболії) слід вводити таку саму профілактичну дозу як і при  ортопедичних операціях з високим ризиком таких як операції на кульшовому колінному суглобах.

Тривалість профілактичного лікування. Введення НМГ (низькомолекулярними гепаринами) слід продовжувати разом із накладанням звичайних компресійних еластичних пов’язок на ноги  поки пацієнт зможе повноцінно т активно пересуватися:

- при загальних операційних втручаннях застосування НМГ має тривати менше 10 днів доки у пацієнта існує ризик розвитку венозної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»);

- була встановлена терапевтична користь  профілактичного лікування еноксапарином у дозі  4000 анти-Xa МО/добу протягом 4-5 тижнів після операції на колінному суглобі;

- якщо пацієнт все ще має ризик венозної тромбоемболії після рекомендованої тривалості лікування слід розглянути можливість продовження профілактичної терапії зокрема введення пероральних антикоагулянтів.

Слід зазначити що клінічна користь довготривалого лікування низькомолекулярними гепаринами або пероральними антиокагулянтами не досліджувалася.

Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу.

Внутрішньосудинний  шлях введення (у внутрішньоартеріальний катетер  або діалізний контур). Для  хворих які отримують повторні сеанси гемодіалізу профілактика згортання крові в екстраренальній системі очищення крові забезпечується введенням початкової дози           100 анти-Xa МО/кг у внутрішньоартеріальний катетер  або діалізний контур на початку сеансу. Цю дозу вводити внутрішньосудинно у вигляді одноразової болюсної ін’єкції. Антикоагулянтного ефекту цієї дози як правило достатньо для проведення сеансу гемодіалізу що триває 4 години або менше.  Її можна коригувати з урахуванням значних індивідуальних коливань відповіді.

Максимальна рекомендована доза становить 100 анти-Xa МО/кг.

Для гемодіалізних пацієнтів з групи високого ризику кровотечі (особливо при діалізі у пре- і постоперативному періоді) або з активною кровотечею під час сеансів діалізу можна застосовувати дозу 50 анти-Xa МО/кг (подвійний судинний доступ) або 75 анти-Xa МО/кг (один судинний доступ).

Інструкції щодо самостійного ведення препарату Клексан® у шприц-дозі з захисною системою голки

1.    Вимити руки та ділянку у яку буде виконуватися ін’єкція препарату водою з милом. Висушити їх.

2.    Впевнитись у тому що добре видно місце у яке слід вводити препарат.

3.    Обрати ділянку у правій або лівій частині живота. Ця ділянка має бути віддалена (у напрямку до боків) від пупка щонайменше на  5 сантиметрів.

4.    Змінювати місце ін’єкції виконуючи її поперемінно у праву та ліву сторони живота залежно від того в яку сторону було зроблено ін’єкцію минулого разу. Очистіти місце ін’єкції тампоном зі спиртом.

5.    Обережно зняти ковпачок з голки приєднаної до шприца з препаратом Клексан®. Викинути цей ковпачок. Шприц є попередньо наповненим і готовим до використання. НЕ натискати на поршень до виконання ін’єкції щоб позбутися бульбашок повітря. Це може призвести до втрати лікарського засобу. Після того як знято ковпачок не допускати щоб голка торкалася чого-небудь. Це необхідно для забезпечення того що голка буде залишатися чистою (стерильною).

6.    Тримати шприц у руці так як олівець при письмі та іншою рукою злегка взяти очищену ділянку живота вказівним і великим пальцями щоб утворилася складка шкіри. Обов'язково утримувати шкірну складку протягом усієї ін’єкції.

7.    Тримати шприц таким чином щоб голка була спрямована донизу (вертикально під кутом 90°). Ввести голку у шкірну складку на повну довжину.

8.    Натиснути поршень шприца пальцем. Обов’язково утримувати шкірну складку протягом усієї ін’єкції.

9.    Ввести голку витягуючи її прямо у зворотному напрямку. При цьому голка автоматично вкриється захисним чохлом. Тепер можна відпустити складку шкіри. Одразу ж викинути шприц у найближчий контейнер для гострих предметів.

Примітка: захисна система яка призводить до утворення захисного чохла може бути активована лише після випорожнення шприца натисканням поршня до кінця.

Для уникнення утворення синця не розтирати місце ін’єкції після введення препарату.


Діти. Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.


Передозування.

Випадкове передозування після підшкірного введення значних доз низькомолекулярного гепарину може призвести до появи геморагічних ускладнень.

У разі кровотечі деяких пацієнтів можна лікувати протаміну сульфатом при цьому враховують що:

-  ефективність протаміну сульфату значно нижча ніж та що спостерігається при передозуванні нефракціонованого гепарину;

-  перед застосуванням протаміну сульфату через можливість виникнення небажаних явищ (зокрема анафілактичного шоку) слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик.

Нейтралізацію проводити шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Необхідна  доза протаміну залежить від:

-  введеної дози низькомолекулярного гепарину (100 антигепаринових одиниць протаміну нейтралізують 100 анти-Ха МО низькомолекулярного гепарину) якщо еноксапарин натрію вводили протягом останніх 8 годин;

- часу що минув після ін’єкції гепарину:

- інфузію 50 антигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію можна проводити якщо еноксапарин натрію вводили більше 8 годин тому або якщо необхідно ввести другу дозу протаміну;

- якщо еноксапарин вводили більше 12 годин тому то необхідності у введенні протаміну немає.

Ці  рекомендації призначені для пацієнтів  з нормальною функцією нирок які застосовують повторні дози препарату.

Проте повністю нейтралізувати анти-Ха активність еноксапарину неможливо.

Крім того через особливості абсорбції низькомолекулярного гепарину  ця нейтралізація може бути тимчасовою та вимагати розподілу загальної розрахованої дози протаміну на декілька ін’єкції (від 2 до 4) які слід проводити впродовж 24 годин.

У принципі виникнення серйозних наслідків після прийому низькомолекулярного гепарину внутрішньо навіть у великих кількостях є малоймовірним (не спостерігалося жодного випадку) оскільки ступінь всмоктування цієї речовини у шлунку та кишечнику є незначним.


Побічні реакції. 

Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень деякі з них були летальними. Нечастими побічними реакціями були внутрішньочерепні та ретроперитонеальні крововиливи. Також реєструвалися випадки геморагічних ускладнень (кровотечі) таких як гематома екхімоз у місцях відмінних від місця ін’єкції гематома рани гематурія носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

Геморагічні прояви   спричинені переважно:

- супутніми факторами ризику є органічні ураження при яких існує імовірність виникнення кровотечі та деякі комбінації лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання» «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») вік наявність ниркової недостатності мала маса тіла;

- невиконанням терапевтичних рекомендацій а саме: тривалості лікування та корекції дози з урахуванням маси тіла пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення гематоми спинного мозку під час спинномозкової анестезії аналгезії або епідуральної анестезії що проводили після застосування низькомолекулярного гепарину. Ці побічні ефекти призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості включно із довготривалим або постійним паралічем (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе виникнення гематоми у місці проведення підшкірної ін’єкції. Були зареєстровані випадки болю у місці ін’єкції інших реакцій включаючи подразнення набряк у місці ін’єкції гіперчутливість запалення та утворення вузликів. Цей ризик зростає якщо порушується рекомендована техніка проведення ін’єкції або застосовувати невідповідні засоби для її проведення. Вузлики у місці ін’єкції які минають через кілька днів можуть виникати внаслідок запалення. Однак це не вимагає припинення терапії.

Повідомлялося про випадки виникнення тромбоцитопенії. Існує два її типи.

Тип I що спостерігається у більшості випадків зазвичай є тромбоцитопенією середньої тяжкості (більше 100 000/мм3) яка виникає до 5 дня лікування та не вимагає припинення терапії.

Тип II − це рідкісна серйозна імуноалергічна тромбоцитопенія (ГІТ) з тромбозом у деяких випадках тромбоз був ускладнений інфарктами органів або ішемією кінцівок її поширеність залишається недостатньо вивченою (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе також  безсимптомне та оборотне підвищення кількості тромбоцитів.

Дуже рідко повідомлялося про виникнення некрозу шкіри у місці ін’єкції гепарину. Появі цих явищ може передувати виникнення пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних бляшок. У таких випадках терапію слід негайно припинити.

Виникали нечасті прояви системних алергічних реакцій (анафілактичні/анафілактоїдні реакції включаючи шок) або реакцій з боку шкіри (кропив’янка свербіж еритема бульозні висипання) які у певних випадках могли призводити до припинення лікування.

Як і у випадку застосування нефракціонованих гепаринів при тривалому лікуванні не можна виключати ризик розвитку остеопорозу.

Нефракціоновані гепарини можуть спричиняти гіпоальдостеронізм який призводить до збільшення плазмових рівнів калію. Рідко може виникнути клінічно значуща гіперкаліємія особливо у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та цукровим діабетом.

Повідомлялося про випадки транзиторного підвищення рівнів трансаміназ гепатоцелюлярного або холестатичного ураження печінки.

Повідомлялося про декілька випадків розвитку гіперкаліємії.

Повідомлялося про виникнення головного болю алопеції.

Дуже рідко спостерігалися випадки васкуліту пов'язаного з підвищеною чутливістю шкіри.

Спостерігалася гіпереозинофілія у дуже рідкісних випадках або одночасно зі шкірними реакціями призводячи до припинення лікування.


Термін придатності. 3 роки.


Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.


Упаковка. № 10 (2х5): по 0 2 мл у шприц-дозі з захисною системою голки по 2 шприц-дози у блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.


Категорія відпуску. За рецептом.


Виробник. Санофі Вінтроп Індастріа   Франція.


Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

180 рю Жан Жорес  94700 МЕЗОН-АЛЬФОР Франція.

або 

Бульвар Ендустрієль Промислова зона 76580 Льо Тре Франція.


Заявник. ТОВ «Санофі-Авентіс Україна» Україна.




Інструкція для шприц-дози 4000 анти-ХА МО


Склад:

діюча  речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

1 шприц-доза містить 4000 анти-Ха МО/0 4 мл еквівалентно 40 мг еноксапарину натрію;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.


Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.


Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТХ В01А В05.


Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність ніж анти-ІІа або антитромбінова активність. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3 6.

У профілактичних дозах він не має значної дії на АЧТЧ.

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1 5-2 2 раза більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову дію.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після однократного та повторного підшкірного введення та після однократної внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. Еноксапарин що вводиться підшкірно швидко та майже повністю всмоктується (приблизно на 100%). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0 18±0 04 (після 2000 анти-Ха МО) 0 43±0 11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1 01±0 14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха що становить 1 16 МО/мл (n=16) та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньо-індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вища ніж після однократної дози. Рівень активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою однократної дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу рівноважний стан досягається на 3-4-й день середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на     65 % вищий ніж після однократної дози а максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становлять 1 2 та 0 52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію ця різниця що спостерігається для рівноважного стану є передбачуваною та знаходиться у межах терапевтичного інтервалу. Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через     3-4 години після підшкірної ін’єкції та досягає 0 13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить приблизно 5 літрів і є наближеним до об’єму крові.

Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно у печінці (десульфатизація деполімеризація). 

Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вищий ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення приблизно          4 години після  підшкірного введення однократної дози і приблизно 7 годин після введення повторних доз.

У низькомолекулярного гепарину анти-ІІа активність у плазмі крові знижується швидше ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться через нирки (ненасичуваний механізм) і жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів що мають анти-Ха активність   становить приблизно 10 % від введеної дози а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

Групи високого ризику.

Пацієнти літнього віку. Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії якщо ниркова функція у таких хворих залишається у прийнятних межах тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування НМГ у хворих віком від 75 років необхідно систематично оцінювати функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Низькомолекулярний гепарин вводити в артеріальну магістраль контуру для гемодіалізу у відповідних дозах з метою запобігання тромбоутворенню у системі.

Фармакокінетичні параметри у принципі залишаються незмінними за винятком випадків передозування або випадків коли препарат потрапляє у загальне кров’яне русло що призводить до зростання анти-Ха активності пов’язаної із термінальною нирковою недостатністю.


Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком.

Профілактика тромбозу глибоких вен у пацієнтів які перебувають на постільному режимі у зв’язку із гострими терапевтичними захворюваннями:

-  серцевою недостатністю (III або IV клас за класифікацією NYHA);

-  гострою дихальною недостатністю;

-  гострим інфекційним або ревматичним захворюванням при наявності принаймні ще одного фактора ризику венозної тромбоемболії.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час проведення гемодіалізу (процедура  в середньому  триває приблизно 4 години або менше).


Протипоказання.

Підвищена чутливість до еноксапарину   гепарину або його похідних у тому числі інших низькомолекулярних гепаринів.

Наявність в анамнезі тяжкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ що була спричинена нефракційним гепарином або низькомолекулярним гепарином (див. розділ Особливості застосування

Геморагічні прояви або схильність до кровотечі пов’язана з порушенням гемостазу (можливим винятком із цього протипоказання може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові якщо воно не пов’язане з гепаринотерапією (див. розділ  «Особливості застосування»).

Органічні ураження які можуть спричинити кровотечу.

Активна клінічно значуща кровотеча.

Активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки.

Хворим які отримують гепарин для лікування а не для профілактики протипоказана місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях.

Цей лікарський засіб загалом не рекомендується застосовувати:

-  хворим з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну розрахований за формулою Кокрофта 30 мл/хв див. розділ «Особливості застосування»);

-  упродовж перших 24 годин після виникнення внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того профілактичні дози цього препарату загалом не рекомендується призначати особам літнього віку (віком від 65 років) у комбінації з наступними засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).


Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкалемії: солі калію калійзберігаючі діуретики інгібітори перетворювального ензиму інгібітори ангіотензину ІІ нестероїдні протизапальні препарати гепарини (низькомолекулярний або нефракційний  гепарин) циклоспорин та такролімус триметоприм.

Розвиток гіперкалемії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику.

Ризик її виникнення зростає якщо вищевказані лікарські засоби застосовувати одночасно.



Пацієнти літнього віку (від  65 років).

Небажані комбінації: з ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах (і за аналогією інші саліцилати). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією саліцилатів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту).

Слід застосовувати жарознижувальні знеболювальні засоби що не належать до саліцилатів (наприклад парацетамол).

З нестероїдними протизапальними препаратами включаючи кеторолак (системне застосування). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією НПЗП та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування слід проводити ретельне клінічне спостереження. 

З декстраном  40 (парентеральне застосування). Підвищений ризик розвитку кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

Комбінації що потребують вживання запобіжних заходів.

З пероральними  антикоагулянтами. Посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації які слід враховувати.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (крім  ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах; НПЗП): абсиксимаб ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях берапрост клопідогрель ептифібатид ілопрост тиклопідин тирофібан.

Збільшується ризик кровотечі.

Пацієнти  віком до 65 років.

Комбінації які слід враховувати. Комбіноване застосування препаратів які впливають на гемостаз може збільшити ризик виникнення кровотечі. Тому незалежно від віку пацієнтів слід враховувати (а отже проводити тривале клінічне спостереження та можливо лабораторне обстеження) ефекти що виникають при одночасному застосуванні НМГ у профілактичних дозах із такими лікарськими засобами: пероральні антикоагулянти інгібітори агрегації тромбоцитів (абсиксимаб НПЗП ацетилсаліцилова кислота у будь-яких дозах клопідогрель системні глюкокортикостероїди ептифібатид ілопрост тиклопідин тирофібан) та тромболітичні препарати.


Особливості застосування.

Препарат не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними препаратами оскільки вони відрізняються за молекулярною масою питомими значеннями активності проти фактора Ха дозуванням. Потрібно приділяти увагу та дотримуватися конкретних способів застосування рекомендованих для кожного з препаратів низькомолекулярних гепаринів.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Кровотеча. Як і при застосуванні усіх інших антикоагулянтів можливе виникнення кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід визначити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перш ніж почати лікування низькомолекулярним гепарином слід оцінити ниркову функцію зокрема у хворих віком від 75 років шляхом визначення кліренсу креатиніну за формулою Кокрофта використовуючи дані останнього вимірювання маси тіла:

Для хворих чоловічої статі: кліренс креатиніну = (140-вік) х маса тіла/(0 814 х креатинін в сироватці крові) де вік виражено в роках маса – в кг а креатинін в сироватці крові – в мікромоль/л.

Для жінок цю формулу слід коригувати шляхом множення результату на 0 85.

Якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл показник слід помножити на коефіцієнт 8 8.

Застосування лікувальних доз НМГ хворим з діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Пригнічення секреції альдостерону. Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами особливо у пацієнтів з цукровим діабетом хронічною нирковою недостатністю уже існуючим метаболічним ацидозом підвищеним рівнем калію у плазмі крові а також у пацієнтів які приймають препарати калію. Ризик гіперкаліємії збільшується з тривалістю терапії але зазвичай є оборотним. У пацієнтів з підвищеним ризиком цього ускладнення рівні калію в плазмі крові необхідно виміряти до початку лікування гепарином та регулярно контролювати у подальшому особливо якщо лікування триває понад 7 днів.

Лабораторні показники.

Контроль рівня тромбоцитів і ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (наприклад ГІТ ІІ типу). НМГ можуть індукувати розвиток ГІТ II типу – серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії яка може спричинити артеріальні або венозні тромбоемболічні події що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати контроль у такому порядку:

Пацієнти що перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії в усіх пацієнтів необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень оскільки частота ГІТ становить > 0 1 % або навіть > 1 % у хірургії та травматології. Ці дослідження мають включати визначення вмісту тромбоцитів:

-  перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом;

-  у подальшому двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);

-  у подальшому якщо лікування продовжується один раз на тиждень до відміни препарату.

Пацієнт з іншими станами відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно із тими ж принципами що застосовуються в хірургії і травматології (див. вище) у пацієнтів:

-  які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні              6 місяців враховуючи що частота ГІТ становить > 0 1% або навіть > 1 %;

-  які мають значущі супутні захворювання враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

У інших випадках беручи до уваги більш низьку частоту розвитку ГІТ (< 0 1 %) контроль вмісту тромбоцитів може бути обмежений такими заходами:

-  контроль вмісту тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування;

- контроль вмісту тромбоцитів за наявності клінічної симптоматики що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін’єкції будь-які алергічні або анафілактичні симптоми на тлі лікування). Пацієнта необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів і про потребу повідомлення про них лікарю.

Слід запідозрити виникнення ГІТ якщо кількість тромбоцитів нижче 150 000/мм3 та/або якщо між двома послідовними визначеннями спостерігається зниження кількості тромбоцитів на 30-50 %. Загалом ГІТ розвивається через 5-21 день після початку лікування гепарином (більшість випадків виникає через 10 днів).

Однак  у хворих з гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може виникнути набагато раніше про окремі випадки повідомлялося через 21 день. Отже слід систематично виявляти хворих з таким анамнезом проводячи детальні співбесіди з хворими перед початком лікування.

Крім того ризик рецидиву при відновленні лікування гепарином може зберігатися протягом декількох років або навіть протягом необмеженого періоду часу (див. розділ «Протипоказання»).

У всіх випадках ГІТ є критичним станом і потребує консультації спеціаліста.

Будь-яке значне зниження кількості тромбоцитів (30-50 % відносно початкового рівня) є попереджувальним знаком навіть до того як цей показник досягне критичного рівня. У всіх випадках зниження кількості тромбоцитів слід вжити наступних заходів:

1) терміново провести контроль кількості тромбоцитів;

2) при підтвердженні або навіть прогресуванні тромбоцитопенії при відсутності іншої очевидної причини цього явища необхідно відмінити лікування гепарином.

Зразок крові забирати у пробірку з цитратом для проведення тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro та імунологічних тестів. Однак при таких станах термінові заходи слід приймати не на підставі результатів тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro або імунологічного аналізу оскільки такі аналізи слід виконувати у звичайному порядку лише в деяких спеціалізованих лабораторіях а результати у кращому випадку готові лише через декілька годин. Все ж ці аналізи  є необхідними для діагностики ускладнень оскільки при продовженні лікування гепарином ризик розвитку тромбозу дуже високий;

3) профілактика або лікування тромботичних ускладнень що пов’язані з ГІТ.

Якщо існує необхідність продовжувати антикоагулянтну терапію гепарин слід замінити антитромботичним засобом іншої групи наприклад данапароїдом натрію або гірудином які призначаються в лікувальних або профілактичних дозах у кожному випадку окремо.

Заміна пероральним антикоагулянтом можлива тільки після нормалізації кількості тромбоцитів оскільки існує загроза рецидиву тромбозу під впливом пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами. З метою моніторингу ефектів пероральних антикоагулянтів слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту проведення лабораторних аналізів (протромбіновий час що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)).

Оскільки для розвитку максимального ефекту перорального антикоагулянту потрібен деякий час то необхідно продовжувати гепаринотерапію у постійній дозі протягом часу достатнього для збереження показника МНС у бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовно виконаними аналізами.

Моніторинг анти-Ха активності. Оскільки більшість клінічних досліджень які продемонстрували ефективність НМГ були проведені із застосуванням дози розрахованої виходячи з маси тіла хворого без спеціального лабораторного контролю необхідність проведення лабораторних аналізів для визначення ефективності лікування НМГ не встановлена. Однак  у певних клінічних ситуаціях які часто супроводжуються ризиком передозування лабораторні аналізи а саме: моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для попередження ризику виникнення кровотечі.

Такі ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ і пов’язані  з дозами що призначають хворим:

-  з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного нефракційного гепарину НМГ виводиться переважно нирками то будь-яка ниркова недостатність може стати причиною виникнення відносного передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

-  з надзвичайно великою або малою масою тіла (дуже мала маса тіла  або навіть кахексія ожиріння);

-  з кровотечею нез’ясованої етіології.

Навпаки проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у випадку застосування профілактичних доз якщо лікування НМГ проводити відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування) а також під час гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції гепарину після повторного введення рекомендується при необхідності брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними) тобто через 4 години після третьої ін’єкції при підшкірному введенні препарату 2 рази на добу.

Необхідність проведення повторних аналізів анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові наприклад через кожні 2-3 дні вирішується в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу. Також може бути необхідно скорегувати дози НМГ.

Визначена анти-Ха активність змінюється залежно від окремого НМГ та окремого режиму дозування.

До відома: виходячи з наявних даних середній показник (± стандартне відхилення) який спостерігався через 4 години після сьомої ін’єкції еноксапарину що вводився у дозі      100 анти-Ха МО/кг/ін’єкцію 2 рази на добу становив  1 20±0 17 анти-Ха МО/мл.

Цей середній показник спостерігався під час клінічних досліджень у яких кількісне визначення анти-Ха активності проводили хромогенним (амідолітичним) методом.

Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Деякі НМГ спричиняють помірне підвищення АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього ефекту не з’ясоване то немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

Спінальна/епідуральна анестезія у хворих які отримують профілактичне лікування НМГ. Як і у випадку з іншими антикоагулянтами були зареєстровані поодинокі випадки спінальних гематом при застосуванні НМГ під час проведення спінальної/епідуральної анестезії що спричиняли тривалий або постійний параліч.

Ризик розвитку спінальної гематоми вищий у випадку епідуральної анестезії яка проводиться із застосуванням катетера ніж у випадку спінальної анестезії.

Ризик виникнення таких поодиноких випадків може зростати при тривалому використанні епідуральних катетерів у післяопераційний період.

У випадку коли лікар приймає рішення про призначення антикоагулянтів на тлі проведення епідуральної/спінальної анестезії необхідна надзвичайна пильність та постійний контроль для виявлення будь-яких симптомів неврологічних порушень таких як біль по серединній лінії спини порушення чутливих та рухових функцій (оніміння або слабкість нижніх кінцівок) дисфункція кишечнику та/або сечового міхура.  Пацієнтів необхідно поперередити про необхідність негайно повідомляти свого лікаря про виникнення у них будь-яких з вищеназваних симптомів. Якщо підозрюється спінальна гематома необхідно розпочати невідкладні діагностичні та лікувальні заходи в тому числі втручання з декомпресії спинного мозку.

Якщо у передопераційному періоді потрібне лікування НМГ (хворим які тривалий час знаходяться на постільному режимі при травмі) та якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії ретельно зважена то хворим які отримали ін’єкцію НМГ у передопераційному періоді можна проводити анестезію за умови що між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією пройшло не менше 12 годин.

Рекомендується проводити ретельне неврологічне спостереження через небезпеку виникнення спінальної гематоми.

Майже в усіх хворих через 6-8 годин після анестезії або після видалення катетера можна розпочинати профілактичне лікування НМГ при проведенні неврологічного спостереження.

Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні препарату одночасно з іншими лікарськими засобами які впливають на гемостаз (особливо нестероїдними протизапальними засобами аспірином).

Стани що супроводжуються особливим ризиком.  Контроль за ходом лікування слід посилити у наступних випадках:

-  порушення функції печінки;

-  наявність в анамнезі виразки гастродуоденальної зони або інших органічних уражень які можуть спричинити кровотечу;

-  судинне хоріоретинальне захворювання;

-  післяопераційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;

-  люмбальна пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і по можливості відкладати її проведення на якнайдовший час;

-  одночасне застосування з лікарськими засобами що впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хоча концентрації різних низькомолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності їх ефективність визначається не лише їх анти-Ха активністю. Небезпечно замінювати один режим дозування НМГ іншим оскільки кожен режим було обґрунтовано спеціальними клінічними дослідженнями. Отже при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції з його застосування.

Застереження.

Ризик кровотечі. Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів дозування (дозування та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі зокрема у хворих які належать до групи підвищеного ризику (хворі літнього віку з порушенням функції нирок).

Випадки тяжких кровотеч спостерігалися у таких ситуаціях:

- у хворих літнього віку зокрема через зниження функції нирок що виникає з віком;

- у хворих з порушенням функції нирок; 

- при масі тіла менше 40 кг;

- при лікуванні тривалість якого перевищує рекомендовану середню тривалість в 10 днів;

- при невиконанні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих що стосуються тривалості лікування та корекції дози відповідно до маси тіла під час лікування);

- при одночасному застосуванні з препаратами які підвищують ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ін’єкції еноксапарину як і будь-якого іншого антикоагулянту необхідно застосовувати з обережністю при станах для яких властива підвищена імовірність виникнення кровотеч таких як порушення гемостазу наявність пептичної виразки в анамнезі нещодавно перенесений ішемічний інсульт неконтрольована артеріальна гіпертензія діабетична ретинопатія нещодавно перенесене нейрохірургічне або офтальмологічне хірургічне втручання.

У будь-якому разі хворі літнього віку та/або хворі з порушенням функції нирок а також хворі лікування яких триває більше 10 днів потребують особливого медичного  нагляду.

У певних випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення кумуляції препарату.

Ризик гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ). При розвитку наступних тромботичних ускладнень у хворого який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах):

-  загострення тромбозу лікування якого проводиться;

-  флебіт;

-  тромбоемболія легеневої артерії;

-  гостра ішемія нижніх кінцівок;

-  або навіть інфаркт міокарда або ішемічний інсульт завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ і терміново визначати кількість тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Процедури реваскуляризації коронарних артерій. Для обмеження ризику розвитку кровотечі у пацієнтів яким проводиться ангіопластика коронарних артерій з метою лікування нестабільної стенокардії інфаркту міокарда без зубця Q або гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST слід точно дотримуватися рекомендованих проміжків часу між введеннями еноксапарину. Важливе значення має досягнення гемостазу у місці ін’єкції після проведення ангіопластики коронарних артерій. У випадку застосування спеціальних засобів закриття судини (гемостатичних пристроїв) слід негайно видалити провідник. У випадку здійснення ручної компресії провідник необхідно видалити через 6 годин після останнього підшкірного/внутрішньовенного введення еноксапарину. При продовженні лікування із застосуванням еноксапарину наступну ін’єкцію слід робити не раніше ніж через 6-8 годин після видалення провідника. Необхідно спостерігати за місцем пункції шкіри для виявлення будь-яких ознак кровотечі або гематоми.

Наявність механічних клапанів серця зі штучних матеріалів. Застосування еноксапарину з метою попередження тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів зі штучними механічними клапанами серця у спеціальних дослідженнях не вивчалося.

Однак було зареєстровано декілька поодиноких випадків тромбозу у пацієнтів зі штучними механічними клапанами серця які отримували еноксапарин для попередження тромбоемболічних ускладнень.

Вагітні жінки. Під час клінічного дослідження серед вагітних жінок зі штучними механічними клапанами серця які отримували 100 анти-Ха МО/кг еноксапарину 2 рази на добу з метою зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень у 2 з 8 жінок розвинувся тромбоз який призвів до тампонади клапана та летального наслідку матері та плода. Крім цього поодинокі випадки тромбозу у вагітних жінок зі штучними механічними клапанами серця які отримували еноксапарин для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень були зареєстровані і під час проведення постмаркетингового спостереження за препаратом. Тому ризик тромбоемболічних ускладнень у цих пацієнток може бути вищим.

Медикаментозна профілактика.

У випадку гострого епізоду інфекційного або ревматичного захворювання профілактична терапія виправдана лише за умови наявності також хоча б одного з наступних факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії:

-  вік старше 75 років

-  онкологічне захворювання

-  венозна тромбоемболія в анамнезі

-  ожиріння

-  терапія з застосуванням гормонів

-  серцева недостатність

-  хронічна дихальна недостатність.

Досвід застосування цього препарату з метою медикаментозної профілактики у пацієнтів віком старше 80 років з масою тіла менше 40 кг наразі дуже обмежений.

Кровотечі у людей  літнього віку. У людей літнього віку не помічено підвищеної тенденції до кровотеч у межах профілактичного діапазону доз. Пацієнти літнього віку (особливо пацієнти віком від 80 років) мають підвищений ризик ускладнень пов’язаних з кровотечами у терапевтичному діапазоні доз. При лікуванні гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI) збільшення кількості кровотеч відзначалося у пацієнтів віком від 65 до 75 років вказуючи на те що ці пацієнти мають підвищений ризик кровотеч. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг (також див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок підпадають під збільшений вплив еноксапарину що підвищує ризик кровотеч. Оскільки вплив еноксапарину суттєво підвищується у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) то рекомендується корекція дози в терапевтичному та профілактичному діапазоні доз. Хоча немає рекомендацій стосовно корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю середнього (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) рекомендується здійснювати ретельний клінічний моніторинг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Дані щодо лікування гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI) у пацієнтів з рівнями креатиніну вище 220 та 175 мкмоль/л для чоловіків та жінок відповідно обмежені.

Низька маса тіла. У жінок з низькою масою тіла (<45 кг) та чоловіків з низькою масою тіла (<57 кг) відзначався збільшений вплив еноксапарину в профілактичному діапазоні доз (не коригувалися відповідно до маси тіла) що частіше може призводити до виникнення кровотеч. Таким чином рекомендується здійснювати ретельний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Моніторинг. Оцінка ризику та клінічний моніторинг необхідні для прогнозування ризику потенційних кровотеч. Зазвичай немає необхідності у звичайному моніторингу активності анти-Ха. Однак  моніторинг активності анти-Ха може може потребуватися для тих пацієнтів які отримують НМГ а також мають підвищений ризик кровотеч (наприклад для пацієнтів з нирковою недостатністю пацієнтів літнього віку та пацієнтів з межовими значеннями маси тіла) або активні кровотечі.

Лабораторні аналізи. У дозах що застосовують для профілактики венозної тромбоемболії еноксапарин натрію  не впливав суттєво ні на час кровотечі та загальні аналізи згортання крові ні на агрегацію тромбоцитів або зв’язування фібриногену з тромбоцитами. При вищих дозах може збільшуватися АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час) та АЧЗ (активований час згортання). Збільшення АЧТЧ та АЧЗ не корелює лінійно зі збільшеною антитромботичною активністю еноксапарину натрію і таким чином не є підходящим і достовірним для моніторингу активності еноксапарину натрію.


Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Профілактичне лікування впродовж І триместру вагітності. Клінічних даних стосовно можливої тератогенної або фетотоксичної дії еноксапарину при профілактичному застосування препарату впродовж І триместру вагітності недостатньо.

У якості запобіжного заходу не слід застосовувати еноксапарин з профілактичною метою впродовж першого триместру вагітності.

Якщо планується проводити епідуральну анестезію то профілактичне застосування гепарину слід припинити якщо є така можливість щонайменше за 12 годин до проведення анестезії.

Профілактичне лікування впродовж  ІІ та ІІІ триместрів вагітності. Введення профілактичних доз еноксапарину обмеженій кількості жінок у ІІ та ІІІ триместрах вагітності не призвело до виникнення будь-яких тератогенних або фетотоксичних явищ. Однак необхідне проведення подальших досліджень з метою оцінки впливу препарату у таких пацієнток. Таким чином застосування профілактичних доз еноксапарину у ІІ та ІІІ триместрах можливе тільки у випадку якщо у цьому є нагальна потреба.

Якщо планується проводити епідуральну анестезію то профілактичне застосування гепарину слід припинити якщо є така можливість щонайменше за 12 годин до проведення анестезії.

Період годування груддю. Оскільки гастроінтестинальна абсорбція у новонароджених у принципі  є малоймовірною   жінкам які годують груддю лікування еноксапарином не протипоказане.




Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або   іншими механізмами.

Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).


Спосіб застосування та дози.

Застосовувати для  підшкірного введення (за винятком застосування під час гемодіалізу).

Ця форма випуску призначена для дорослих.

Препарат не можна вводити внутрішньом’язово.

1 мл розчину для ін’єкцій еквівалентний приблизно 10 000 анти-Ха МО еноксапарину.

Техніка підшкірного введення. Попередньо наповнений шприц готовий до застосування. Не слід натискати на поршень шприца з метою видалення пухирців повітря перед проведенням ін’єкції.

Еноксапарин слід вводити ін’єкційним шляхом у підшкірні тканини. Бажано щоб під час ін’єкції пацієнт знаходився у положенні лежачи на спині. Місця введення препарату слід чергувати проводячи ін’єкції то у ліву то у праву передньолатеральну чи задньолатеральну ділянку черевної стінки.

Голку слід вводити на всю довжину у складку шкіри зібрану між великим і вказівним пальцем перпендикулярно до поверхні шкіри а не під кутом до неї. Цю складку шкіри слід утримувати пальцями впродовж усієї ін’єкції.

Загальні рекомендації. Упродовж усього періоду лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів оскільки існує ризик виникнення гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика венозної тромбоемболії при проведенні хірургічних втручань. Ці рекомендації як правило стосуються хірургічних втручань що проводяться під загальною анестезією.

При проведенні спінальної та епідуральної анестезії слід ретельно зважити користь передопераційного введення еноксапарину та теоретичне зростання ризику виникнення спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Схема введення. Вводити 1 ін’єкцію на добу.

Дозування. Дозу слід визначати  залежно від ризику що існує у пацієнта та типу хірургічного втручання.

Хірургічне втручання що супроводжується помірним тромбогенним ризиком. При хірургічних втручаннях що супроводжуються помірним тромбогенним ризиком та у пацієнтів які не належать до групи високого ризику виникнення тромбоемболії ефективної профілактики можна досягти при щоденному введенні 2000 анти-Ха МО      (0 2 мл) препарату.

До добре вивчених режимів дозування належить режим при якому першу ін’єкцію проводити приблизно за 2 години до операції.

Хірургічне втручання що супроводжується високим тромбогенним ризиком. Хірургічні втручання на кульшовому та колінному суглобах: доза становить 4000 анти-Ха МО       (0 4 мл) і вводиться 1 раз на добу.

До добре вивчених режимів дозування належить режим при якому першу ін’єкцію препарату у дозі 4000 анти-Ха МО (повна доза) проводити за 12 годин до операції або першу ін’єкцію у дозі 2000 анти-Ха (половинна доза) проводити за 2 години до операції.

Інші ситуації. Коли існує підвищений ризик виникнення тромбоемболії зумовлений типом хірургічного втручання (зокрема при хірургічних втручаннях з приводу онкологічних хвороб) та/або особливостями пацієнта (зокрема при наявності венозної тромбоемболії в анамнезі) необхідно вводити профілактичну дозу ідентичну тій що застосовується при хірургічних втручаннях із високим ризиком виникнення тромбоемболії таких як операції та колінному та кульшовому суглобах.

Тривалість профілактичного лікування. Профілактичне лікування із застосуванням НМГ (низькомолекулярних гепаринів) разом зі звичайним бинтуванням ніг еластичним бинтом слід продовжувати доти доки повністю не відновиться рухливість пацієнта.

У загальнохірургічній практиці тривалість застосування НМГ не повинна перевищувати     10 днів за винятком випадків коли існує ризик виникнення тромбозу пов’язаний з особливостями стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Була доведена терапевтична користь профілактичного лікування яке полягає у щоденному введенні 4000 анти-Ха МО еноксапарину натрію на добу впродовж                  4-5 тижнів після проведення хірургічного втручання на кульшовому суглобі.

Для пацієнтів у яких все ще зберігається ризик виникнення венозної тромбоемболії після лікування тривалість якого відповідала рекомендованій необхідно продовжити профілактичне лікування зокрема шляхом застосування пероральних антикоагулянтів.

Однак оцінка  клінічної користі від тривалого лікування низькомолекулярними гепаринами або пероральними антикоагулянтами поки що не проводилася.

Профілактика тромбозу глибоких вен при гострих терапевтичних захворюваннях.

Дозування. Доза становить 40 мг або 4000 анти-Ха МО/0 4 мл і вводиться підшкірно 1 раз на добу.

Тривалість профілактичного лікування. Була доведена користь від лікування тривалість якого становить від 6 до 14 днів. На даний час немає даних стосовно ефективності та безпеки профілактичного лікування тривалістю понад 14 днів. Якщо ризик виникнення венозної тромбоемболії все ще зберігається слід проводити тривале профілактичне лікування із застосуванням пероральних антикоагулянтів.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час гемодіалізу.

Препарат вводити внутрішньосудинно (в артеріальну магістраль контуру для гемодіалізу).

У пацієнтів яким проводяться повторні процедури гемодіалізу профілактика тромбоутворення в екстраренальній системі очищення крові досягається шляхом введення початкової дози 100 анти-Ха МО/кг в артеріальну магістраль контуру для діалізу на початку процедури.

Цю дозу яка вводиться у вигляді одноразової внутрішньосудинної болюсної ін’єкції застосовувати якщо процедура гемодіалізу триває не більше 4 годин. У подальшому її можна коригувати оскільки існує значна внутрішньоіндивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність. 

Максимальна рекомендована доза становить 100 анти-Ха МО/кг маси тіла.

Якщо у пацієнтів яким проводиться гемодіаліз існує високий ризик виникнення кровотечі (зокрема при гемодіалізі що проводиться до чи після операції) або спостерігається активна кровотеча діаліз можна проводити із застосуванням дози           50 анти-Ха МО/кг (при подвійному судинному доступі) або 75 анти-Ха МО/кг (при одинарному судинному доступі).

Інструкції щодо самостійного ведення препарату Клексан® у шприц-дозі з захисною системою голки

1.    Вимити руки та ділянку у яку буде виконуватися ін’єкція препарату водою з милом. Висушити їх.

2.    Впевнитись у тому що добре видно місце у яке слід вводити препарат.

3.    Обрати ділянку у правій або лівій частині живота. Ця ділянка має бути віддалена (у напрямку до боків) від пупка щонайменше на  5 сантиметрів.

4.    Змінювати місце ін’єкції виконуючи її поперемінно у праву та ліву сторони живота залежно від того в яку сторону було зроблено ін’єкцію минулого разу. Очистіти місце ін’єкції тампоном зі спиртом.

5.    Обережно зняти ковпачок з голки приєднаної до шприца з препаратом Клексан®. Викинути цей ковпачок. Шприц є попередньо наповненим і готовим до використання. НЕ натискати на поршень до виконання ін’єкції щоб позбутися бульбашок повітря. Це може призвести до втрати лікарського засобу. Після того як знято ковпачок не допускати щоб голка торкалася чого-небудь. Це необхідно для забезпечення того що голка буде залишатися чистою (стерильною).

6.    Тримати шприц у руці так як олівець при письмі та іншою рукою злегка взяти очищену ділянку живота вказівним і великим пальцями щоб утворилася складка шкіри. Обов'язково утримувати шкірну складку протягом усієї ін’єкції.

7.    Тримати шприц таким чином щоб голка була спрямована донизу (вертикально під кутом 90°). Ввести голку у шкірну складку на повну довжину.

8.    Натиснути поршень шприца пальцем. Обов’язково утримувати шкірну складку протягом усієї ін’єкції.

9.    Ввести голку витягуючи її прямо у зворотному напрямку. При цьому голка автоматично вкриється захисним чохлом. Тепер можна відпустити складку шкіри. Одразу ж викинути шприц у найближчий контейнер для гострих предметів.

Примітка: захисна система яка призводить до утворення захисного чохла може бути активована лише після випорожнення шприца натисканням поршня до кінця.

Для уникнення утворення синця не розтирати місце ін’єкції після введення препарату.


Діти. Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.


Передозування.

Випадкове передозування при підшкірному введенні масивних доз низькомолекулярного гепарину може призвести до виникнення геморагічних ускладнень.

У разі кровотечі для лікування деяких хворих можна застосовувати протаміну сульфат враховуючи такі фактори:

- ефективність протаміну набагато нижча ніж ефективність зареєстрована при передозуванні нефракційного гепарину;

- через побічні ефекти (зокрема анафілактичний шок) слід спочатку ретельно зважити співвідношення ризик/користь застосування протаміну сульфату.

Нейтралізацію здійснювати шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Необхідна доза протаміну залежить:

-  від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО низькомолекулярного гепарину) якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;

- від часу що пройшов з моменту введення гепарину:

- можна провести інфузію 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше    8 годин або якщо потрібна друга доза протаміну;

- якщо з моменту ін’єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин немає необхідності вводити протамін.

Ці рекомендації стосуються хворих з нормальною нирковою функцією які отримують повторні дози.

Однак повністю нейтралізувати анти-Ха активність еноксапарину неможливо.

Більше того нейтралізація може мати лише тимчасовий характер внаслідок особливостей фармакокінетики всмоктування низькомолекулярного гепарину в результаті чого може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на декілька ін’єкцій (2-4) які вводяться протягом 24 годин.

При потраплянні низькомолекулярного гепарину в шлунок навіть у великих кількостях тяжкі ускладнення є малоймовірними (таких випадків зареєстровано не було) внаслідок незначного всмоктування лікарського засобу у шлунку та кишечнику.


Побічні реакції. 

Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень деякі з них були летальними. Нечастими побічними реакціями були внутрішньочерепні та ретроперитонеальні крововиливи. Також реєструвалися випадки геморагічних ускладнень (кровотечі) таких як гематома екхімоз у місцях відмінних від місця ін’єкції гематома рани гематурія носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

Геморагічні прояви. Вони головним чином пов’язані:

-  із супутніми факторами ризику: наявність органічних уражень що мають схильність до кровотечі певні комбінації лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») вік ниркова недостатність низька маса тіла.

-  з недотриманням терапевтичних рекомендацій зокрема таких що стосуються тривалості лікування та корекції дози відповідно до маси тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

Зареєстровано нечасті випадки спінальної гематоми після введення низькомолекулярного гепарину під час спінальної анестезії аналгезії або епідуральної анестезії.

Ці побічні явища спричиняли неврологічні ушкодження різного ступеня тяжкості в тому числі тривалий та постійний параліч (див. розділ «Особливості застосування»).

Після підшкірної ін’єкції можливе утворення гематоми у місці введення препарату. Були зареєстровані випадки болю у місці ін’єкції інших реакцій включаючи подразнення набряк у місці ін’єкції гіперчутливість запалення та утворення вузликів. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендованої техніки проведення ін'єкцій та при використанні невідповідного ін’єкційного матеріалу. У результаті запальної реакції можуть виникнути вузлики у місці ін’єкції які зникають протягом декількох днів. Їх поява не потребує припинення лікування.

Спостерігалося виникнення тромбоцитопенії. Існує два її типи.

Тип І тобто найрозповсюдженіші  випадки зазвичай помірного ступеня тяжкості (більше 100000/мм3) з’являються на ранніх етапах (до 5 дня) і не потребують припинення лікування.

Тип ІІ тобто нечасті випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії (ГІТ) з тромбозом у деяких випадках тромбоз був ускладнений інфарктами органів або ішемією кінцівок. Частота виникнення досліджена недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Можливе безсимптомне та оборотне підвищення рівня тромбоцитів.

При застосуванні гепаринів були зареєстровані поодинокі випадки некрозу шкіри переважно у місці ін’єкції. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. У таких випадках слід негайно припинити терапію.

Виникали нечасті прояви системних алергічних реакцій (анафілактичні/анафілактоїдні реакції включаючи шок) або реакцій з боку шкіри (кропив’янка свербіж еритема бульозні висипання) які в певних випадках могли призводити до припинення лікування.

Як і при застосуванні нефракційних гепаринів не виключена можливість розвитку остеопорозу при подовженні тривалості лікування.

Нефракціоновані гепарини можуть спричиняти гіпоальдостеронізм який призводить до збільшення плазмових рівнів калію. Рідко може виникнути клінічно значуща гіперкаліємія особливо у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та цукровим діабетом.

Повідомлялося про випадки транзиторного підвищення рівнів трансаміназ гепатоцелюлярного або холестатичного ураження печінки.

Зареєстровано декілька випадків гіперкаліємії

Повідомлялося про виникнення головного болю алопеції.

Зареєстровано дуже рідкі випадки васкуліту внаслідок підвищення чутливості шкіри.

Досить рідко виникала гіпереозинофілія як ізольовано так і на тлі шкірних реакцій яка зникала після припинення лікування.


Термін придатності. 3 роки.


Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.


Упаковка. № 10 (2х5): по 0 4 мл у шприц-дозі з захисною системою голки по 2 шприц-дози у блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.



Категорія відпуску. За рецептом.


Виробник. Санофі Вінтроп Індастріа   Франція.


Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

180 рю Жан Жорес  94700 МЕЗОН-АЛЬФОР Франція.

або 

Бульвар Ендустрієль Промислова зона 76580 Льо Тре Франція.


Заявник. ТОВ «Санофі-Авентіс Україна» Україна.




Інструкція для шприц-дози 8000 анти-ХА МО

Склад:

діюча  речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

1 шприц-доза містить 8000 анти-Ха МО/0 8 мл еквівалентно 80 мг еноксапарину натрію;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.


Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.


Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТХ В01А В05.


Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властива  вища анти-Ха активність ніж анти-ІІа або антитромбінова активність. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3 6.

В профілактичних дозах він не має значної дії на АЧТЧ.

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1 5-2 2 раза більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову дію.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих у яких проводиться подальша коронарна ангіопластика а також у хворих яким ця процедура не проводиться. У великому багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST після того як вони отримали фібринолітичну терапію були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції 3000 анти-Ха МО слідом за якою негайно підшкірно вводили дозу 100 анти-Ха МО/кг потім проводили підшкірні ін’єкції по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин або для введення внутрішньовенного нефракційного гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з наступною постійною інфузією в дозі що була скоригована залежно від показника  активованого часткового тромбопластинового часу. Підшкірні ін’єкції еноксапарину проводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 годин (у 75 % випадків не менше 6 днів). Половині хворих які отримували гепарин препарат вводили не менше 48 годин (у 89 5 % випадків ≥ 36 годин). Усі хворі також отримували аспірин протягом не менше 30 днів. Дозу еноксапарину для хворих віком ≥ 75 відкоригували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

У ході дослідження 4716 (23 %) хворим була проведена коронарна ангіопластика на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Хворі не отримували додаткові дози якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін’єкцію еноксапарину у дозі 30 анти-Ха МО/кг якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло більше             8 годин.

Еноксапарин дозволив значно зменшити частоту подій які відповідають первинним кінцевим точкам (комбінована кінцева точка що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смертність з будь-якої причини які мали місце протягом 30 денного періоду спостереження після включення у дослідження: 9 9 % в групі еноксапарину порівняно з  12 % у групі нефракційного гепарину (зниження відносного ризику – 17 % (р<0 001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча в групі еноксапарину (3 4 % порівняно з 5 % р<0 001 зниження відносного ризику – 31 %). Летальність була нижча в групі еноксапарину однак різниця між групами не була статистично достовірною (6 9 % порівняно з 7 5 % р=0 11).

Перевага еноксапарину з точки зору первинної кінцевої точки показника була беззастережною не залежно від підгрупи (вік стать локалізація інфаркту міокарда діабет або інфаркт міокарда в анамнезі тип призначеного тромболітика та проміжок часу між появою перших клінічних ознак та початком лікування).

Еноксапарин продемонстрував значну перевагу порівняно з нефракційним гепарином з точки зору первинного критерію ефективності як у хворих які перенесли коронарну ангіопластику в 30-денний період після включення у дослідження (10 8 % порівняно з   13 9 % 23 % зниження відносного ризику) так і у хворих яким коронарну ангіопластику не проводили (9 7 % порівняно з 11 4 % на 15 % зниження відносного ризику).

Частота виникнення масивних кровотеч до 30 дня була достовірно вищою в групі еноксапарину (2 1 %) порівняно з групою гепарину (1 4 %). Частота шлунково-кишкових кровотеч була вища в групі еноксапарину (0 5 %) ніж в групі гепарину (0 1 %) тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була однаковою (0 8 % у випадку еноксапарину порівняно з 0 7% у випадку гепарину).

Аналіз комбінованих критеріїв за допомогою яких визначали клінічну користь показав статистично значущу перевагу (р<0 0001) еноксапарину над нефракційним гепарином: зниження відносного ризику на 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12 8 %) для комбінованих критеріїв що складалися з летального наслідку рецидиву інфаркту міокарда та тяжкої кровотечі (критерії ТІМІ) до 30 дня і 17 % (10 1 % порівняно з 12 2 %) для комбінованих критеріїв що складалися з летального наслідку рецидиву інфаркту міокарда та внутрішньочерепного крововиливу до 30 дня.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після однократного та повторного підшкірного введення і після однократної внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. Еноксапарин що вводиться підшкірно швидко і майже повністю всмоктується (приблизно на 100 %). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0 18±0 04 (після 2000 анти-Ха МО) 0 43±0 11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1 01±0 14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха що становить 1 16 МО/мл (n=16) та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньоіндивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день при цьому середня активність еноксапарину приблизно на   15 % вища ніж після одноразової дози. Рівень активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою однократної дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу рівноважний стан досягається на 3-4-й день середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на     65 % вище ніж після однократної дози а максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становлять 1 2 та 0 52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію ця різниця що спостерігається для рівноважного стану є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу. Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через     3-4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0 13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося. 

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить приблизно 5 літрів і є наближеним до об’єму крові. 

Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно в печінці (десульфатизація деполімеризація). 

Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вищий ніж у нефракційних гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення приблизно          4 годин після підшкірного введення одноразової дози і приблизно 7 годин після введення повторних доз.

У низькомолекулярного гепарину анти-ІІа активність у плазмі крові знижується швидше ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться через нирки (ненасичуваний механізм) і жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів що мають анти-Ха активність становить приблизно 10 % від введеної дози а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

Групи високого ризику.

Пацієнти літнього віку. Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії якщо ниркова функція у таких хворих залишається у прийнятних межах тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування НМГ у хворих віком від 75 років необхідно систематично оцінювати функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі з легким або помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну >30 мл/хв).

У певних випадках може бути корисним вести спостереження за активністю циркулюючого анти-Ха фактора для запобігання передозуванню якщо еноксапарин застосовувати з лікувальною метою (див. розділ  «Особливості застосування»).





Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен що супроводжується тромбоемболією легеневої артерії або без неї та не має тяжких клінічних симптомів за винятком тромбоемболії легеневої артерії яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом/елевацією сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих до яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики а також без неї.   


Протипоказання.

Підвищена чутливість до еноксапарину гепарину або його похідних у тому числі інших низькомолекулярних гепаринів.

Наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ що була спричинена нефракціонованим гепарином або низькомолекулярним гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотеча або схильність до кровотечі пов’язана з порушенням гемостазу (можливим винятком із цього протипоказання може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові якщо воно не пов’язане з гепаринотерапією (див. розділ «Особливості застосування»).

Органічні ураження які зумовлюють схильність до кровотечі.

Активна клінічно значуща кровотеча.

Внутрішньомозковий крововилив.

Активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки.

Через відсутність відповідних даних препарат не застосовувати хворим з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну розрахований за формулою Кокрофта        30 мл/хв) за винятком пацієнтів які перебувають на діалізі. Хворим із тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин.

Для проведення розрахунку за формулою Кокрофта необхідно мати дані останнього вимірювання маси тіла хворого (див. розділ  «Особливості застосування)».

Спінальну або епідуральну анестезію не слід ні в якому разі застосовувати хворим які знаходяться на лікуванні НМГ (низькомолекулярними гепаринами).

Хворим які отримують гепарин для лікування а не для профілактики протипоказана місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях.

Не рекомендується застосовувати цей препарат у таких випадках.

При гострому обширному ішемічному інсульті головного мозку з втратою свідомості або без.

Якщо інсульт спричинено емболією у перші 72 години після інсульту еноксапарин застосовувати не можна.

Ефективність лікувальних доз НМГ все ще не визначено незалежно від причини обширності ураження або тяжкості клінічних проявів інфаркту головного мозку.

При гострому інфекційному ендокардиті (крім деяких захворювань серця спричинених емболією).

При нирковій недостатності легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв).

Крім того цей препарат загалом не рекомендується призначати в комбінації з такими засобами (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види  взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).


Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкалемії: солі калію калійзберігаючі діуретики інгібітори перетворювального ферменту інгібітори ангіотензину ІІ нестероїдні протизапальні препарати гепарини (низькомолекулярний або нефракційний  гепарин) циклоспорин та такролімус триметоприм.

Розвиток гіперкаліємії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику.

Ризик її виникнення зростає якщо вищевказані лікарські засоби застосовувати одночасно.

Небажані комбінації.

З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних жарознижувальних  та протизапальних дозах (і за аналогією інші саліцилати). Збільшується  ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією саліцилатів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту). Слід застосовувати жарознижувальні   знеболювальні засоби що не належать до саліцилатів (наприклад парацетамол). 

З нестероїдними протизапальними засобами включаючи кеторолак (системне застосування). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією НПЗП та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування слід проводити ретельне клінічне спостереження. 

З декстраном 40 (парентеральне застосування). Підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів).  

Комбінації що потребують вживання запобіжних заходів.

З  пероральними  антикоагулянтами. Посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд. 

Комбінації які слід враховувати.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (крім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах; НПЗП): абсиксимаб ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях берапрост клопідогрель системні глюкокортикостероїди ептифібатид ілопрост тиклопідин тирофібан. Збільшується ризик кровотечі.


Особливості застосування.

Препарат не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними препаратами оскільки вони відрізняються за молекулярною масою питомими значеннями активності проти фактора Ха дозуванням. Потрібно приділяти увагу та дотримуватися конкретних способів застосування рекомендованих для кожного з препаратів низькомолекулярних гепаринів.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Кровотеча. Як і при застосуванні усіх інших антикоагулянтів можливе виникнення кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід визначити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перш ніж почати лікування низькомолекулярним гепарином слід оцінити ниркову функцію зокрема у хворих віком від 75 років шляхом визначення кліренсу креатиніну за формулою Кокрофта використовуючи дані останнього вимірюваннями маси тіла.

Для хворих чоловічої статі: кліренс креатиніну = (140-вік) х маса тіла/(0 814 х креатинін в сироватці крові) де вік виражено в роках маса – в кг а креатинін в сироватці крові – в мікромоль/л.

Для жінок цю формулу слід корегувати шляхом множення результату на 0 85.

Якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл показник слід помножити на коефіцієнт 8 8.

Застосування лікувальних доз НМГ хворим з діагностовано тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пригнічення секреції альдостерону. Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами особливо у пацієнтів з цукровим діабетом хронічною нирковою недостатністю уже існуючим метаболічним ацидозом підвищеним рівнем калію у плазмі крові а також у пацієнтів які приймають препарати калію. Ризик гіперкаліємії збільшується з тривалістю терапії але зазвичай є оборотним. У пацієнтів з підвищеним ризиком цього ускладнення рівні калію в плазмі крові необхідно виміряти до початку лікування гепарином та регулярно контролювати у подальшому особливо якщо лікування триває понад 7 днів.

Лабораторні показники. Моніторинг кількості тромбоцитів.

Контроль рівня тромбоцитів і ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (наприклад ГІТ ІІ типу). НМГ можуть індукувати розвиток ГІТ II типу – серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії яка може спричинити артеріальні або венозні тромбоемболічні події що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати контроль у такому порядку:

Пацієнти що перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії в усіх пацієнтів необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень оскільки частота ГІТ становить > 0 1 % або навіть > 1 % у хірургії та травматології. Ці дослідження мають включати визначення вмісту тромбоцитів:

- перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом;

- у подальшому двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);

- у подальшому якщо лікування продовжується один раз на тиждень до відміни препарату.

Пацієнт з іншими станами відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно із тими ж принципами що застосовуються в хірургії і травматології (див. вище) у пацієнтів:

- які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні              6 місяців враховуючи що частота ГІТ становить > 0 1% або навіть > 1 %;

- які мають значущі супутні захворювання враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

У інших випадках беручи до уваги більш низьку частоту розвитку ГІТ (< 0 1 %) контроль вмісту тромбоцитів може бути обмежений такими заходами:

-  контроль вмісту тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування;

- контроль вмісту тромбоцитів за наявності клінічної симптоматики що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін’єкції будь-які алергічні або анафілактичні симптоми на тлі лікування). Пацієнта необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів і про потребу повідомлення про них лікарю.Слід запідозрити виникнення ГІТ якщо кількість тромбоцитів нижче 150 000/мм3 та/або якщо між двома послідовними визначеннями спостерігається зниження кількості тромбоцитів на 30-50 %. Загалом ГІТ розвивається через 5-21 день після початку лікування гепарином (більшість випадків виникає через 10 днів).

Однак у хворих з гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може виникнути набагато раніше про окремі випадки повідомлялося через 21 день. Отже слід систематично виявляти хворих з таким анамнезом проводячи детальні співбесіди з хворими перед початком лікування.

Крім того ризик рецидиву при відновленні лікування гепарином може зберігатися протягом декількох років або навіть протягом необмеженого періоду часу (див. розділ «Протипоказання»).

У всіх випадках ГІТ є критичним станом і потребує консультації спеціаліста.

Будь-яке значне зниження кількості тромбоцитів (30-50 % відносно початкового рівня) є попереджувальним знаком навіть до того як цей показник досягне критичного рівня. У всіх випадках зниження кількості тромбоцитів слід вжити наступних заходів:

1) терміново провести контроль кількості тромбоцитів;

2) при підтвердженні або навіть прогресуванні тромбоцитопенії при відсутності іншої очевидної причини цього явища необхідно відмінити лікування гепарином.

Зразок крові забирати в пробірку з цитратом для проведення тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro та імунологічних тестів. Однак при таких станах термінові заходи слід приймати не на підставі результатів тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro або імунологічного аналізу оскільки такі аналізи слід виконувати у звичайному порядку лише в деяких спеціалізованих лабораторіях а результати у кращому випадку готові лише через декілька годин. Все ж  ці аналізи є необхідними для діагностики ускладнень оскільки при продовженні лікування гепарином ризик розвитку тромбозу дуже високий;

3) профілактика або лікування тромботичних ускладнень пов’язаних з ГІТ.

Якщо існує необхідність продовжувати антикоагулянтну терапію гепарин слід замінити антитромботичним засобом іншої групи наприклад данапароїдом натрію або гірудином які призначають у лікувальних або профілактичних дозах у кожному випадку окремо.

Заміна пероральним антикоагулянтом можлива тільки після нормалізації кількості тромбоцитів оскільки існує загроза рецидиву тромбозу під впливом пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами. З метою моніторингу ефектів пероральних антикоагулянтів слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту проведення лабораторних аналізів (протромбіновий час що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС).

Оскільки для розвитку максимального ефекту перорального антикоагулянту потрібен деякий час то необхідно продовжувати гепаринотерапію у постійній дозі протягом часу достатнього для збереження показника МНС у бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовно виконаними аналізами.

Моніторинг анти-Ха активності. Оскільки більшість клінічних досліджень які продемонстрували ефективність НМГ були проведені із застосуванням дози розрахованої виходячи з маси тіла хворого без спеціального лабораторного контролю необхідність проведення лабораторних аналізів для визначення ефективності лікування НМГ не встановлена. Однак у певних клінічних ситуаціях які часто супроводжуються ризиком передозування лабораторні аналізи а саме: моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для попередження ризику виникнення кровотечі.

Такі ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ і пов’язані з дозами що призначають хворим:

-  з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного нефракційного гепарину НМГ виводиться переважно нирками   будь-яка ниркова недостатність може стати причиною виникнення відносного передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ в лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

-  з надзвичайно великою або малою масою тіла (схуднення або навіть кахексія ожиріння);

-  з кровотечею нез’ясованої етіології.

Навпаки проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у випадку застосування профілактичних доз якщо лікування НМГ проводити відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування) а також під час гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції гепарину після повторного введення рекомендується при необхідності брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними) тобто через 4 години після третьої ін’єкції при підшкірному введенні препарату 2 рази на добу.

Необхідність проведення повторних аналізів анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові наприклад через кожні 2-3 дні вирішується в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу. Також може бути необхідно відкоригувати дози НМГ.

Визначена анти-Ха активність змінюється залежно від окремого НМГ та окремого режиму дозування.

До відома: виходячи з наявних даних середній показник (± стандартне відхилення) який спостерігався через 4 години після сьомої ін’єкції еноксапарину що вводився у дозі      100 анти-Ха МО/кг/ін’єкцію 2 рази на добу становив 1 20±0 17 анти-Ха МО/мл.

Цей середній показник спостерігався під час клінічних досліджень у яких кількісне визначення анти-Ха акт