Левокс-500

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВОКС-500, ЛЕВОКС-750

(LEVOX-500, LEVOX-750)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Протипоказання
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: левофлоксацин;

1 таблетка містить левофлоксацину гемігідрату еквівалентно левофлоксацину безводному 500 мг або 750 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний  безводний, тальк очищений, магнію стеарат, оболонка (покриття Сolorcoat FC4S-H (White), поліетиленгліколь 6000, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 500 мг: капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою, з рискою на одному боці, з маркуванням «500» на іншому, білого або майже білого кольору;

таблетки по 750 мг: капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою, з рискою на одному боці, з маркуванням «750» на іншому, білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування групи хінолонів, фторхінолони.

Код АТХ J01M А 12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Левофлоксацин – це синтетичний антибактеріальний засіб із групи фторхінолонів, S-енантіомер рацемічної суміші лікарського засобу офлоксацину.

Механізм дії.

Як антибактеріальний препарат з групи фторхінолонів левофлоксацин діє на комплекс ДНК-ДНК-гірази та топоізомеразу ІV.

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка

Ступінь бактеріальної активності левофлоксацину залежить від співвідношення максимальної концентрації у сироватці крові (С_max) чи площі під фармакокінетичною кривою (АUC) та мінімальною інгібуючою (пригнічувальною) концентрацією (МІК (МПК)).

Механізм резистентності

Основний механізм резистентності є наслідком мутації у генах gyr-A. In vitro існує перехресна резистентність між левофлоксацином та іншими фторхінолонами.

Завдяки механізму дії зазвичай не існує перехресної резистентності між левофлоксацином та іншими класами протибактеріальних засобів.

Межові значення

Рекомендовані Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) межові значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі мікроорганізми від організмів помірно чутливих (помірно резистентних) та помірно чутливі від резистентних організмів, представлені у нижченаведеній таблиці.

Клінічні межові значення МІК EUCAST для левофлоксацину (20.06.2006):

Рекомендовані CLSI (Інститутом клінічних та лабораторних стандартів, раніше – NCCLS) межові значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі від помірно чутливих організмів та помірно чутливі від резистентних організмів, представлено у нижченаведеній таблиці, для тестування МІК (мкг/мл) чи диско-дифузного методу (діаметр зони [мм] з використанням диску з левофлоксацином 5 мкг).

Рекомендовані CLSI межові значення МІК та диско-дифузного методу для левофлоксацину (М 100-S17, 2007):

Антибактеріальний спектр

Поширеність резистентності може варіювати географічно та з часом для вибраних видів, тому бажано отримати локальну інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. При необхідності слід звернутися за порадою до спеціаліста, коли місцева поширеність резистентності є такою, що корисність агента щонайменше при деяких типах інфекцій є сумнівною.

* Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих ізолятів у затверджених клінічних показаннях.

** Природна помірна чутливість.

Інші дані

Госпітальні інфекції, викликані P. aeruginosa, можуть потребувати комбінованої терапії.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Левофлоксацин при пероральному прийомі швидко та майже цілком всмоктується, при цьому пікові концентрації у плазмі крові досягаються протягом 1 години. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100 %.

Їжа майже не впливає на всмоктування левофлоксацину.

Розподіл

Приблизно 30-40 % левофлоксацину зв’язується з протеїном сироватки крові. Кумуляційний ефект левофлоксацину при багатократному застосуванні 500 мг 1 раз на добу практично відсутній. Існує незначний, але передбачуваний кумуляційний ефект після прийому доз по 500 мг двічі на добу. Стабільний стан досягається протягом 3 днів.

Проникнення у тканини та рідини організму

Проникнення у слизову оболонку бронхів, бронхіальний секрет тканин легенів (БСТЛ)

Максимальна концентрація левофлоксацину у слизовій оболонці бронхів та бронхіальному секреті легенів після прийому 500 мг перорально становили 8,3 мкг/г та 10,8 мкг/мл відповідно. Ці показники досягалися протягом 1 години після прийому препарату.

Проникнення у тканини легенів

Максимальні концентрації левофлоксацину у тканинах легенів після прийому 500 мг перорально становили приблизно 11,3 мкг/г та досягалися через 4-6 годин після прийому препарату. Концентрація у легенях перевищує таку в плазмі крові.

Проникнення у вміст міхура

Максимальні концентрації левофлоксацину 4,0-6,7 мкг/мл у вмісті міхура досягалися через 2-4 години після прийому препарату після 3 днів прийому препарату в дозах 500 мг 1 раз чи двічі на добу.

Проникнення у цереброспінальну (спинномозкову) рідину

Левофлоксацин погано проникає у цереброспінальну рідину.

Проникнення у тканини простати

Після перорального прийому 500 мг левофлоксацину 1 раз на добу протягом 3 днів середні концентрації у тканині простати досягали 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г та 2,0 мкг/г відповідно через 2 години, 6 годин та 24 години; середній коефіцієнт концентрацій простата/плазма становив 1,84.

Концентрація у сечі

Середня концентрація левофлоксацину у сечі через 8-12 годин після однократного прийому перорально дози 150 мг, 300 мг чи 500 мг становили 44 мг/л, 91 мг/л та 200 мг/л відповідно.

Біотрансформація

Левофлоксацин метаболізується незначною мірою, метаболітами є дисметил-левофлоксацин та левофлоксацину N-оксид. Ці метаболіти становлять менше 5 % кількості препарату, що виділяється з сечею. Левофлоксацин є стереохімічно стабільним та не підлягає інверсії хіральної структури.

Виведення

Після перорального та внутрішньовенного введення левофлоксацин виводиться з плазми крові відносно повільно (період напіввиведення становить 6-8 годин). Виведення відбувається зазвичай через нирки (понад 85 % введеної дози).

Немає суттєвої різниці у фармакокінетиці левофлоксацину після внутрішньовенного та перорального введення, що свідчить про те, що пероральний та внутрішньовенний шляхи введення є взаємозамінними.

Лінійність

Левофлоксацин має лінійну фармакокінетику у діапазоні 50-600 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю

На фармакокінетику левофлоксацину впливає ниркова недостатність. При зниженні функції нирок знижується ниркове виведення та кліренс, а періоди напіввиведення збільшуються, як видно з нижченаведеної таблиці:

Пацієнти літнього віку

Немає значних відмінностей у фармакокінетиці левофлоксацину у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку, крім відмінностей, пов’язаних із кліренсом креатиніну.

Гендерні відмінності

Окремий аналіз продемонстрував незначні відмінності у фармакокінетиці левофлоксацину залежно від статі. Не існує доказів того, що ці гендерні відмінності є клінічно значущими.

Клінічні характеристики.

Показання. Дорослим з інфекціями легкого або помірного ступеня тяжкості препарат призначають для лікування таких інфекцій, спричинених чутливими до левофлоксацину мікроорганізмами: гострі синусити, загострення хронічних бронхітів, пневмонії, ускладнені та неускладнені інфекції сечовивідного тракту (у тому числі пієлонефрити), інфекції шкіри і м’яких тканин, хронічний бактеріальний простатит.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до левофлоксацину, інших фторхінолонів або до будь-якого інгредієнта препарату;

- епілепсія;

- ушкодження сухожиль, пов’язане із застосуванням фторхінолонів;

- дитячий вік;

- вагітність та період годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на лікарський препарат

Солі заліза, солі цинку, антациди, що містять магній або алюміній, диданози.

Всмоктування левофлоксацину значно зменшується, коли одночасно з препаратом приймають солі заліза, антациди, що містять магній чи алюміній, або диданозин (це стосується лише лікарських форм диданозину з алюмініє- або магнієвмісними буферними засобами). Одночасне застосування фторхінолонів та мультивітамінних препаратів, що містять цинк, знижує їх абсорбцію після перорального прийому. Препарат слід приймати не менш ніж за 2 години до або через 2 години після прийому лікарських засобів, що містять двовалентні чи тривалентні катіони, такі як солі заліза, солі цинку, антациди, що містять магній чи алюміній, або диданозин з алюмініє- або магнієвмісними буферними засобами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Солі кальцію мають мінімальний вплив на абсорбцію левофлоксацину після перорального прийому.

Сукральфат

Біодоступність препарата значно зменшується при одночасному застосуванні препарату з сукральфатом. Якщо пацієнтові необхідно отримувати як сукральфат, так і левофлоксацин, краще приймати сукральфат через 2 години після прийому препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Теофілін, фенбуфен чи подібні нестероїдні протизапальні лікарські засоби

Не було виявлено фармакокінетичної взаємодії левофлоксацину з теофіліном. Проте можливе суттєве зниження судомного порогу при одночасному застосуванні хінолонів з теофіліном, нестероїдними протизапальними препаратами та іншими агентами, які зменшують судомний поріг. Концентрація левофлоксацину у присутності фенбуфену була приблизно на 13 % вищою, ніж при прийомі лише левофлоксацину.

Пробенецид і циметидин

Пробенецид та циметидин статистично достовірно впливають на виведення левофлоксацину. Нирковий кліренс левофлоксацину знижується у присутності циметидину на 24 %, а пробенециду – на 34 %. Це тому, що обидва препарати здатні блокувати канальцеву секрецію левофлоксацину. Однак при дозах, випробуваних у дослідженні, не є вірогідним, щоб статистично значущі кінетичні відмінності мали клінічну значимість. Слід з обережністю ставитися до одночасного прийому левофлоксацину з лікарськими засобами, що впливають на канальцеву секрецію, такими як пробенецид та циметидин, особливо пацієнтам з нирковою недостатністю.

Інша інформація

У дослідженнях клінічної фармакології було продемонстровано, що на фармакокінетику левофлоксацину не мають клінічно значущого впливу такі лікарські засоби: карбонат кальцію, дигоксин, глібенкламід, ранітидин.

Вплив препарату на інші лікарські засоби

Циклоспорин

Період напіввиведення циклоспорину збільшується на 33 % при одночасному прийомі з левофлоксацином.

Антагоністи вітаміну К

При одночасному застосуванні з антагоністами вітаміну К (наприклад варфарином) повідомлялося про підвищення показників коагуляційних тестів (протромбінів час/ міжнародне нормалізаційне співвідношення) і/або кровотечі, в тому числі виражені. Зважаючи на це, у пацієнтів, які отримують паралельно антагоністи вітаміну К, необхідно здійснювати контроль показників коагуляції (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT

Левофлоксацин, подібно до інших фторхінолонів, слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують лікарські засоби, відомі своєю здатністю подовжувати інтервал QT (наприклад, протиаритмічні засоби класу ІА та ІІІ, трициклічні антидепресанти, макроліти та антипсихотичні лікарські засоби). (Див. розділ «Особливості застосування» «Подовження інтервалу QT»).

Інша значуща інформація

Не відзначається впливу левофлоксацину на фармакокінетику теофіліну (який є субстратом ферменту CYPIA2), що свідчить про те, що левофлоксацин не є інгібітором CYPIA2.

Інші форми взаємодії

Прийом їжі

Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії з харчовими продуктами. Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Особливості застосування.

Метицилінрезистетнтний S. Aureus.

Для метицилінрезистентного S. Aureus (MRSA) існує дуже висока імовірність корезистентності до фторхінолонів, у тому числі до левофлоксацину. У зв’язку з цим левофлоксацин не рекомендований для лікування інфекцій, відомим чи підозрюваним збудником яких є MRSA, за винятком випадків, коли результати лабораторних тестів підтвердили чутливість збудника до левофлоксацину.

Левофлоксацин можна застосовувати для лікування гострого бактеріального синуситу та загострення хронічного бронхіту, якщо ці інфекції було діагностовано відповідним чином.

Резистентність до фторхінолонів у Е. соli (найчастішого збудника інфекцій сечовивідних шляхів) варіює у різних країнах. При призначенні фторхінолонів слід враховувати місцеву поширеність резистентності Е. соli до фторхінолонів.

Тендиніт та розриви сухожиль

Зрідка можуть траплятися випадки тендиніту. Найчастіше це стосується ахіллового сухожилля, можливий розрив сухожилля. Цей небажаний ефект може виникати протягом 48 годин після початку лікування та може бути двобічним. Ризик розвитку тендиніту та розриву сухожилля збільшується у пацієнтів літнього віку, у пацієнтів, які отримують препарат у дозах 1000 мг на добу, та у пацієнтів, які приймають кортикостероїди. Пацієнтам літнього віку слід коригувати добову дозу препарату залежно від кліренсу креатині ну (див. розділ «Спосіб застосування  та дози»). Тому необхідне ретельне спостереження за такими пацієнтами, якщо їм призначають препарат. Пацієнтам слід проконсультуватися з лікарем, якщо вони спостерігають симптоми появи тендиніту. При підозрі на тендиніт лікування препаратом левофлоксацину слід негайно припинити та розпочати належне лікування (наприклад забезпечивши іммобілізацію) ураженого сухожилля (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Захворювання, викликані Clostridium difficile

Діарея, особливо у тяжких випадках, персистувальна чи геморагічна, яка виникає під час чи після лікування препаратом (у тому числі протягом кількох тижнів після лікування), може бути симптомами захворювання, зумовленого Clostridium difficile. Найбільш тяжкою формою даного захворювання є псевдомембранозний коліт (див. розділ «Побічні реакції»). У зв’язку з цим лікарю слід враховувати можливу наявність захворювання, зумовленого Clostridium difficile, якщо у пацієнта на тлі лікування левофлоксацином або після нього розвивається діарея тяжкого ступеня. При підозрі на захворювання, зумовлене Clostridium difficile, левофлоксацин слід негайно відмінити та у невідкладному порядку розпочати належне лікування. Засоби, що пригнічують моторику кишечнику, протипоказані у цій клінічній ситуації.

Пацієнти, схильні до судом

Хінолони можуть знижувати судомний поріг і провокувати розвиток судом. Препарат протипоказаний пацієнтам з епілепсією в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Як і інші хінолони, левофлоксацин слід застосовувати з надзвичайною обережністю пацієнтам, схильним до судом, таким як пацієнти з попереднім ураженням центральної нервової системи, при одночасній терапії фенбуфеном та подібними до нього нестероїдними протизапальними лікарськими засобами чи ліками, що підвищують судомну готовність (знижують судомний поріг), такими як теофілін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі виникнення судомного нападу (див. розділ «Побічні реакції») левофлоксацин слід відмінити.

Пацієнти з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

Пацієнти з латентними чи наявними дефектами активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази можуть бути схильними до гемолітичних реакцій при лікуванні антибактеріальними засобами групи хінолінів. У зв’язку з цим, у разі необхідності застосування левофлоксацину, за цими пацієнтами слід здійснювати нагляд щодо можливого виникнення гемолізу.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Оскільки левофлоксацин виводиться переважно нирками, потрібна корекція дози для пацієнтів із порушеною функцією нирок (нирковою недостатністю) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реакції підвищеної чутливості (гіперчутливості)

Левофлоксацин може час від часу викликати серйозні потенційно летальні реакції підвищеної чутливості (наприклад ангіоневротичний набряк аж до анафілактичного шоку), в окремих випадках навіть після застосування початкової дози (див. розділ «Побічні реакції»). У цьому випадку пацієнтам слід негайно припинити прийом препарату, звернутися до лікаря і розпочати відповідне лікування.

Зміна рівня глюкози в крові

Як у випадку з усіма хінолонами, повідомлялося про випадки змін з боку рівня глюкози в крові, серед яких були як випадки гіпоглікемії, так і випадки гіперглікемії, що спостерігалося, як правило, у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які отримували супутню терапію пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад глібенкламідом) або інсуліном. Повідомлялося про випадки гіпоглікемічної коми. Рекомендується ретельне спостереження за рівнями глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом (див. розділ «Побічні реакції»).

Профілактика фотосенсибілізації

Повідомлялося про випадки фото сенсибілізації на тлі застосування левофлоксацину (див. розділ «Побічні реакції»). З метою її уникнення пацієнтам не рекомендується без особливої потреби піддаватися впливу сильних сонячних променів чи штучного УФ випромінювання (наприклад, лампи штучного ультрафіолетового випромінювання, солярій) під час лікування та протягом 48 годин після припинення прийому левофлоксацину.

Пацієнти, які отримували антагоністи вітаміну К

Через можливе збільшення показників коагуляційних тестів (протромбінів час/міжнародне нормалізаційне співвідношення) і/або можливе збільшення частоти геморагічних ускладнень у пацієнтів, які приймають левофлоксацин у поєднанні з антагоністом вітаміну К (наприклад варфарином), в таких ситуаціях слід контролювати показники згортання крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Психотичні реакції

Повідомлялося про психотичні реакції у пацієнтів, які приймають хінолони, включаючи левофлоксацин. У рідкісних випадках вони прогресували до суїцидальних думок та самодеструктивної поведінки, іноді лише після прийому лише однієї дози левофлоксацину (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку якщо у пацієнта виникають ці реакції, прийом левофлоксацину слід припинити та вдатися до відповідних заходів. Рекомендується з обережністю застосовувати левофлоксацин пацієнтам з психотичними розладами або пацієнтам із психічними захворюваннями в анамнезі.

Подовження інтервалу QT

Слід з обережністю ставити