Локсоф

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛОКСОФ

(LOXOF)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування

Склад:

діюча речовина: левофлоксацин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить левофлоксацину гемігідрат еквівалентно 500 мг  левофлоксацину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, полісорбат 80, кросповідон, магнію стеарат, опадрай жовтий 03В52874 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171),                макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгасті, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки світло-оранжевого кольору з відбитком «500» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби групи хінолонів. Фторхінолони.

Код АТХ J01M А12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Левофлоксацин – це синтетичний антибактеріальний засіб із групи фторхінолонів, що є              S-енантіомером рацемічної суміші лікарського засобу офлоксацин.

Механізм дії

Левофлоксацин як антибактеріальний препарат із групи фторхінолонів діє на комплекс                  ДНК-ДНК-гірази та топоізомеразу ІV.

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка

Ступінь бактеріальної активності левофлоксацину залежить від співвідношення максимальної концентрації в сироватці крові (С_max) чи площі під фармакокінетичною кривою (АUC) та мінімальної інгібуючої концентрації (МІК).

Механізм резистентності

Стійкість до левофлоксацину набувається у вигляді ступеневого процесу мутації цільового сайту в обох типах топоізомерази II, ДНК‑гірази і топоізомерази IV. Інші механізми резистентності, такі як бар’єрне проникнення (поширено з Pseudomonas) та механізми відтоку, також можуть впливати на чутливість до левофлоксацину.

Встановлено перехресну резистентність між левофлоксацином та іншими фторхінолонами.

Завдяки механізму дії зазвичай не існує перехресної резистентності між левофлоксацином та іншими класами антибактеріальних препаратів.

Граничні значення

Рекомендовані Європейським комітетом із тестування антимікробної чутливості (EUCAST) граничні значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі мікроорганізми від організмів проміжно чутливих (помірно резистентних) та проміжно чутливі від резистентних організмів, наведені у таблиці 1 тестування МІК (мг/л).

Таблиця 1

Клінічні граничі значення МІК EUCAST для левофлоксацину (20.06.2006):

Поширеність резистентності може варіювати географічно та з часом для окремих видів, тому локальна інформація щодо резистентності дуже важлива, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За необхідності слід вдатися до експертної консультації, коли локальна поширеність резистентності є такою, що доцільність застосування засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, залишається під питанням.

Зазвичай чутливі види

Аеробні грампозитивні бактерії

Bacillus anthracis,

Staphylococcus aureus methicillin-susceptible,

Staphylococcus saprophyticus,

Streptococci, group C and G,

Streptococcus agalactiae,

Streptococcus pneumonia,

Streptococcus pyogenes.

Аеробні грамнегативні бактерії

Eikenella corrodens,

Haemophilus influenza,

Haemophilus para-influenzae,

Klebsiella oxytoca,

Moraxella catarrhalis,

Pasteurella multocida,

Proteus vulgaris,

Providencia rettgeri

Анаеробні бактерії

Peptostreptococcus

Інші

Chlamydophila pneumoniae,

Chlamydophila psittaci,

Chlamydia trachomatis,

Legionella pneumophila,

Mycoplasma pneumoniae,

Mycoplasma hominis,

Ureaplasma urealyticum

Види, для яких набута (вторинна) резистентність може бути проблематичною

Аеробні грампозитивні бактерії

Enterococcus faecalis,

Staphylococcus aureus methicillin-resistant*,

Coagulase negative Staphylococcus spp.

Аеробні грамнегативні бактерії

Acinetobacter baumannii,

Citrobacter freundii,

Enterobacter aerogenes,

Enterobacter cloacae,

Escherichia coli,

Klebsiella pneumonia,

Morganella morganii,

Proteus mirabilis,

Providencia stuartii,

Pseudomonas aeruginosa,

Serratia marcescens

Анаеробні бактерії

Bacteroides fragilis

Суттєво резистентні штами

Аеробні грампозитивні бактерії

Enterococcus faecium

* Метицилінрезистентний Staphylococcus aureus, імовірно, має корезистентність до фторхінолонів, включаючи левофлоксацин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Прийнятий перорально левофлоксацин швидко та майже повністю всмоктується, пік концентрації у плазмі досягається через 1 – 2  години після прийому. Абсолютна біодоступність становить 99 – 100  %. Вживання їжі дещо впливає на його всмоктування. Стабільні показники досягаються протягом 48 годин після застосування 500 мг 1 – 2 рази на добу.

Розподіл

Приблизно 30 – 40 % левофлоксацину зв’язується з протеїном сироватки крові. Середній об’єм розподілу левофлоксацину становить близько 100 л після одноразового і повторного введення дози 500 мг, що вказує на його широке поширення у тканинах організму.

Проникнення у тканини та рідини організму

Левофлоксацин має здатність проникати у слизову оболонку бронхів, рідини епітеліальної вистилки, альвеолярних макрофагів, тканин легенів, шкіри (вмісту пустул), тканин передміхурової залози та сечі. Однак левофлоксацин погано проникає у цереброспінальну рідину.

Біотрансформація

Левофлоксацин метаболізується незначною мірою, метаболітами є дисметил-левофлоксацин та левофлоксацин N-оксид. Ці метаболіти становлять менше 5 % кількості препарату, що виділяється із сечею. Левофлоксацин є стереохімічно стабільним та не підлягає інверсії хіральної структури.

Виведення

Після перорального та внутрішньовенного застосування левофлоксацин виводиться із плазми крові відносно повільно (період напіввиведення становить 6 – 8 годин). Виведення відбувається зазвичай  нирками (понад 85 % введеної дози).Середній виражений загальний кліренс левофлоксацину після введення 1 дози 500 мг становив 175 ± 29,2 мл/хв.

Немає суттєвої різниці щодо фармакокінетики левофлоксацину після внутрішньовенного та перорального застосування, що свідчить про те, що ці шляхи (пероральний та внутрішньовенний) є взаємозамінними.

Лінійність

Левофлоксацин слідує лінійній фармакокінетиці у діапазоні 50 – 1000 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю

На фармакокінетику левофлоксацину впливає ниркова недостатність. При зниженні функції нирок знижується ниркове виведення та кліренс, а період напіввиведення збільшується        (див. Таблицю 2).

                                                                                                                                 Таблиця 2

Фармакокінетика при нирковій недостатності після одноразового прийому левофлоксацину у дозі 500 мг

Пацієнти літнього  віку

Немає значних відмінностей у фармакокінетиці левофлоксацину у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку, крім відмінностей, пов’язаних із кліренсом креатиніну.

Гендерні відмінності

Окремий аналіз щодо пацієнтів жіночої та чоловічої статі продемонстрував незначні відмінності у фармакокінетиці  левофлоксацину  залежно від статі. Не існує доказів того, що ці гендерні відмінності є клінічно значущими.

Клінічні характеристики.

Показання.

Локсоф показаний для лікування у дорослих таких інфекцій, спричинених чутливими до левофлоксацину мікроорганізмами:

-         гострий бактеріальний синусит;

-         загострення хронічного бронхіту;

-         негоспітальна пневмонія;

-         ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин.

У разі лікування вищезазначених інфекцій препарат застосовують лише тоді, коли застосування інших антибактеріальних засобів, які зазвичай призначаються для початкового лікування даних інфекцій, неможливе:

-         ускладнені інфекції сечовидільного тракту (у тому числі пієлонефрит);

-         хронічний бактеріальний простатит;

-         неускладнений цистит;

-         легенева форма сибірської виразки: постконтактна профілактика та лікування.

Локсоф у даній лікарській формі (таблетки) можна застосовувати для завершення курсу терапії пацієнтам, які продемонстрували поліпшення в ході первинного лікування левофлоксацином у формі розчину для інфузій.

Необхідно враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до левофлоксацину, інших фторхінолонів або до будь-якого компонента препарату.

Епілепсія.

Ушкодження сухожилля, пов’язане з попереднім застосуванням фторхінолонів.

Дитячий вік.

Період вагітності та годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на левофлоксацин

Солі заліза, солі цинку, антациди, що містять магній та алюміній, диданозин.

Всмоктування левофлоксацину значно зменшується, коли одночасно з ним приймати солі заліза та антациди, що містять магній чи алюміній, або диданозид (лише для форм, які містять буферні агенти алюмінію або магнію). Одночасне застосування фторхінолонів із мультивітамінами, які містять цинк, призводить до зниження їх абсорбції при пероральному прийомі. Таблетки слід приймати не менш ніж через 2 години після застосування препаратів, що містять двовалентні або тривалентні катіони, такі як солі заліза або антациди, що містять магній або алюміній. Кальцію карбонат мінімально впливав на абсорбцію левофлоксацину при пероральному застосуванні.

Сукральфат

Біодоступність препарату  значно зменшується при одночасному застосуванні із сукральфатом. Якщо пацієнтові необхідно отримувати як сукральфат, так і левофлоксацин, то сукральфат краще приймати через 2 години після прийому левофлоксацину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Теофілін, фенбуфен чи подібні нестероїдні протизапальні лікарські засоби

Не було виявлено фармакокінетичної взаємодії левофлоксацину з теофіліном. Проте можливе суттєве зниження судомного порога при одночасному застосуванні хінолонів із теофіліном, нестероїдними протизапальними препаратами та іншими агентами, які зменшують судомний поріг. Концентрація левофлоксацину у присутності фенбуфену була приблизно на 13 % вищою, ніж при прийомі лише левофлоксацину.

Пробенецид і циметидин

Пробенецид та циметидин статистично достовірно впливають на виведення левофлоксацину. Нирковий кліренс левофлоксацину знижується у присутності циметидину на 24 %, пробенециду – на 34 %. Це обумовлено тим, що обидва препарати здатні блокувати канальцеву секрецію левофлоксацину. Однак у дослідженні статистично значущі кінетичні відмінності не мали клінічної значимості. Слід з обережністю одночасно застосовувати левофлоксацин із лікарськими засобами, що впливають на канальцеву секрецію, такими як пробенецид та циметидин, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Інші препарати

У дослідженнях клінічної фармакології було продемонстровано, що на фармакокінетику левофлоксацину не було спричинено ніякого клінічно значущого впливу при прийомі левофлоксацину разом із карбонатом кальцію, дигоксином, глібенкламідом, ранітидином.

Вплив левофлоксацину  на інші лікарські засоби

Циклоспорини

Період напіввиведення  циклоспорину збільшується на 33 % при одночасному прийомі з левофлоксацином.

Антагоністи вітаміну К

При одночасному застосуванні з антагоністами вітаміну К (наприклад, варфарином), повідомлялося про підвищення коагуляційних тестів (ПЧ/міжнародне нормалізоване співвідношення) і/або кровотечі, які можуть бути вираженими. Зважаючи на це, пацієнтам, які отримують паралельно антагоністи вітаміну К, необхідно здійснювати контроль показників коагуляції (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT

Левофлоксацин, як і інші фторхінолони, слід застосовувати з обережністю  пацієнтам, які отримують лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT (наприклад, протиаритмічні засоби класу ІА та ІІІ, трициклічні антидепресанти та макроліди) (див. розділ «Особливості застосування»: Подовження інтервалу QT).

Інша значуща інформація.

Не відмічається впливу левофлоксацину на фармакокінетику теофіліну (який є маркерним субстратом для ферменту CYP1A2), що свідчить про те, що левофлоксацин не є інгібітором CYP1A2.

Вживання їжі

Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії з харчовими продуктами. Таблетки Локсоф можна приймати незалежно від вживання їжі.

Особливості застосування.

Метицилінрезистентний S. aureus

Для метицилінрезистентного S. aureus (MRSA) існує дуже висока імовірність корезистентності до фторхінолонів, у тому числі до левофлоксацину. У зв’язку з цим левофлоксацин не рекомендований для лікування інфекцій, відомим чи підозрюваним збудником яких є MRSA, за винятком випадків, коли результати лабораторних тестів підтвердили чутливість збудника до левофлоксацину.

Левофлоксацин можна застосовувати для лікування гострого бактеріального синуситу та загострення хронічного бронхіту, якщо ці інфекції були діагностовано відповідним чином.

Резистентність до фторхінолонів у E. coli (найбільш частого збудника інфекцій сечовивідних шляхів) варіює у різних країнах. При призначенні фторхінолонів слід враховувати місцеву поширеність резистентності E. сoli до фторхінолонів.

У разі легеневої форми сибірської виразки застосування грунтується на даних сприйнятливості in vitro Bacillus anthracis  та експериментальних даних на тваринах, а також на обмежених даних застосування людям. Лікарі повинні враховувати національні та/або міжнародні документи консенсусу щодо лікування сибірської виразки.

Тендиніт та розриви сухожиль

При лікуванні хінолонами можливе виникнення тендинітів, що можуть призводити до розриву сухожиль, включаючи ахіллове сухожилля. Тендиніти і розриви сухожиль, іноді білатеральні, можуть виникати через 48 годин після застосування левофлоксацину і навіть через кілька місяців після припинення застосування левофлоксацину. Найбільш схильні до тендинітів і розривів сухожиль пацієнти віком від 60 років, пацієнти, які отримують добову дозу 1000 мг левофлоксацину, а також пацієнти, яких лікують кортикостероїдами. Добову дозу необхідно коригувати для пацієнтів літнього віку, зважаючи на кліренс креатиніну. Необхідно контролювати стан пацієнтів літнього віку, якщо їм призначено левофлоксацин. При підозрі на тендиніт застосування левофлоксацину слід негайно припинити та розпочати належне лікування (наприклад, забезпечивши іммобілізацію сухожилля) (див. розділ «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Захворювання, спричинені Clostridium difficile

Діарея, особливо у тяжких випадках, персистуюча та/чи геморагічна, під час чи після лікування таблетками Локсоф, може бути симптомами хвороби, спричиненої Clostridium difficile, найтяжчою формою якої є псевдомембранозний коліт. Якщо виникає підозра на псевдомембранозний коліт, слід негайно припинити прийом таблеток Локсоф, і пацієнтів слід без затримки лікувати підтримуючими засобами та призначити специфічну терапію (наприклад, пероральний прийом ванкоміцину). Засоби, що пригнічують моторику кишечнику, протипоказані у цій клінічній ситуації.

Пацієнти, схильні до судом

Левофлоксацин протипоказаний пацієнтам з епілепсією в анамнезі. Як і у випадку з іншими хінолонами, Локсоф слід застосовувати з надзвичайною обережністю  пацієнтам, схильним до судом, таким як пацієнти з попередніми ураженнями центральної нервової системи, при одночасній терапії фенбуфеном та подібними до нього нестероїдними протизапальними лікарськими засобами чи препаратами, що підвищують судомну готовність (знижують судомний поріг), такими як теофілін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі появи конвульсій лікування левофлоксацином слід припинити.

Пацієнти з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

У пацієнтів з латентними чи наявними дефектами активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази може бути схильність до гемолітичних реакцій при лікуванні антибактеріальними засобами групи хінолінів, тому левофлоксацин їм слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Оскільки левофлоксацин виводиться переважно нирками, потрібна корекція дози для хворих із порушенням функції нирок (ниркова недостатність) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реакції підвищеної чутливості (гіперчутливості)

Левофлоксацин може час від часу викликати серйозні потенційно летальні реакції підвищеної чутливості (наприклад, ангіоневротичний набряк аж до анафілактичного шоку) після застосування початкової дози (див. розділ  «Побічні реакції»). У цьому випадку пацієнтам  слід негайно припинити лікування і звернутися до лікаря.

Тяжкі бульозні реакції

При застосуванні левофлоксацину повідомлялося про тяжкі бульозні реакції, такі як синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнтів потрібно попередити, що при виникненні шкірних реакцій та реакцій на слизовій оболонці необхідно негайно припинити прийом левофлоксацину, звернутися до лікаря і розпочати відповідне лікування.

Зміна рівня глюкози у крові

Як у випадку з усіма хінолонами, повідомлялося про випадки гіпоглікемії, особливо у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які отримували супутню терапію гіпоглікемічними засобами перорально (наприклад, глібенкламідом) чи інсуліном. Рекомендується ретельний нагляд за рівнем глюкози в крові у хворих на цукровий  діабет (див. розділ «Побічні реакції»).

Профілактика фотосенсибілізації

Хоча фотосенсибілізація виникає дуже рідко при прийомі левофлоксацину, з метою її уникнення пацієнтам не рекомендується підвищений вплив сонячних променів чи штучне           УФ випромінювання (наприклад, лампи штучного ультрафіолетового випромінювання, солярій) під час прийому Локсофу та протягом 48 годин після припинення застосування препарату.

Пацієнти, які  отримували антагоністи вітаміну К

Унаслідок можливого збільшення показників коагуляційних тестів (ПЧ/міжнародне нормалізоване співвідношення) і/або кровотечі у пацієнтів, які приймали Локсоф у поєднанні з антагоністом вітаміну К (наприклад, варфарином), за коагуляційними тестами слід спостерігати, якщо ці лікарські засоби застосовують одночасно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Психотичні реакції

Повідомлялося про психотичні реакції у пацієнтів, які приймали хінолони, включаючи левофлоксацин. У дуже рідкісних випадках вони прогресували до суїцидальних думок та самодеструктивної поведінки, іноді – лише після прийому одної дози левофлоксацину            (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку, якщо у пацієнта виникають ці реакції, прийом левофлоксацину слід припинити та вдатися до відповідних заходів. Рекомендується з обережністю застосовувати левофлоксацин  пацієнтам із психотичними розладами чи  пацієнтам із психічними захворюваннями в анамнезі.

Подовження інтервалу QT

Слід з обережністю застосовувати фторхінолони, включаючи левофлоксацин,  пацієнтам із відомими факторами ризику для подовження інтервалу QT, такими як:

–  вроджений синдром подовження інтервалу QT;

– супутнє застосування лікарських засобів,  відомих своєю здатністю подовжувати                   інтервал QT (наприклад, протиаритмічні засоби класу ІА та ІІІ, трициклічні антидепресанти, макроліди, антипсихотичні засоби);

– нескоригований електролітний дисбаланс (наприклад, гіпокаліємія, гіпомагніємія);

– хвороба серця (наприклад, серцева недостатність, інфаркт міокарда, брадикардія).

Пац