Інструкція до препарату Левомак 750

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВОМАК 750

(LEVOMAC 750)

Склад:

діюча речовина: levofloxacin;

1 таблетка містить левофлoксацину гемігідрату еквівалентно левофлоксацину 750 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гіпромелоза, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, полісорбат 80, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки продовгуватої форми, вкриті плівковою оболонкою коричнево-червоного кольору, з насічками Т і 64 та лінією розлому з одного боку та лінією розлому з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби групи хінолонів. Фторхінолони. Код АТХ J01M А12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Левофлоксацин – це синтетичний антибактеріальний засіб групи фторхінолонів, S-енантіомер рацемічної суміші лікарського засобу офлоксацину.

Механізм дії.

Як антибактеріальний препарат групи фторхінолонів левофлоксацин діє на комплекс ДНК-ДНК-гірази та топоізомеразу ІV.

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка

Ступінь бактеріальної активності левофлоксацину залежить від співвідношення максимальної концентрації у сироватці крові (С_max) чи площі під фармакокінетичною кривою (АUC) та мінімальною інгібуючою (пригнічувальною) концентрацією (МІК (МПК)).

Механізм резистентності

Основний механізм резистентності є наслідком мутації у генах gyr-A. In vitro існує перехресна резистентність між левофлоксацином та іншими фторхінолонами.

Завдяки механізму дії  зазвичай не існує перехресної резистентності між левофлоксацином та іншими класами  протибактеріальних засобів.

Межові значення

Рекомендовані Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) межові значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі мікроорганізми від організмів проміжно чутливих (помірно резистентних) та проміжно чутливі від резистентних організмів, представлені у наведеній нижче таблиці 1 тестування МІК (мг/л).

Таблиця 1

Клінічні межові значення МІК EUCAST для левофлоксацину (20.06.2006)

Рекомендовані CLSI (Інститутом клінічних та лабораторних стандартів, раніше NCCLS) межові значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі від проміжно чутливих організмів та проміжно чутливі від резистентних організмів, представлено у таблиці 2 тестування МІК (мкг/мл) чи диско-дифузного методу (діаметр зони [мм] з використанням диску з левофлоксацином 5 мкг).

Таблиця 2

Рекомендовані CLSI межові значення МІК та диско-дифузного методу для левофлоксацину (М100-S17, 2007)

Антибактеріальний спектр

Поширеність резистентності може варіювати географічно та з часом для вибраних видів, тому бажано отримати локальну інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. При необхідності слід звернутися за порадою до спеціаліста, коли місцева поширеність резистентності є такою, що ефективність лікарського засобу щонайменше при деяких типах інфекцій є сумнівною.

* Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих ізолятів при затверджених клінічних показаннях.

** Природна проміжна чутливість.

Інші дані

Госпітальні інфекції, спричинені P.aeruginosa, можуть потребувати комбінованої терапії.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Левофлоксацин при пероральному прийомі швидко та майже повінстю всмоктується, при цьому пікова концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години. Абсолютна біодоступність становить приблизно 100 %.

Їжа майже не впливає на всмоктування левофлоксацину.

Розподіл

Приблизно 30-40 % левофлоксацину зв’язується з протеїном сироватки крові. Кумулятивний ефект багатократного прийому левофлоксацину при застосуванні 500 мг  1 раз на добу практично відсутній. Існує незначний, але передбачуваний кумулятивний ефект після прийому дози 500 мг 2 рази на добу. Стабільний стан досягається протягом 3 днів.

Проникнення у тканини та рідини організму

Проникнення у  слизову оболонку бронхів, бронхіальний секрет тканин легенів (БСТЛ)

Максимальна концентрація левофлоксацину у слизовій оболонці бронхів та бронхіальному секреті легенів після прийому 500 мг перорально становили 8,3 мкг/г та 10,8 мкг/мл відповідно. Ці показники досягалися протягом 1 години після прийому препарату.

Проникнення у  тканини легенів

Максимальні концентрації левофлоксацину у тканинах легенів після прийому 500 мг перорально становили приблизно 11,3 мкг/г та досягалися через 4-6 годин після прийому препарату. Концентрація у легенях перевищує таку в плазмі крові.

Проникнення у вміст міхура

Максимальні концентрації левофлоксацину 4-6,7 мкг/мл у вмісті міхура  досягалися через 2-4 години після прийому препарату через 3 дні прийому препарату при дозі 500 мг 1-2  рази на добу відповідно.

Проникнення у  цереброспінальну (спинномозкову) рідину

Левофлоксацин погано проникає у цереброспінальну рідину.

Проникнення у  тканини простати

Після перорального прийому 500 мг левофлоксацину 1 раз на добу протягом 3 днів середня концентрація у тканині простати досягала 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г та 2,0 мкг/г відповідно через 2 години, 6 годин та 24 години; середній коефіцієнт концентрацій простата/плазма становив 1,84.

Концентрація у сечі

Середня концентрація у сечі через 8-12 годин після однократного прийому перорально дози 150 мг, 300 мг чи 500 мг левофлоксацину становила 44 мг/л, 91 мг/л або 200 мг/л відповідно.

Біотрансформація

Левофлоксацин метаболізується дуже незначною мірою, метаболітами є дисметил-левофлоксацин та левофлоксацин N-оксид. Ці метаболіти становлять менше 5 % кількості препарату, що виділяється з сечею. Левофлоксацин є стереохімічно стабільним та не підлягає інверсії хіральної структури.

Виведення

Після перорального та внутрішньовенного введення левофлоксацин виводиться з плазми крові відносно повільно (період напіввиведення становить 6-8 годин). Виведення відбувається зазвичай нирками (понад 85 % введеної дози).

Немає суттєвої різниці щодо фармакокінетики левофлоксацину після внутрішньовенного та перорального введення, що свідчить про те, що ці шляхи (пероральний та внутрішньовенний) є взаємозамінними.

Лінійність

Левофлоксацин має лінійну фармакокінетику у діапазоні 50-600 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю

На фармакокінетику левофлоксацину впливає ниркова недостатність. При зниженні функції нирок знижується ниркове виведення та кліренс, а періоди напіввиведення збільшуються, як видно з таблиці 3

Таблиця 3

Пацієнти літнього  віку

Немає значних відмінностей у фармакокінетиці левофлоксацину у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку, крім відмінностей, пов’язаних із кліренсом креатиніну.

Гендерні відмінності

Окремий аналіз щодо пацієнтів жіночої та чоловічої статі продемонстрував незначні відмінності у фармакокінетиці  левофлоксацину  залежно від статі пацієнта. Не існує доказів того, що ці гендерні відмінності є клінічно значущими.

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекції, спричинені чутливими до левофлоксацину мікроорганізмами: гострий синусит,  пневмонія, ускладнені та неускладнені інфекції сечовидільного тракту (у тому числі пієлонефрит), ускладнені інфекції шкіри і м`яких тканин, нозокоміальна пневмонія, негоспітальна пневмонія.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до левофлоксацину  або інших хінолонів, до будь-якого компонента препарату, епілепсія, скарги на побічні реакції з боку сухожиль після попереднього застосування хінолонів. Період вагітності або годування груддю. Дитячий вік.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на препарат

Солі заліза, антациди, що містять магній та алюміній

Всмоктування   левофлоксацину   значно   зменшується,   коли   одночасно   з   таблетками   левофлоксацину приймати солі заліза та антациди, що містять магній чи алюміній. Препарат слід приймати не менше ніж за 2 години до чи через 2 години після прийому препаратів, що містять двовалентні або тривалентні катіони, таких як солі заліза чи антациди, що містять магній чи алюміній (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Не було виявлено взаємодії з карбонатом кальцію.

Сукральфат

Біодоступність таблеток левофлоксацину значно зменшується при одночасному застосуванні препарату з сукральфатом. Якщо пацієнтові необхідно отримувати як  сукральфат, так і левофлоксацин,  краще приймати сукральфат через 2 години після прийому левофлоксацину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Теофілін, фенбуфен або інші подібні нестероїдні протизапальні лікарські засоби

Не було виявлено фармакокінетичної взаємодії левофлоксацину з теофіліном. Проте можливе суттєве зниження судомного  порога при одночасному застосуванні хінолонів з теофіліном та нестероїдними протизапальними препаратами та іншими лікарськими засобами, які  зменшують судомний поріг. Концентрація левофлоксацину у присутності фенбуфену була приблизно на 13 % вищою, ніж при прийомі лише левофлоксацину.

Пробенецид і циметидин

Пробенецид та циметидин статистично достовірно впливають на виведення левофлоксацину.

Нирковий  кліренс  левофлоксацину знижується у присутності циметидину на 24 % та на 34 % у присутності пробенециду. Це тому, що обидва препарати здатні блокувати канальцеву секрецію левофлоксацину. Однак малоймовірно, що при дозах, які випробовувалися у ході дослідження, статистично значущі кінетичні відмінності мали клінічну значущість. Слід з обережністю одночасно призначати левофлоксацин з лікарськими засобами, що впливають на канальцеву секрецію, такими як пробенецид та циметидин, особливо  пацієнтам з нирковою недостатністю.

Інша інформація

На фармакокінетику левофлоксацину при одночасному з ним застосуванні не спричиняють ніякого клінічно значущого впливу карбонат кальцію, дигоксин, глібенкламід, ранітидин.

Вплив препарату на інші лікарські засоби

Циклоспорин

Період  напіввиведення   циклоспорину   збільшується   на   33   %   при   одночасному   прийомі  з левофлоксацином.

Антагоністи вітаміну К

При    одночасному    застосуванні    з    антагоністами    вітаміну    К    (наприклад  варфарином) повідомлялося    про    підвищення    коагуляційних    тестів    (ПЧ/    міжнародне    нормалізаційне співвідношення) та/або кровотечі, які можуть бути вираженими. Зважаючи на це, у пацієнтів, які отримують паралельно антагоністи вітаміну  К,  необхідно  здійснювати  контроль  показників коагуляції (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QТ

Левофлоксацин,  як  і  інші  фторхінолони,  слід застосовувати  з  обережністю     пацієнтам,  які отримують  лікарські  засоби,  відомі  своєю  здатністю  подовжувати  інтервал QТ (наприклад протиаритмічні засоби класу ІА та III, трициклічні антидепресанти та макроліди, антипсихотичні лікарські засоби) (див. розділ «Особливості застосування» (Подовження інтервалу QТ)).

Інші форми взаємодії

Прийом  їжі

Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії з харчовими продуктами. Таблетки левофлоксацину можна приймати незалежно від прийому їжі.

Інша  інформація

Не відмічається ніякого клінічно значущого впливу на фармакокінетику левофлоксацину при прийомі левофлоксацину разом з такими лікарськими засобами, як карбонат кальцію, дигоксин, глібенкламід, ранітидин.

Не рекомендується застосування левофлоксацину одночасно з алкоголем.

При одночасному застосуванні із глюкокортикоїдами підвищується ризик розвитку розриву сухожилля.

Особливості застосування.

При нозокоміальних інфекціях, спричинених Ps. аeruginosa, та у разі тяжких випадків пневмококової пневмонії може бути потрібна комбінована терапія.

Метицилінрезистентний золотистий стафілокок (МРЗС) резистентний  до фторхінолонів, включаючи левофлоксацин, тому левофлоксацин не рекомендується призначати для лікування інфекцій, спричинених МРЗС, за винятком випадків, коли підтверджено чутливість мікроорганізму до левофлоксацину.

Найчастіше збудником інфекцій сечовивідних шляхів може бути резистентна до левофлоксацину E. сoli, що  слід взяти до уваги, призначаючи левофлоксацин пацієнтам із захворюваннями сечовидільних шляхів.

Тендиніт і розрив сухожиль.

При лікуванні хінолонами можливі тендиніти, що можуть призводити до розриву сухожиль, включаючи ахіллове сухожилля. Тендиніти і розриви сухожиль, іноді білатеральні, можуть виникати через 48 годин після застосування левофлоксацину і навіть через декілька місяців після припинення застосування левофлоксацину. Найбільш схильні до тендинітів і розривів сухожиль пацієнти віком від 60 років, пацієнти, які отримують добову дозу 1000 мг левофлоксацину, та пацієнти, які лікуються кортикостероїдами. Добову дозу необхідно коригувати пацієнтам літнього віку зважаючи на кліренс креатиніну. Таким чином, необхідно проводити  контроль  стану пацієнтів літнього віку, призначаючи їм левофлоксацин. При підозрі на тендиніт лікування левофлоксацином слід негайно припинити та розпочати належне лікування (наприклад, забезпечивши  іммобілізацію  сухожилля).

Захворювання, спричинені Clostridium difficile.

Діарея, особливо тяжка, стійка або з домішками крові упродовж або після лікування (включаючи декілька тижнів після лікування) левофлоксацином, може бути симптомами хвороби, спричиненої Clostridium difficile, найбільш тяжкою формою якої є псевдомембранозний коліт. При підозрі на псевдомембранозний коліт левофлоксацин слід негайно відмінити і без затримки розпочати симптоматичне та специфічне лікування (наприклад, ванкоміцином). В такій ситуації протипоказані препарати, що пригнічують перистальтику кишечнику.

Пацієнти із схильністю до судом.

Хінолони можуть знижувати судомний поріг і провокувати розвиток судом. Левофлоксацин  протипоказаний пацієнтам з епілепсією в анамнезі.

Як і інші хінолони, препарат слід застосовувати з надзвичайною обережністю пацієнтам, схильним до судом, наприклад, із уже існуючими ураженнями центральної нервової системи, при одночасній терапії фенбуфеном та подібними до нього нестероїдними протизапальними препаратами або лікарськими засобами, що підвищують судомну готовність (знижують судомний поріг), такими як теофілін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі появи судом  лікування левофлоксацином слід припинити.

Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Пацієнти з латентною або розвинутою недостатністю активності глюкозо-6-фосфат дегідрогенази можуть мати схильність до гемолітичних реакцій, якщо їх лікують хінолоновими антибактеріальними препаратами. Тому даним пацієнтам слід з обережністю застосовувати левофлоксацин.

Ниркова недостатність.

Левофлоксацин виводиться в основному нирками, тому пацієнтам з нирковою недостатністю  потрібна корекція дози.

Реакції гіперчутливості.

Левофлоксацин може час від часу спричиняти серйозні потенційно летальні реакції підвищеної чутливості (в тому числі ангіоневротичний набряк, анафілактичний шок), навіть  після першого застосування. При виникненні реакцій гіперчутливості необхідно відмітити прийом левофлоксацину, звернутися до лікаря і розпочати відповідне лікування.

Тяжкі бульозні реакції.

При застосуванні левофлоксацину повідомлялося про тяжкі бульозні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. При виникненні бульозних реакцій  необхідно негайно відмітити прийом левофлоксацину, звернутися до лікаря і розпочати відповідне лікування.

Зміна рівня глюкози в крові.

При застосуванні  хінолонів, особливо у хворих на цукровий діабет, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні засоби (у тому числі глібенкламід) або інсулін повідомлялося про зміни рівня глюкози в крові (як про гіперглікемію, так і гіпоглікемію). Повідомлялося про випадки гіпоглікемічної коми. Хворим на цукровий діабет необхідно проводити контроль рівня цукру в крові.

Профілактика реакцій  фоточутливості.

Під час лікування левофлоксацином повідомлялося про реакції фоточутливості.

З метою попередження виникнення реакцій фоточутливості пацієнтам, які приймають левофлоксацин, слід уникати сонячного опромінення та дії УФ–променів (лампи штучного ультрафіолетового випромінювання, солярій) через можливу фотосенсибілізацію під час прийому левофлоксацину або протягом 48 годин після припинення застосування левофлоксацину. 

Пацієнтам, які приймають антагоністи вітаміну K, слід контролювати показники згортання крові при одночасному прийомі левофлоксацину та антагоністів вітаміну K (варфарин) через потенційний ризик збільшення показників згортання крові (протромбіновий час/міжнародне нормалізоване відношення) та/або кровотечі.

Психотичні реакції.

У пацієнтів, які отримували хінолони, включаючи левофлоксацин, спостерігалися психотичні реакції. У рідкісних випадках вони призводили до суїцидальних думок та  самодеструктивної поведінки, іноді навіть після прийому  єдиної дози  левофлоксацину.  Якщо у пацієнта виникають ці реакції, прийом левофлоксацину слід припинити та вжити відповідних заходів. Рекомендується з обережністю застосовувати левофлоксацин пацієнтам із психотичними розладами або пацієнтам із психічними захворюваннями в анамнезі.

Подовження інтервалу QT.

При прийомі фторхінолонів повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT. Слід дотримуватись обережності при прийомі фторхінолонів, включаючи левофлоксацин, пацієнтам з відомими факторам