Інструкція до препарату Синфлорикс вакцина для профілактики пневмококової інфекції (полісахаридний антиген) та нетипованої гемофільної інфекції, кон’югована, адсорбована
Опис
Інструкція
для медичного застосування лікарського засобу
(медичного імунобіологічного препарату)
СИНФЛОРИКС™
Вакцина для профілактики пневмококової інфекції (полісахаридний антиген) та нетипованої гемофільної інфекції, кон’югована, адсорбована
Склад:
діючі речовини: одна доза (0,5 мл) містить: по 1 мкг пневмококового полісахариду серотипів 11,2, 51,2, 6B1,2, 7F1,2, 9V1,2, 141,2, 23F1,2 та по 3 мкг пневмококового полісахариду серотипів 41,2, 18C1,3 та 19F1,4;
1 адсорбований на фосфаті алюмінію – 0,5 мг Al3+
2 кон’югований з протеїном D (отриманим з нетипованого штаму Haemophilus influenzae) ~ 13 мкг
3 кон’югований з протеїном правцевого анатоксину ~ 8 мкг
4 кон’югований з протеїном дифтерійного анатоксину ~ 5 мкг
допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Суспензія для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості:мутна рідина після струшування. Безбарвний супернатант і білий осад після осадження.
Фармакотерапевтична група. Бактеріальні вакцини. Вакцина для профілактики пневмококової інфекції. Пневмококовий очищений полісахаридний антиген та Haemophilus influenzae, кон’югована. Код АТХ.J07AL52.
Імунологічні і біологічні властивості.
Фармакодинаміка.
1. Епідеміологічні дані
10 пневмококових серотипів, включених у цю вакцину, являють собою основні хвороботворні серотипи в Європі, що охоплюють приблизно 56-90 % інвазивних пневмококових інфекцій (IПІ) у дітей у віці <5 років. У цій віковій групі серотипи 1, 5 і 7F є причиною 3,3 – 24,1% IПІ залежно від країни і досліджуваного періоду.
Пневмонія різної етіології є основною причиною дитячої захворюванності та смертності в усьому світі. У проспективних дослідженнях було встановлено, що Streptococcus pneumoniae у 30-50 % була ймовірною причиною виникнення пневмонії.
Гострий середній отит (ГСО) є частим дитячим захворюванням різної етіології. Бактерії можуть бути причиною 60-70 % клінічних епізодів ГСО. Streptococcus pneumoniae і нетипований штам Haemophilus influenzae (NTHi) є найбільш частими причинами виникнення бактеріального ГСО в усьому світі.
2. Ефективність під час клінічних досліджень
Під час проведення багатоцентрового подвійного сліпого кластерно-рандомізованого контрольованого клінічного дослідження фази III/IV у Фінляндії (FinIP) діти були рандомізовані в 4 групи, відповідно до 2 режимів вакцинації для немовлят [2+1 (3, 5 місяців, з наступним введенням бустерної дози в 11 місяців) або 3+1 (3, 4, 5 місяців, з наступним введенням бустерної дози в 11 місяців)] для отримання або СИНФЛОРИКС™ (2/3 кластерів), або контрольних вакцин проти гепатиту (1/3 кластерів). У турових когортах (до-вакцинація за віком) діти віком від 7 до 11 місяців отримували першу дозу вакцини СИНФЛОРИКС™ або контрольну вакцину проти гепатиту В, відповідно до 2-дозового режиму, з подальшим введеням бустерної дози, а діти віком від 12 до 18 місяців при першій вакцинації отримували 2 дози вакцини СИНФЛОРИКС™ або контрольної вакцини проти гепатиту A. Середня тривалість періоду подальшого спостереження, починаючи від першої вакцинації, складала від 24 до 28 місяців для інвазивного захворювання, діагностованої госпітальної пневмонії та амбулаторного лікування антимікробними препаратами.Під час гніздового дослідження період подальшого спостереження за немовлятами складав до 21 місяця з метою оцінки впливу на назофарингеальне носійство.
Під час багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого клінічного дослідження фази III (Клінічне дослідження середнього отиту та пневмонії - COMPAS), здорові немовлята віком від 6 до 16 тижнів отримували або вакцину СИНФЛОРИКС™, або контрольну вакцину проти гепатиту B у 2, 4 та 6 місяців з подальшим застосуванням вакцини СИНФЛОРИКС™ або контрольної вакцини проти гепатиту A у віці від 15 до 18 місяців.
2.1 Інвазивні пневмококові інфекції (ІПІ)
Когорта немовлят віком до 7 місяців на момент зарахування
Була продемонстрована ефективність вакцини (в дослідженні FinIP) або ефективність вакцини (в дослідженні COMPAS) в запобіганні підтверджених культуральним методом випадків ІПІ, внаслідок вакцинних пневмококових серотипів (таблиця 1).
Таблиця 1. Запобігання ІПІ у немовлят, що отримали принаймні одну дозу вакцини СИНФЛОРИКС™ (загальна когорта вакцинованих немовлят)
Тип ІПІ
FinIP
COMPAS
Кількість випадків
ЕВ (95% ДІ)
Кількість випадків
ЕВ (95% ДІ)
СИНФЛО-РИКС™ схема 3+1
СИНФЛО-РИКС™ схема 2+1
Конт-роль (2)
3+1 схема
2+1 схема
СИНФЛО-РИКС™ схема 3+1
Конт-роль
3+1 схема
N
10273
N
10054
N
10200
N
11798
N
11799
Серо-тип вак-цини (1)
0
1
12
100 %(3) (82,8; 100)
91,8 %(4) (58,3; 99,6)
0
18
100 %
(77,3; 100)
Серо-тип 6B
0
0
5
100 % (54,9; 100)
100 % (54,5; 100)
0
2
-
Серо-тип 14
0
0
4
100 % (39,6; 100)
100 % (43,3; 100)
0
9
100 %
(49,5; 100)
Будь-який серотип
0
2
14
100 %(5)
(85,6;100)
85,8 %(5) (49,1; 97,8)
7
21
66,7 %
(21,8; 85,9)
ІПІ: Інвазивні пневмококові інфекції
ЕВ: Ефективність вакцини у клінічному дослідженні вакцини (FinIP) або ефективність вакцини у клінічному дослідженні (COMPAS)
N: кількість суб’єктів у групі; ДІ: Довірчий інтервал.
(1) Під час дослідження FinIP інші серотипи, що спричиняють ІПІ, включали 7F (1 випадок у кластерах СИНФЛОРИКС™ 2+1), 18C, 19F і 23F (1 випадок на кожен у контрольних кластерах). Під час дослідження COMPAS серотипи 5 (2 випадки), 18C (4 випадки) і 23F (1 випадок) були також виявлені в контрольній групі додатково до серотипів 6B і 14.
(2) 2 групи контрольних кластерів немовлят були об’єднані
(3) p-значення <0,0001
(4) p-значення =0,0009
(5) 93,0 % (95 % ДІ, 74,9; 98,9; 2 випадки з 14) незалежно від первинної схеми
Турові когорти
Серед 15447 дітей у турових вакцинованих когортах не було виявлено підтверджених культуральним методом випадків ІПІ у групах СИНФЛОРИКС™, у той час як у контрольних групах спостерігалося 7 випадків ІПІ (серотипи 7F і 14 у когорті дітей віком 7-11 місяців і серотипи 3, 4, 6B, 15C і 19F у когорті дітей віком 12-18 місяців).
2.2. Пневмонія
Ефективність вакцини СИНФЛОРИКС™ для профілактики негоспітальної пневмонії (НП) ймовірної бактеріальної етіології була продемонстрована в когорті пацієнтів відповідно до протоколу (імунізованих щонайменше 3-дозами первинної схеми) (величина P ≤ 0,002), в якості первинної мети дослідження COMPAS протягом періоду подальшого спостереження 38 тижнів з моменту початку дослідження: 22,0% (95 % ДІ: 7,7; 34,2); 240 випадків/10295 суб’єктів у групі СИНФЛОРИКС™ порівняно з 304 випадками/10201 суб’єктів у контрольній групі.
Негоспітальна пневмонія (НП) ймовірної бактеріальної етіології визначалась, як радіологічно підтверджені випадки НП або з альвеолярною консолідацією/плевральним випотом на рентгенограмі органів грудної клітини або без альвеолярних інфільтратів, проте за наявності C реактивного протеїну (CRP) ≥ 40 мг/л.
Ефективність вакцини в профілактиці НП ймовірної бактеріальної етіології з наявністю альвеолярної консолідації або плеврального випоту становила 25,7 % (95 % ДІ: 8,4; 39,6) та в профілактиці клінічно підозрюваної НП з направленням на рентгенографію грудної клітини становила 6,7 % (95 % ДІ: 0,7; 12,3).
Під час тривалого періоду спостереження протягом 48 місяців з моменту початку дослідження, ефективність вакцини в профілактиці НП ймовірної бактеріальної етіології склала 18,2 % (95 % ДІ: 4,1; 30,3), в профілактиці НП з альвеолярною консолідацією або плевральним випотом - 22,4 % (95 % ДІ: 5,7; 36,1) та проти клінічно підозрюваної НП з направленням на рентгенографію органів грудної клітини склав 7,3 % (95 % ДІ: 1,6; 12,6).
Під час дослідження FinIP ефективність вакцини в зниженні кількості випадків госпітально діагностованої пневмонії склала 26,7 % (95 % ДІ: 4,9; 43,5) за схемою 3+1 для немовлят і 29,3 % (95 % ДІ: 7,5; 46,3) за схемою 2+1 для немовлят. Для турової вакцинації ефективність вакцини склала 33,2 % (95 % ДІ: 3,0; 53,4) у когорті дітей віком 7-11 місяців і 22,4 % (95 % ДІ: -8,7; 44,8) у когорті дітей віком 12-18 місяців.
1.3. Гострий середній отит (ГСО)
Ефективність вакцини в профілактиці ГСО оцінювалася в ході дослідження COMPAS (таблиця 2).
Таблиця 2. Ефективність вакцини проти ГСО(1) в ході дослідження COMPAS
(відповідно до протоколу(2):5989 досліджуваних)
Тип або причина ГСО
Ефективність вакцини
95% ДІ
Клінічно підтверджений діагноз ГСО незалежно від етіології
16,1 %
-1,1; 30,4(3)
Будь-який пневмококовий серотип
56,1 %
13,4; 77,8
10 пневмококових вакцинних серотипів
67,1 %
17,0; 86,9
Пневмококові серотипи, пов’язані з вакциною
25,7 %
-232,2; 83,4
Невакцинні / не пов’язані з вакциною пневмококові серотипи
25,7 %
-231,9; 83,4
Нетипована гемофільна паличка (NTHi)
15,0 %
-83,8; 60,7
ДІ - довірчий інтервал
(1)Перший епізод
(2)Період подальшого спостереження протягом максимум 40 місяців, починаючи з 2 тижнів після третьої дози первинного курсу вакцинації
(3)Статистично незначущий за попередньо визначеним критерієм (односторонній р=0,032). Тим не менш, у всіх вакцинованих когортах ефект вакцини проти клінічних епізодів ГСО склав 19% (95% ДІ: 4,4; 31,4)
Під час іншого багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого дослідження (POET), що проводилося у Чеській Республіці та Словаччині, немовлята отримували або 11-валентну досліджувану вакцину (11Pn-PD), що містить 10 серотипів СИНФЛОРИКС™ (разом із серотипом 3, для якого не була продемонстрована ефективність), або контрольну вакцину, відповідно до схеми вакцинації у 3, 4, 5 і 12-15 місяців. Ефективність вакцини представлена у таблиці 3.
Таблиця 3. Ефективність вакцини проти ГСО(1) в ході дослідження POET
(відповідно до протоколу(2): 4907 досліджуваних)
Тип або причина ГСО
Ефективність вакцини
95% ДІ
Клінічно підверджений діагноз ГСО незалежно від етіології
33,6 %
20,8; 44,3
Будь-який пневмококовий серотип
51,5 %
36,8; 62,9
10 пневмококових серотипів, подібних СИНФЛОРИКС™
67,9 %
53,0; 78,1
Пневмококові серотипи, пов’язані з вакциною
65,5 %
22,4; 84,7
Невакцинні / не пов’язані з вакциною пневмококові серотипи
8,5 %
-64,2; 49,0
Нетипована гемофільна паличка (NTHi)
35,3 %
1,8; 57,4
ДІ - Довірчий інтервал
(1) Всі епізоди
(2) Період подальшого спостереження протягом максимум 24 місяців, починаючи з 2 тижнів після третьої первинної дози
Під час дослідження POET ефективність вакцини 11Pn-PD стосовно профілактики першого епізоду ГСО, викликаного серотипами вакцин склала 52,6 % (95 % ДІ: 35,0; 65,5). Була продемонстрована специфічна ефективність серотипів проти першого епізоду ГСО, викликаного серотипами 6B, 14, 19F і 23F.
Під час проведення дослідження COMPAS (на основі декількох зареєстрованих випадків) та дослідження POET, не спостерігалося підвищення частоти випадків захворювань ГСО, викликаних іншими бактеріальними патогенами або серотипами, які не входять до складу вакцини або внаслідок інших бактеріальних патогенів.
Вплив на застосування антимікробних препаратів
У загальній когорті вакцинованих немовлят у дослідженні FinIP, вакцинація СИНФЛОРИКС™ знизила рівень амбулаторного застосування амоксициліну, який є антибіотиком, що найбільш часто призначається при ГСО, на 7,9 % (95 % ДІ: 2,0; 13,4) за схемою 3+1 для немовлят і 7,5 % (95 % ДІ: 0,9; 13,6) за схемою 2+1 для немовлят. У групах СИНФЛОРИКС™ спостерігалася тенденція до зниження рівня амбулаторного застосування будь-яких антимікробних препаратів та антимікробних препаратів, які зазвичай призначаються у випадках ГСО та респіраторних інфекціях.
2.4. Вплив на назофарингеальне носійство (НФН)
Вплив вакцини СИНФЛОРИКС™ на НФН вивчався в двох клінічних дослідженнях: FinIP (5092 досліджуваних) та у дослідженні COMPAS (1921 досліджуваних). Під час обох досліджень вакцина СИНФЛОРИКС™ значно знижувала носійство вакцинних серотипів (комбіноване та окремо 6B, 19F і 23F) з тенденцією до підвищення після повторної вакцинації у носійстві невакцинних серотипів або серотипів, які не входять до складу вакцини проти НФН, що призвело до зменшення загального пневмококового носійства. Під час дослідження FinIP також спостерігалося значне зниження для вакцинного серотипу 14 і для перехресно-реактивного серотипу 19A.
3. Ефективність під час післяреєстраційного нагляду
У Бразилії вакцина СИНФЛОРИКС™ була включена до Національної програми імунізації (НПІ) у березні 2010 року для застосування у немовлят за схемою 3+1 з програмою турової імунізації у дітей віком до 2 років. На підставі дослідження тривалістю близько 3 років після включення вакцини СИНФЛОРИКС™, у відповідному дослідженні випадок-контроль повідомлялося про значне зниження випадків ІПІ, підтвердженим бактеріологічним методом або методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), внаслідок будь-якого вакцинного серотипу (83,8 % (95 % ДІ: 65,9; 92,3)) та ІПІ внаслідок серотипу 19A (82,2 % (95 % ДІ: 10,7; 96,4)).
У Фінляндії вакцина СИНФЛОРИКС™ була включена до Національної програми імунізації (НПІ) у вересні 2010 року для застосування у немовлят за схемою 2+1 без програми турової імунізації. Оцінювалося відносне зниження частоти випадків ІПІ у дітей віком ≤ 5 років протягом перших 3 років після введення НПІ.До і після введення НПІ порівняння передбачає значне зниження частоти будь-якого бактеріологічно підтвердженого ІПІ (80 % (95 % ДІ: 72; 85)), ІПІ будь-якого вакцинного серотипу (92 % (95 % ДІ: 86; 95) та ІПІ внаслідок серотипу 19A (62 % (95 % ДІ: 20; 85)).
У Квебеку, Канада, вакцина СИНФЛОРИКС™ була включена до програми імунізації немовлят (2 первинні дози для немовлят віком до 6 місяців та повторна доза у 12 місяців) через 4,5 роки застосування 7-валентної пневмококової кон’югованої вакцини (PCV). На підставі дослідження тривалістю 1,5 років після введення вакцини СИНФЛОРИКС™, з охопленням більш ніж 90 % вікових груп, що підлягають імунізації, спостерігалося зниження частоти випадків ІПЗ вакцинних серотипів (головним чином внаслідок зміни захворювання серотипу 7А) без одночасного підвищення частоти випадків ІПІ невакцинних серотипів, що призвело до загального зниження частоти випадків ІПІ у цільовій віковій групі порівняно з частотою випадків, яка повідомлялася протягом попереднього періоду.
4. Дані з імуногенності
4.1. Не менша імунологічна ефективність порівняно з 7-валентною пневмококовою кон’югованою вакциною (PCV)
У прямому порівняльному дослідженні з 7-валентною PCV була продемонстрована не менша ефективність імунної відповіді на вакцину СИНФЛОРИКС™, встановлена методом ELISA, для всіх серотипів, окрім 6B і 23F. Для серотипів 6B і 23F, відповідно, 65,9 % і 81,4 % немовлят, вакцинованих у віці 2, 3 і 4 місяців, досягли порогу визначення антитіл для ELISA (тобто 0,20 мкг/мл) через один місяць після третьої дози вакцини СИНФЛОРИКС™ порівняно з 79,0 % і 94,1 %, відповідно, після 3 доз 7-валентної PCV. Клінічна значущість такої різниці не з’ясована, оскільки спостерігалася ефективність вакцини СИНФЛОРИКС™ проти ІПІ, викликаного серотипом 6B, під час клінічного дослідження (див. таблицю 1). Процент вакцинованих, які досягли порогу визначення для серотипів 1, 5 і 7F при застосуванні вакцини СИНФЛОРИКС™, був не меншим, ніж сукупна імунна відповідь на 7-валентну PCV проти 7 поширених серотипів.
Під час того ж самого дослідження частка пацієнтів з функціональною імунною відповіддю (титр OPA ³ 8) на всі серотипи, що входили до складу кожної вакцини, була великою (>87,7 %), за винятком серотипу 1 для вакцини СИНФЛОРИКС™ під час ревакцинації (65,7 %).
Застосування четвертої дози (бустерної дози) протягом другого року життя викликало анамнестичну імунну відповідь для всіх вакцинних серотипів, що вказує на індукцію імунної пам’яті після первинного курсу.
Також було продемонстровано, що вакцина СИНФЛОРИКС™ індукує імунну відповідь на перехресно-реактивний серотип 19A з 6,1-кратним підвищенням геометричної середньої концентрації антитіл (GMC) та геометричного середнього титру опсонофагоцитуючої активності (OPA GMT), що спостерігалося через 1 місяць після повторної дози, порівняно з концентраціями до ревакцинації.
4.2. Імуногенність у немовлят віком від 6 тижнів до 6 місяців
Первинна схема вакцинації, що включає 3 дози
Імуногенність вакцини СИНФЛОРИКС™ оцінювали під час різних клінічних досліджень у країнах Африки, Азії, Європи та Америки відповідно до різних схем (6-10-14 тижнів, 2-3-4, 3-4-5 або 2-4-6 місяців). Під час багатьох клінічних досліджень застосовувалася ревакцинація.
Первинна схема вакцинації, що включає 2 дози
Під час клінічного дослідження оцінювалася імуногенність вакцини СИНФЛОРИКС™ після 2-дозової або 3-дозової первинної схеми вакцинації. Незважаючи на те, що не спостерігалося значущої різниці між двома групами у процентах суб’єктів, які досягли порогу визначення антитіл для ELISA, спостерігався більш низький відсоток суб’єктів, які досягли порогу визначення OPA, для деяких вакцинних серотипів, а також для перехресно-реактивного серотипу 19A у суб’єктів, яким застосовувалася 2-дозова первинна схема. В обох схемах спостерігалася відповідь на ревакцинацію, що вказувала на імунологічну підготовку, для кожного вакцинного серотипу та серотипу 19А.
3-дозова первинна схема продемонструвала більш високий рівень імунної відповіді на протеїн D порівняно з 2-дозовою первинною схемою. Клінічна значущість цього спостереження не відома.
Імунна пам’ять
Після застосування однократної навантажувальної дози вакцини СИНФЛОРИКС™ протягом 4-го року життя, багатократне підвищення антитіл GMC, визначених методом ELISA, та OPA GMT, як до, так і після вакцинації, у суб’єктів, що отримали попередню вакцинацію за 2-дозовою та 3-дозовою схемою, було ідентичним та вказувало на анамнестичну імунну відповідь для всіх вакцинних серотипів та перехресно-реактивного серотипу 19A. Обидві схеми продемонстрували анамнестичні імунні відповіді на протеїн D.
4.3. Імуногенність у невакцинованих немовлят і дітей віком ≥ 7 місяців (турова вакцинація)
Під час досліджень у попередньо невакцинованих дітей віком 7-11 місяців (за схемою 2+1) та дітей віком від 12 місяців до 5 років (за 2-дозовою схемою), рівень антитіл GMC, визначених методом ELISA, та OPA GMT для всіх вакцинних серотипів та перехресно-реактивного серотипу 19A був ідентичним або вищим за рівень, індукований 3-дозовою первинною серією для немовлят. Ідентична імунна відповідь спостерігалася для протеїну D у дітей віком від 2 до 5 років та немовлят після 3-дозової первинної серії.
4.4. Імуногенність у недоношених немовлят
Оцінювалася імуногенність вакцини СИНФЛОРИКС™ у глибоко недоношених та недоношених немовлят (період гестації 27-30 тижнів та 31-36 тижнів, відповідно), а також у доношених немовлят (3 первинні дози у 2, 4, 6 місяців з ревакцинацією у 15-18 місяців).
Після первинної вакцинації для кожного вакцинного серотипу частка осіб з концентраціями антитіл для ELISA ≥ 0,20 мкг/мл та титрами OPA ≥ 8 була ідентичною, незалежно від ступеня доношеності. Що стосується доношених немовлят, ідентична імуногенність спостерігалася у групах недоношених немовлят, за винятком більш низького рівня геометрична середня концентрація антитіл (GMC) для серотипів 4, 5, 9V та перехресно-реактивного серотипу 19А і більш низького рівня OPA GMT для серотипу 5.
Через один місяць після ревакцинації була продемонстрована імунологічна пам’ять для кожного вакцинного серотипу та для перехресно-реактивного серотипу 19А.
