Інструкція до препарату Золотем-180

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗОЛОТЕМ-180

(ZOLOTEM-180)

• Склад
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: темозоломід

1 капсула містить 180 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрій крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;

склад капсули: желатин, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (E172).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: червоно-коричневі /білі тверді желатинові капсули, з витисненними "TMZ" на кришечці і «180» на корпусі капсули, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.

Код ATХ L01A X03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Золотем-180 (темозоломід) – це імідазотетразиновий алкілуючий засіб з протипухлинною активністю. При потраплянні в системну циркуляцію (при фізіологічних значеннях рН) він зазнає швидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки – монометил триазеноімідазол карбоксаміду (МТІК). Вважають, що цитотоксичність МТІК головним чином зумовлена алкілуванням гуаніну в положенні О⁶ та додатковим алкілуванням у положенні N⁷. Цитотоксичне пошкодження, яке розвивається потім, швидше за все, включає (запускає) механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів – 3 метил-(триазин-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним алкілуючим видом. Вважається, що цитотоксичність  МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням ДНК, головним чином у положенні О⁶ і N⁷ гуаніну. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК складає приблизно 2,4 % і 23 % відповідно. In vivo показник Т_1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується, з досягненням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому темозоломіду з міткою ¹⁴С середній ступінь виведення ізотопу ¹⁴С з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8 %, що свідчить про його повну всмоктуваність.

Розподіл. Темозоломід слабко зв’язується з білками (10-20 %), тому не слід очікувати взаємодії препарату з речовинами, які значною мірою зв’язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар’єр і в спинномозкову рідину (СМР). У одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в СМР; експозиція в СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, складала приблизно 30 % експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. Період напіввиведення (t_1/2) темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴С – нирки. Після перорального прийому приблизно
5-10 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі, об’єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності. У окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза (МТД) для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів із вперше виявленою мультиформною гліобластомою, у супроводі радіотерапії та потім як монотерапія;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату або дакарбазину (ДТІК); тяжка форма мієлосупресії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування препарату Золотем-180 з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.

Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Золотему-180. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Застосування Золотему-180 з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

Особливості застосування.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували терапію препаратом Золотем-180 у комбінації з променевою терапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику поки лімфопенія не досягне ступеня ≤1.

Частота розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, і особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомлялося про летальні випадки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема, у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Гепатотоксичність. Повідомлялося про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Крім того, повідомлялось про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти повинні бути обстежені на наявність вірусу гепатиту В до початку лікування темозоломідом. Пацієнти з ознаками первинного інфікування вірусом гепатиту В повинні обстежуватись щодо клінічних та лабораторних ознак гепатиту або реактивації вірусу гепатиту В під час і протягом декількох місяців після закінчення лікування препаратом Золотем-180. Терапія має бути припинена для пацієнтів з ознаками активної інфекції вірусу гепатиту В.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко також повідомлялося про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням Золотему-180, тому слід дотримуватися таких рекомендацій:

·                     пацієнтам з уперше виявленою мультиформною гліобластомою антиеметична профілактика рекомендована перед початковою дозою супровідної терапії Золотемом-180  та настійно рекомендується під час монотерапії;

·                     пацієнтам з рецидивом або прогресуванням гліоми антиеметична терапія може бути необхідною у разі тяжкого блювання (III або IVступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували препарат Золотем-180, може розвиватися мієлосупресії, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді – з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Золотем-180 такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів ≥1,5 х 10⁹/л, кількість тромбоцитів ≥100 х 10⁹/л. Розгорнутий аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 х 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 х 10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів <1,0 х 10⁹/л або кількість тромбоцитів <50 х 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Діти. Немає клінічного досвіду застосування Золотем-180 дітям віком до 3 років. Досвід застосування препарату дітям віком від 3 років дуже обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (віком понад 70 років) можуть зазнавати підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Золотем-180 хворим літнього віку.

Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може виявляти генотоксичний ефект. Тому чоловіки, які приймають Золотем-180, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловікам, які приймають темозоломід, не можна планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

Лактоза. Оскільки Золотем-180  містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам з рідкими спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіциту лактози або глюкозо-галактозною мальабсорбцєю.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження за участю вагітних жінок не проводились. При проведенні доклінічних досліджень на щурах і кроликах, із застосуванням доз 150 мг/м², були отримані дані щодо тератогенезу та/чи токсичності відносно плода. Тому Золотем-180, як правило, не призначають вагітним. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінок репродуктивного віку потрібно попередити про необхідність уникати вагітності під час прийому Золотему-180 та протягом 6 місяців після закінчення терапії. Невідомо, чи проникає Золотем-180 у грудне молоко, тому Золотем-180 не слід приймати жінкам, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами може бути порушена при прийомі Золотему-180 у зв’язку з можливістю розвитку стомлюваності та сонливості.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування таких злоякісних захворювань.

Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.

Фаза лікування Золотемом-180 у супроводі радіотерапії.

Золотем-180 застосовують внутрішньо у дозі 75 мг/м² щодня протягом 42 днів у супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій) з подальшим курсом ад’ювантного лікування протягом 6 циклів. Зниження дози не рекомендується; рішення про переривання або припинення застосування Золотему-180 слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. В такій дозі застосування Золотему-180 можна продовжити з 42 днів супровідної терапії до 49 днів при наявності всіх нижчезазчених умов:

–                    абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л;

–                    кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л;

–                    критерій загальної токсичності (КЗТ) негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Модифікація дози.

Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування Золотему-180 слід перервати або припинити зовсім протягом супровідної фази, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.

Таблиця 1

Переривання або припинення застосування Золотему-180 під час супровідної терапії

(Золотем-180 + радіотерапія)

^а Застосування Золотему-180 поновлюється при наявності всіх нижчезазначених станів: абсолютної кількості нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л; кількості тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л; КЗТ негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Монотерапія.

Через 4 тижні після завершення фази лікування Золотем-180 + радіотерапія Золотем-180 призначають для 6 додаткових циклів ад’ювантної терапії. Доза під час Циклу 1 (ад’ювантний цикл) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу (5 днів – прийом Золотему-180, 23 дні – без прийому Золотему-180). Доза Золотему-180 для Циклу 2 підвищується до 200 мг/м² на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час Циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у Циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом Золотему-180 здійснюють протягом 5 днів поспіль з подальшою 23-денною перервою. Зниження дози або припинення застосування Золотему-180 під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (21-й день після прийому першої дози).

Таблиця 2

Рівні доз Золотему-180 для монотерапії

Таблиця 3

Зниження дози або припинення застосування Золотему-180 під час монотерапії

^a Рівні дози Золотему-180 зазначені в таблиці 2;

^b Золотем-180 припиняють застосовувати, якщо потрібне зниження дози до < 100 мг/м2 на добу або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) залишається після зниження дози.

Дорослі пацієнти з рецидивом або прогресуванням гліоми

Хворим, яким раніше не проводилася хіміотерапія, Золотем-180 призначають перорально в дозі 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу; у другому циклі дозу можна підвищити до 200 мг/м² на добу, якщо у перший день цього циклу абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´10⁹/л, а кількість тромбоцитів ³ 100 ´10⁹/л.

Пацієнти дитячого віку з рецидивом або прогресуванням гліоми

Дітям віком від 3 років Золотем-180 призначають перорально у дозі 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів 28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів з підвищенням до 200 мг/м² на добу протягом наступного циклу, якщо не відзначається ознак токсичності.

Лабораторні показники для модифікації дозування при рецидиві або прогресуванні гліоми Перед початком застосування препарату мають бути такі значення лабораторних показників: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід провести на 22-й день (21-й день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та надалі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить
100 ´ 10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 10⁹/л або якщо кількість тромбоцитів < 50 ´ 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижчою на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресування захворювання лікування Золотемом-180 слід припинити.

Золотем-180 слід приймати натще, не менш ніж за 1 годину до їди. Призначену дозу слід застосувати, використовуючи мінімальну можливу кількість капсул. Якщо блювання спостерігається після прийому капсули, другу капсулу не варто приймати у той же день. Капсули Золотему-180 ковтають цілими, запиваючи 1 склянкою води; капсули не можна розкривати і не можна розжовувати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При потраплянні порошку на шкіру або слизову оболонку слід промити це місце водою. Пацієнтам слід тримати капсули в місці, недоступному для дітей, бажано у шафі з замком. Випадковий прийом капсул може бути летальним для дитини.

Діти.

Золотем-180 призначають дітям віком від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування препарату цій групі дітей дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.

Передозування.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м² (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Перевищення дози 2000 мг на добу протягом 5 днів допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Повідомлялося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів), з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках - тяжкої та тривалої, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести , якщо необхідно, підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втома. Ці побічні реакції виникали у пацієнтів, які приймали темозоломід як у складі комбінованого лікування разом з променевою терапією, так і під час подальшої монотерапії при лікуванні вперше виявленої мультиформної гліобластоми, або під час монотерапії при лікуванні рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми.

Дуже часто