Метотрексат-тева

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА

(METHOTREXATE-TEVA)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: метотрексат;

1 мл розчину містить 25 мг метотрексату;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, натрію гідроксиду розчин, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий жовтий розчин, який практично не містить видимих часток.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти, який конкурентно інгібує дегідрофолатредуктазу – фермент, що сприяє перетворенню фолієвої кислоти у тетрагідрофолієву кислоту. Інгібування утворення тетрагідрофолату обмежує кількість моновуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринів і перетворення дезоксіуридилату в тимідилат при синтезі ДНК, що спричиняє пригнічення процесів репарації та репродукції клітин.

Фармакокінетика.

Aбсорбція. Після парентерального застосування метотрексат зазвичай повністю поглинається. Після внутрішньом'язової ін'єкції пік концентрації метотрексату в сироватці крові досягається через 30-60 хвилин.

Розподіл. Після внутрішньовенного застосування інтерстиціальний об'єм розподілу становить приблизно 0,18 л/кг (18 % маси тіла)  і в стаціонарному стані - приблизно 0,4-0,8 л/кг (40-80 % маси тіла).

Метотрексат повільно проникає в інтерстиціальні рідини, такі як плевральний випіт і асцит, після чого стабілізація плазмової концентрації метотрексату досягаєься через 6 годин. Метотрексат конкурує з редукованими фолатами за активний транспорт через клітинні мембрани. При сироватковій концентрації більше 100 мкмоль пасивна дифузія стає найголовнішим шляхом, завдяки якому досягаються ефективні внутрішньоклітинні концентрації. У сироватці близько 50 % метотрексату зв'язано з протеїнами. Метотрексат не проходить крізь гематоенцефалічний  бар'єр у терапевтичних концентраціях після перорального або парентерального застосування. Високі концентрації можуть бути досягнуті в цереброспінальній рідині у разі інтратекального застосування.

Біотрансформація. Після абсорбції метотрексат метаболізується в печінці та внутрішньоклітинно в поліглутаміновані форми, що можуть знову бути перетвореними на метотрексат за допомогою ферментів гідролаз. Ці поліглутамати діють як інгібітори дигідрофолатредуктази і тимідилатсинтетази. Незначні кількості поліглутаматів метотрексату можуть залишатися в тканинах протягом довших періодів часу. Утримання і тривалий ефект даних активних метаболітів розрізняються у різних клітин, тканин і пухлин. При звичайній дозі незначна кількість може метаболізуватися в печінці в 7-гідроксиметотрексат. Накопичення цього неактивного метаболіту може стати важливим при лікуванні високими дозами. Водна розчинність 7-гідроксиметотрексату від 3 до 5 разів нижча, ніж оригінальної молекули. Період напіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у хворих, які лікувалися з приводу псоріазу, і при терапії новоутворень низькими дозами (менше 30 мг/м²). У пацієнтів, які отримують метотрексат у високих дозах, період напіввиведення становить 8-15 годин.

Екскреція. Елімінація відбувається, перш за все, шляхом екскреції нирками і залежить від дози і шляху застосування. При внутрішньовенному введенні 44-100 % застосованої дози  виділяється в незміненому вигляді з сечею в межах 24 годин. 10 % або менше застосованої дози виділяється з жовчю. Підтверджена кишково-печінкова рециркуляція метотрексату. Ниркова екскреція відбувається шляхом клубочкової фільтрації і активної канальцевої екскреції. Нелінійна елімінація завдяки поглинанню при ренальній канальцевій реабсорбції спостерігалась у хворих на псоріаз при дозах 7,5-30 мг. Знижена  функція нирок, як і супутній прийом лікарських засобів, що також підлягають канальцевій секреції (таких як слабкі органічні кислоти), можуть значно збільшити концентрацію метотрексату в сироватці. Відмічається кореляція між кліренсом метотрексату і ендогенним кліренсом креатиніну. Кліренс метотрексату істотно змінюється і, як правило, зменшується при високих дозах. Було показано, що затримка кліренсу є одним з найголовніших чинників, відповідальних за токсичність метотрексату. Токсичність метотрексату в нормальній тканині швидше залежна від тривалості експозиції, ніж від отриманої пікової концентрації. Якщо у пацієнта відмічається затримка елімінації внаслідок порушеної функції нирок, випоту у трансцелюлярну рідину або у зв'язку з іншою причиною, сироваткова концентрація метотрексату може залишатися високою протягом довшого періоду часу.

Ризик токсичності при застосуванні високих доз або при затримці елімінації  зменшується при застосуванні кальцію фолінату протягом останньої фази елімінації метотрексату з плазми. Щодо розчинності метотрексату в нирках, то при лікуванні високими дозами ризик преципітації є вищим при рН < 7. Тому при застосуванні високих доз метотрексату гіпергідратація і олужнення сечі рекомендуються для запобігання нефротоксичності. Фармакокінетичний контроль за концентрацією метотрексату у сироватці може бути корисним у разі спостереження за хворими зі збільшеним ризиком токсичності метотрексату і у разі потреби в корекції токсичних ефектів за допомогою прийому кальцію фолінату.

Клінічні характеристики.

Показання.

Трофобластичні пухлини (хоріокарцинома, хоріоаденома, міхурний занос), гостра лімфобластна лейкемія, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкінська лімфома, лімфома Беркітта, запущений рак голови та шиї, рак молочної залози, запущені стадії грибоподібного мікозу, тяжкі форми псоріазу, тяжкі випадки ревматоїдного артриту.

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату, період вагітності або годування груддю, незадовільний стан харчування, значні порушення функції печінки (рівень білірубіну > 85,5 мкмоль/л), порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв), порушення з боку системи кровотворення (зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія), зловживання алкоголем, легенева токсичність, спричинена дією метотрексату, тяжкі, гострі або хронічні інфекції (наприклад, туберкульоз або СНІД), імунодефіцитний синдром, стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини або травного тракту, вакцинація живими вакцинами в період лікування метотрексатом.

Особливі заходи безпеки.

При маніпуляціях із препаратом необхідно дотримуватися правил поводження з цитотоксичними речовинами. Необхідно вживати заходів (користуватися захисними рукавичками та окулярами) для запобігання попаданню розчинів метотрексату на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат все ж таки потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води. Вагітним медичним працівникам не можна працювати з препаратом.

Приготування розчину метотрексату, як і приготування будь-якого цитостатичного медичного препарату, потрібно проводити у приміщенні з вертикальною вентиляцією. При утилізації потрібно пам'ятати про цитотоксичний характер препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід з обережністю поєднувати метотрексат з потенційно гепатотоксичними речовинами (такими як алкоголь, лефлуномід, азатіоприн, сульфасалазин, метамізол).

При комбінованій терапії метотрексатом і лефлуномідом частота розвитку панцитопенії і гепатотоксичних ефектів збільшується. Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.

Ризик гепатотоксичної дії метотрексату зростає у разі регулярного вживання алкоголю.

Пероральні антибіотики (включаючи тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються організмом, так звані кишкові антисептики) можуть інгібувати  мікрофлору кишечника та впливати  на абсорбцію метотрексату.

Такі антибіотики як пеніциліни, глікопептиди, сульфонаміди, ципрофлоксацин і цефалотин можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату, внаслідок чого може підвищуватись його концентрація в сироватці крові та посилюватись токсична дія на систему кровотворення і травний тракт.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти (наприклад петльові діуретики), піразоли (фенілбутазон) та інгібітори протонної помпи знижують транспортну функцію ниркових канальців, що може спричинити накопичення токсичності метотрексату.

Слід уважно спостерігати за станом хворого при супутньому застосуванні цих препаратів. При їх застосуванні у комбінації з високими або низькими дозами метотрексату спостерігалась також гематологічна та гастроінтестинальна токсичність.

Зв'язаний з білками метотрексат може витіснятися саліцилатами, нестероїдними протизапальними засобами (наприклад, фенілбутазоном), сульфонамідами, фенітоїном, барбітуратами, транквілізаторами, оральними контрацептивами, тетрациклінами, хлорамфеніколом, похідними амідопірину, р-амінобензойною кислотою, доксорубіцином, блеоміцином, циклофосфамідом, аміноглікозидами, алопуринолом, вінкристином, гідрокортизоном, преднізоном, аспарагіназою та цитозином арабінозиду. При підвищенні концентрації у плазмі незв'язаного метотрексату можуть посилюватися токсичні гематологічні ефекти.

Не слід призначати нестероїдні протизапальні засоби до або під час лікування високими дозами метотрексату (> 10 мг метотрексату на тиждень). Відзначалися летальні наслідки у результаті тяжких гематологічних розладів та кровотечі, які пов'язувались з одночасним призначенням високих доз метотрексату та деяких нестероїдних протизапальних засобів.

Нестероїдні протизапальні засоби, саліцилати та інші слабкі органічні кислоти можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату та посилювати його токсичність. Потенційна токсичність метотрексату особливо збільшується при одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних засобів та сечогінних препаратів. У ревматології зазвичай слід застосовувати комбінацію метотрексату в невеликих дозах з нестероїдними протизапальними засобами.

Слід з обережністю поєднувати високі дози метотрексату з потенційно нефротоксичними препаратами (такими як цисплатин).

При застосуванні у комбінації з іншими цитостатичними препаратами можлива фармакодинамічна взаємодія, що проявляється у підвищенні терапевтичної активності та посиленні токсичності.

У пацієнтів, які проходять хвильову терапію, можлива взаємодія з радіоактивними речовинами.

Пацієнтам, які застосовують метотрексат, не слід проводити вакцинації живими вакцинами. Частковий або повний захист забезпечується неактивованими вакцинами.

За рахунок можливого впливу на імунну систему застосування метотрексату може призвести до одержання некоректних результатів вакцинації та лабораторних тестів (імунологічні процедури для реєстрації імунної реакції).

Вітамінні розчини, що містять фолієву кислоту, можуть зменшити ефективність системно застосовуваного метотрексату. Проте високі дози фолінату кальцію можуть зменшити ефективність інтратекально введеного метотрексату. Нестача фолієвої кислоти може посилити токсичність метотрексату.

У деяких випадках повідомлялося про потенціювання пригнічення кісткового мозку у пацієнтів, які лікувалися метотрексатом у комбінації з антагоністами фолієвої кислоти (триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендується застосування метотрексату у поєднанні з сульфонамідами.

Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну.

Під час лікування метотрексатом слід уникнути надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, кофеїнвмісні напої, чорний чай), оскільки це може зменшити ефективність метотрексату через можливу взаємодію метотрексату та метилксантинів.

При застосуванні комбінації метотрексату і лефлуноміду може збільшитись ризик виникнення панцитопенії. Метотрексат підвищує рівні меркаптопуринів у плазмі крові.  Таким чином, при застосуванні такої комбінації може виникнути потреба у корекції дози.

Комбінацію метотрексату з імуномодулюючими агентами слід застосовувати з обережністю, особливо при ортопедичній хірургії, коли підвищується сприйнятливість до інфекції.

При комбінованому застосуванні з іншими протиревматичними препаратами (наприклад солями золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином) токсична дія метотрексату зазвичай не посилюється.

Інгібітори протонної помпи

При одночасному застосуванні метотрексату та інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу, пантопразолу) може спостерігатися взаємодія. Омепразол може знижувати нирковий кліренс метотрексату, а пантопразол може інгібувати ниркову елімінацію метаболіту 7-гідроксиметотрексату, що може супроводжуватися розвитком міалгії та тремору.

Сульфасалазин

При комбінованому застосуванні з сульфасалазином дія  може потенціюватися внаслідок пригнічення синтезу фолієвої кислоти сульфасалазином (у результатаі чого може зростати частота побічних ефектів).

Необхідно брати до уваги фармакокінетичну взаємодію між метотрексатом і флуклоксациліном, антиконвульсантами і 5-фторурацилом.

У разі одночасного застосування з іншими цитостатиками кліренс метотрексату може знижуватись.

Засоби для анестезії на основі окису азоту можуть посилювати вплив метотрексату на метаболічне перетворення фолієвої кислоти, наслідком чого є не прогнозоване пригнічення функцій кісткового мозку високого ступеня тяжкості та стоматит. Для зниження інтенсивності таких явищ необхідне введення фолінату кальцію.

Колестирамін може підсилювати позаниркове виведення метотрексату за рахунок втручання в процес ентерогепатичної циркуляції.

При проведенні променевої терапії в період отримання пацієнтом метотрексату можливе збільшення ризику некрозу м'яких тканин та кісток.

Особливості застосування.

Лікування метотрексатом необхідно проводити під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.

Лікування псоріазу та ревматоїдних артритів слід проводити лише під наглядом дерматолога та ревматолога.

З обережністю слід застосовувати метотрексат пацієнтам з мієлосупресією, порушенням функції нирок, інфекційними захворюваннями, пептичною виразкою, неспецифічним виразковим колітом, виразковим стоматитом, діареєю, поганим загальним станом, дітям та хворим літнього віку.

Пацієнти з плевральним випотом та асцитом повинні бути проліковані перед початком лікування для запобігання подовженню періоду напіввиведення метотрексату та розвитку токсичних явищ.

При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит), лікування метотрексатом слід призупинити, оскільки у разі продовження терапії можливі розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, які становлять загрозу для життя пацієнта.

У разі кривавої блювоти, чорного кольору випорожнень або наявності в випорожненнях крові подальшу терапію слід відмінити.

Під час терапії метотрексатом пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для своєчасного виявлення ознак можливої токсичної дії та побічних ефектів. Враховуючи ризик тяжких або навіть летальних токсичних реакцій, пацієнтів слід детально проінформувати щодо можливості ускладнень та рекомендованих запобіжних заходів.

Введення дозами, що перевищують 20 мг на тиждень, асоціюється зі значним зростанням токсичного впливу, особливо з пригніченням функцій кісткового мозку.

Рекомендовані дослідження та запобіжні заходи

Перед початком лікування метотрексатом або при продовженні терапії після перерви необхідно провести аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, рівнів печінкових ферментів, білірубіну, альбуміну сироватки, а також рентгенографічне обстеження органів грудної клітки і функціональні ниркові тести. При наявності клінічних показань призначають дослідження з метою виключення туберкульозу та гепатиту.

Під час лікування метотрексатом (протягом перших 2 тижнів – 1 раз на тиждень, протягом наступного місяця – кожні 2 тижні, потім, залежно від кількості лейкоцитів та стабільності стану пацієнта – принаймні 1 раз на місяць протягом наступних 6 місяців і не рідше, ніж кожні 3 місяці надалі; при підвищенні доз доцільно збільшувати частоту обстежень) слід проводити такі дослідження: обстеження рота і горла для виявлення змін слизових оболонок, загальний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості лейкоцитів, визначення кількості тромбоцитів та гематокриту; аналіз сечі та дослідження ниркової функції; визначення активності ферментів печінки; рекомендується флюорограма грудної клітки.

При лікуванні псоріазу рекомендується регулярно проводити такі дослідження: щомісяця − аналіз крові, кожні 1-3 місяці − дослідження печінкової та ниркової функцій. Зазвичай при терапії, спрямованій на лікування новоутворень, дослідження проводять частіше. На початку лікування чи при зміні дозування, чи впродовж періодів, коли збільшується ризик накопичення метотрексату в крові (наприклад при зневодненні), медичні дослідження слід проводити частіше.

Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може спричинити синдром лізису пухлини у хворих зі швидко зростаючими пухлинами. Для запобігання цьому стану або для зменшення його прояву слід проводити відповідне симптоматичне лікування.

Після призначення метотрексату іноді спостерігалися тимчасові погіршення показників функції печінки, що зазвичай не вимагало змін у лікуванні. Постійні погіршення результатів досліджень печінкової функції до початку лікування та/або зниження рівня альбуміну в сироватці крові можуть вказувати на тяжку печінкову токсичність і потребують подальших досліджень.

У разі виникнення тяжкої лейкопенії під час лікування метотрексатом можливий розвиток інфекційних захворювань. У таких випадках слід припинити терапію і провести симптоматичне антибактеріальне лікування.

Метотрексат може спричинити ураження нирок та розвиток ниркової недостатності. Рекомендовано регулярно перевіряти показники ниркової функції, зокрема алкаліни сечі та вимірювати сироваткові рівні метотрексату. Особливої уваги потребує лікування пацієнтів з порушеною функцією нирок, їм слід застосовувати знижені дози препарату через подовження часу виведення метотрексату. При нефротоксичності показане припинення лікування із застосуванням метотрексату.

У випадках можливого порушення функції нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку) дози метотрексату необхідно зменшувати. Це особливо стосується одночасного застосування лікарських засобів, які впливають на виведення метотрексату, викликають пошкодження нирок (наприклад, нестероїдних протизапальних препаратів) або засобів, які потенційно можуть призвести до порушень кровотворення. Дегідратація також може потенціювати токсичну дію метотрексату. Рекомендоване підвищення лужності сечі і підвищення діурезу, особливо при застосуванні високодозової терапії.

У випадку тяжкого ураження кісткового мозку може бути потрібним переливання крові або тромбоцитарної маси.

Легеневе захворювання, спричинене застосуванням метотрексату у дозах понад 7,5 мг на тиждень, може бути небезпечним на будь-якій стадії лікування. Такий стан не завжди піддається лікуванню. Симптоми легеневих захворювань або неспецифічного пневмоніту (задишка, кашель (особливо сухий і непродуктивний) та лихоманка), що розвиваються на тлі терапії метотрексатом, можуть бути ознаками потенційно тяжкого ураження й потребують припинення лікування та проведення ретельного обстеження пацієнта. На ці симптоми потрібно звертати увагу під час кожного візиту пацієнта. При лікуванні пневмонітів, спричинених застосуванням метотрексату, одразу ж після негайного припинення терапії може бути потрібним лікування кортикостероїдами. У разі токсичного впливу на легені відновлення терапії із застосуванням метотрексату протипоказане.

Крім того, повідомлялося про легеневу альвеолярну кровотечу при застосуванні метотрексату за ревматологічними та спорідненими показаннями. Ця кровотеча також може бути пов’язана з васкулітом і іншою коморбідною патологією. При підозрі на легеневу альвеолярну кровотечу необхідно провести швидке обстеження для підтвердження діагнозу.

Пацієнти з псоріазом та ревматоїдним артритом мають бути проінформовані, що метотрексат слід застосовувати 1 раз на тиждень, в той час як щоденне застосування може спричинити появу гострих токсичних реакцій.

До початку лікування метотрексатом необхідно виключити вагітність. Метотрексат чинить ембріотоксичну і тератогенну дію, а також може спричинити аборт. У період лікування метотрексатом порушується сперматогенез і овогенез, що може призвести до порушення фертильності. Ці ефекти є оборотними після припинення терапії препаратом.

Чоловікам та жінкам слід застосовувати засоби контрацепції впродовж лікування метотрексатом та принаймні впродовж 3-х місяців після припинення терапії. Пацієнти репродуктивного віку мають бути проінформовані про можливий несприятливий вплив метотрексату на плід.

Незважаючи на те, що порівняно з лікуванням неопластичних захворювань при лікуванні псоріазу та ревматоїдних артритів застосовують невеликі дози метотрексату, можливе накопичення препарату та виникнення інтоксикації. Пацієнтів слід проінформувати про існуючі ризики та необхідність негайно повідомляти про симптоми інтоксикації. Після накопичення дози 1,5 мг пацієнтам, які лікуються метотрексатом у зв'язку з псоріазом та ревматоїдним артритом, рекомендується біопсія печінки. Ознаки фіброзу чи цирозу печінки вимагають припинення терапії. Хоча зміни показників функції печінки зазвичай не свідчать про необхідність припиняти лікування, пацієнтам слід застосовувати метотрексат з обережністю.

У зв'язку з ризиком розвитку реакцій фототоксичності пацієнтам слід уникати сонячного опромінення та відвідувань солярію.

Псоріатичні ураження можуть посилюватися у разі сукупного впливу УФ-опромінення. Після застосування метотрексату можуть з'являтися променевий дерматит та сонячні опіки.

Слід уникати комбінованого застосування метотрексату та інших потенційно гепатотоксичних лікарських засобів, а також вживання алкоголю при терапії метотрексатом. Особливо ретельно слід контролювати рівні печінкових ферментів у пацієнтів, які одержують супутню терапію іншими гепатотоксичними засобами (наприклад, лефлуномідом). Те ж саме слід враховувати під час супутньої терапії гематотоксичними лікарськими засобами.

Повідомлялося про розвиток злоякісних лімфом у пацієнтів, які отримували низькі дози метотрексату. Іноді вони зникали після відміни метотрексату без необхідності застосування цитотоксичних препаратів. У таких випадках слід спочатку припинити лікування метотрексатом. При відсутності ремісії розпочинають належну терапію.

У дітей, які отримують метотрексат, рекомендується періодично проводити спеціальні тести на визначення пізнавальних здібностей для виявлення когнітивних розладів на ранній стадії.

Пацієнтам з існуючим порушенням кровотворення препарат слід застосовувати з обережністю або взагалі не застосовувати. При лікуванні псоріазу необхідно негайно припинити застосування метотрексату у разі суттєвого зниження кількості формених елементів крові. Терапію метотрексатом пацієнтів з новоутвореннями можна продовжувати, тільки якщо потенційна користь переважає можливий ризик розвитку тяжкої мієлосупресії. Мієлосупресія також може відзначатися після інтратекального введення метотрексату. Пацієнти з глибокою гранулоцитопенією та гарячкою потребують негайного обстеження та зазвичай парентерального застосування антибіотиків широкого спектра дії.

Вакцинація може виявитись неефективною, якщо проводиться під час терапії метотрексатом. Як правило, не рекомендується застосовувати живі противірусні вакцини.

У пацієнтів, які проходять терапію метотрексатом, повідомлялося про випадки розвитку генералізованих інфекцій після вакцинації проти віспи.

У період терапії із застосуванням метотрексату можливі опортуністичні інфекції, в тому числі плазмоклітинна пневмонія, яка може призвести до летального наслідку. При наявності у пацієнта симптомів порушення легеневої функції слід брати до уваги можливість наявності плазмоклітинної пневмонії.

Вітамінні препарати або інші засоби, які містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть знижувати ефективність метотрексату.

Високодозова терапія. Під час лікування високими дозами слід одночасно призначати фолінову кислоту. Сироваткові концентрації метотрексату є належним індикатором того, як довго слід продовжувати лікування фоліновою кислотою. Через сорок вісім годин після початку інфузії метотрексату слід провести оцінку залишкових рівнів метотрексату. Якщо залишковий рівень метотрексату становить < 0,5 мкмоль/л, додаткове приймання фолінової кислоти не є необхідним.

Допоміжні речовини.

Даний препарат містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 мл, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату (вади розвитку лицьової частини черепа, серцево-судинної системи та кінцівок), тому застосування метотрексату протипоказане у період вагітності. У жінок репродуктивного віку вагітність слід виключити належними методами, такими як тест на вагітність, до початку лікування.

Пацієнтам репродуктивного віку (і жінки, і чоловіки) та їх партнерам слід користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії метотрексатом. Якщо пацієнтка або партнерша чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого впливу метотрексату на плід.

Метотрексат екскретується в грудне молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом необхідно припинити.

Оскільки метотрексат є генотоксичною речовиною, усім жінкам, які планують завагітніти, рекомендовано звертатися до центрів генетичного консультування, бажано, ще до початку терапії, а чоловікам слід розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку терапії.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на те що метотрексат може спричинити стомлюваність, сонливість, запаморочення, розлади зору, парез та геміпарез, слід утримуватися від керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дози і тривалість лікування встановлюються індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії, показань, переносимості препарату. Лікування повинен проводити лікар, який має досвід застосування метотрексату.

Розчин для ін'єкцій Метотрексат-Тева не містить будь-яких антимікробних консервантів і тому не може бути використаний з того самого флакона для застосування наступних доз.

Трофобластичні пухлини. Для пацієнтів, у яких немає метастазів або трофобластичні пухлини з метастазами не представляють ризику, щоденна доза препарату становить 15-30 мг внутрішньом'язово протягом 5 днів. Такі курси за необхідності повторюють 3-5 разів із перервою в 1 і більше тижнів.

Для пацієнтів з високим ризиком розвитку трофобластичних пухлин часто слід призначати комбіновану терапію, що включає 300 мг/м² метотрексату, а потім − фолієву кислоту.

Ефективність терапії оцінюється за показниками концентрації хоріонічного гонадотропіну у сироватці крові.

Гостра лімфобластна лейкемія. Метотрексат застосовувати у складі комплексної терапії при гострій лімфобластній лейкемії у дозуванні 15-30 мг/м² внутрішньом'язово або внутрі