Мітоксантрон Ебеве концентрат для інфузій 2 мг/мл флакон 10 мл (20 мг) №1

Мітоксантрон «Ебеве» (Mitoxantron «Ebewe») інструкція по застосуванню

Склад

Діюча речовина: мітоксантрон;

• 1 мл концентрату містить 2 мг мітоксантрону (у вигляді мітоксантрону гідрохлориду);

Допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова крижана, натрію сульфат безводний, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості

Прозорий синій розчин без видимих частинок.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТ X L01D B07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Мітоксантрон – ДНК-реактивний агент, який вбудовується в дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) шляхом утворення водневих зв'язків, що викликає розриви зшивок та ланцюгів.

Мітоксантрон також перешкоджає функції рибонуклеїнової кислоти (РНК) і є потужним інгібітором топоізомерази II, ферменту, відповідального за розмотування та відновлення пошкодженої ДНК. Він має цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і на непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу проти новоутворень, що швидко проліферують і повільно ростуть. Мітоксантрон блокує клітинний цикл у G2-фазі, що призводить до збільшення клітинної РНК та поліплодії у vitro. 2.

Фармакодинамічні ефекти

Мітоксантрон, синтетичний похідний антрацендіону, є добре вивченим цитотоксичним протипухлинним засобом. Його терапевтична ефективність була продемонстрована у багатьох випадках лікування злоякісних новоутворень. Імуносупресія є передбачуваним механізмом дії при розсіяному склерозі (РС).

Клінічна ефективність та безпека

Лікування різних видів раку мітоксантроном у дозі від 12 до 14 мг/м² було ефективним. Цю дозу застосовують протягом 21-денних циклів для індукційної терапії при гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ) протягом трьох діб поспіль, для консолідаційної терапії – протягом двох діб. Мітоксантрон активний при застосуванні як монотерапія або у поєднанні з іншими протипухлинними засобами або кортикостероїдами.

Мітоксантрон у комбінації з іншими цитостатиками є ефективним у лікуванні метастатичного раку молочної залози, а також у пацієнтів, які не дали відповіді на ад'ювантну терапію із застосуванням схеми, що включає антрацикліни.
Мітоксантрон у комбінації з кортикостероїдами покращує контроль болю та якість життя пацієнтів з поширеним кастративно-резистентним раком передміхурової залози на тлі відсутності будь-якого впливу на загальне виживання. Як первинне індукційне лікування мітоксантрон у комбінації з цитарабіном є щонайменше таким же ефективним в індукуванні ремісії, як і в комбінації з даунорубіцином у дорослих пацієнтів із попередньо нелікованим ГМЛ. Мітоксантрон як монотерапія або у комбінації з іншими цитостатиками дозволяє досягти об'єктивної відповіді у пацієнтів з кількома типами неходжкінської лімфоми (НХЛ). Довгострокова користь мітоксантрону обмежена за рахунок появи резистентності раку, що в кінцевому рахунку може призвести до летальних випадків при застосуванні як терапія останньої лінії.

Згідно з результатами клінічного дослідження з високоактивним запальним РС застосування мітоксантрону в дозі 12 мг/м² кожні 3 місяці було більш ефективним порівняно із застосуванням мітоксантрону в дозі 5 мг/м 2 і плацебо. Зазначалося зменшення неврологічного погіршення та частоти клінічних рецидивів. У деяких дослідженнях при розсіяному склерозі діапазон ефективних кумулятивних доз коливався від 36 до 120 мг/м2. Разові дози були в діапазоні від 5 до 12 мг/м 2 , а інтервали між застосуваннями від одного разу на місяць до одного разу на 3 місяці. Крім того, період часу, протягом якого вводили кумулятивну дозу, варіюється від 3 до 24 місяців. Проте ризик розвитку кардіотоксичності зростає зі збільшенням кумулятивної дози. Кумулятивна доза, що дорівнює 72 мг/м 2 , досі ефективна та асоціюється з менш вираженою кардіотоксичністю, ніж вищі кумулятивні дози. Таким чином, протягом життя пацієнти з РС не повинні отримувати кумулятивну дозу понад 72 мг/м2.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність дітей не встановлені.

Фармакокінетика

Абсорбція

Фармакокінетик у мітоксантрону у пацієнтів після введення разової дози можна охарактеризувати за допомогою трикамерної моделі. У пацієнтів, які отримують 15-90 мг/м2, спостерігається лінійна залежність між дозою та площею під кривою концентрації (AUC). Коли мітоксантрон щодня вводили протягом 5 днів або у вигляді разової дози кожні 3 тижні, накопичення діючої речовини у плазмі не спостерігалося.

Розподіл

Мітоксантрон широко розподіляється в тканинах: обсяг розподілу у рівноважному стані перевищує 1000 л/м 2 . Концентрації у плазмі швидко знижуються протягом перших двох годин, після чого процес стає повільним. Мітоксантрон на 78% зв'язується із білками плазми. Пов'язана фракція не залежить від концентрації та впливу фенітоїну, доксорубіцину, метотрексату, преднізону, преднізолону, гепарину або ацетилсаліцилової кислоти. Мітоксантрон не перетинає гематоенцефалічний бар'єр. Розподіл у яєчках відносно низький.

Біотрансформація та виведення

Шляхи метаболізму мітоксантрону не з'ясовано. Мітоксантрон повільно виводиться із сечею та калом як у вигляді незміненої активної речовини, так і у вигляді неактивних метаболітів. У дослідженнях на людях лише 10% та 18% дози виявлено у сечі та калі відповідно як у вигляді активної речовини, так і у вигляді метаболіту протягом 5-денного періоду після введення лікарського засобу. З матеріалу, виведеного із сечею, 65% було у вигляді незміненої активної речовини. Інші 35% складалися з похідних моно- та дикарбонової кислоти та її глюкуронідних. кон'югатів.

Більшість із зареєстрованих значень періоду напіввиведення на етапі виведення знаходиться в діапазоні від 10 до 40 годин, але деякі інші автори повідомляли про набагато довші значення, рівних 7-12 діб. Відмінності в оцінках можуть бути обумовлені наявністю даних, отриманих набагато пізніше після введення дози та зважуванням чутливості даних та аналізу.

Особливі популяції

У пацієнтів з порушеннями функції печінки кліренс мітоксантрону може бути зменшений. Значних відмінностей у фармакокінетиці мітоксантрону між пацієнтами похилого віку та молодшими пацієнтами відсутні. Вплив статі, раси та порушення функції нирок на фармакокінетику мітоксантрону невідомий.
Фармакокінетика мітоксантрону у педіатричній популяції невідома.

Клінічні властивості

Показання

• Метастатичний рак молочної залози;
• неходжкінська лімфома;
• гострий мієлоїдний лейкоз у дорослих;
• у комбінованій терапії індукції ремісії при бластному кризі при лікуванні хронічної мієлоїдної лейкемії;
• у комбінації з кортикостероїдами для паліативного (наприклад, полегшення болю) лікування прогресуючого гормон-резистентного раку передміхурової залози;
• для лікування пацієнтів з високою активністю рецидивуючого розсіяного склерозу, що супроводжується швидкою втратою дієздатності за неможливості застосування альтернативних терапевтичних засобів.

Протипоказання Мітоксантрону Ебеве

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу, в т. ч. до сульфітів, які можуть продукуватися в процесі виробництва мітоксантрону.
• Застосування мітоксантрону протипоказане у тих, хто годує груддю (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

Мітоксантрон не можна використовувати в лікуванні РС у вагітних жінок (див. розділи "Особливості застосування", "Застосування в період вагітності або годування груддю").

Особливі заходи безпеки

Препарат слід використовувати у спеціалізованому стаціонарі.
При роботі з препаратом необхідно дотримуватись загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами та шапочками чи комбінезонами).

Необхідно вживати заходів щодо запобігання потраплянню розчинів мітоксантрону на шкіру, слизові або очі. Якщо це сталося, уражене місце негайно промивати велику кількість води.

При відборі препарату з флакона його слід тримати пробкою вгору, оскільки при контакті розчину мітоксантрону з пробкою можливе його розпилення.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Рекомендується така процедура очищення поверхонь у разі потрапляння на них розчинів мітоксантрону. Готують 50% водний розчин свіжого концентрованого хлорного вапна (з вмістом активного хлору приблизно 10-13%). Можна використовувати комерційні засоби будь-яких відомих виробників, які містять гіпохлорит натрію або кальцію. Отриманим розчином хлорного вапна змочувати шматок тканини і накладати його на забруднену ділянку. Розлитий розчин мітоксантрону можна вважати дезактивованим після повного зникнення блакитного забарвлення. Потім ділянку слід промити водою та протерти сухою тканиною. Усі ці маніпуляції необхідно виконувати у захисному одязі.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, які контактували з мітоксантроном при приготуванні та введенні розчинів для інфузій та збирання, необхідно знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації цитотоксичних відходів, бажано шляхом високотемпературного спалення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій.

При застосуванні мітоксантрону у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію кісткового мозку, мієлотоксичність мітоксантрону та/або інших препаратів може посилюватись.

При комбінованому застосуванні мітоксантрону та інших потенційно кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, інших антрациклінів) ризик кардіотоксичних ефектів зростає.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами та/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку ГМЛ або мієлодиспластичного синдрому (МДС).

Імунізація під час лікування мітоксантроном може бути неефективною.

Особливості застосування препарату

Лікування мітоксантроном слід проводити під контролем лікаря-онколога за наявності засобів клінічного та лабораторного моніторингу стану пацієнта під час та після лікування. При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватись правил роботи з цитотоксичними речовинами.

Заходи безпеки, які слід вжити до початку роботи з лікарським засобом або його застосування.

Мітоксантрон "Ебеве" слід повільно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії.

Мітоксантрон "Ебеве" не призначений для підшкірних, внутрішньом'язових та артеріальних ін'єкцій. Після введення препарату в артерію повідомлялося про випадки місцевої/регіональної нейропатії, іноді незворотного характеру. При появі екстравазації при введенні може статися місцеве серйозне пошкодження тканин. На сьогоднішній день було зареєстровано лише поодинокі випадки тяжких місцевих реакцій (некрозів), зумовлених екстравазацією.

Мітоксантрон "Ебеве" не слід застосовувати інтратекально. Внаслідок інтратекального введення можливе виникнення серйозного пошкодження з довгостроковими наслідками. Повідомлялося про розвиток після інтратекальних ін'єкцій невропатії та нейротоксичності центральної та периферичної нервової системи. Згадані повідомлення включали випадки епілептичних нападів, які призводили до коми та тяжких неврологічним наслідків та паралічу, що супроводжувався дисфункцією кишечника та сечового міхура.

Серцева функція

Міокардіальна токсичність, яка проявляється у своїй найбільш тяжкій формі – потенційно незворотній та летальній застійній серцевій недостатності (ЗСН) може виникнути в процесі терапії із застосуванням мітоксантрону або через кілька місяців чи років після припинення лікування. Цей ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. Для пацієнтів з раком, які отримували сукупні дози 140 мг/м 2 площі тіла у вигляді монотерапії або комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної ЗСН склав 2,6%. У порівняльних онкологічних дослідженнях загальний сукупний показник ймовірності помірного чи серйозного зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) у цій дозі становить 13%.

Активне або латентне серцево-судинне захворювання, попереднє або супутнє застосування променевої терапії в області середостіння/перикарда, попереднє лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами або застосування інших кардіотоксичних лікарських засобів може збільшити ризик розвитку токсичних ефектів для серця. Перед введенням початкової дози мітоксантрону пацієнтам з раком рекомендується оцінка ФВЛЗ за допомогою ехокардіографії або вентрикулографії радіоізотопів (MUGA). При лікуванні пацієнтів із раком слід ретельно контролювати серцеву функцію.

Рекомендується проводити оцінку ФВЛШ через регулярні проміжки часу та/або з появою ознак або симптомів ЗСН. Кардіотоксичність може виникнути у будь-який час лікування мітоксантроном, при цьому ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. Токсичні ефекти серця при застосуванні мітоксантрону можуть виникнути у нижчій сукупній дозі, незалежно від наявності факторів ризику для серця.

Через можливу небезпеку розвитку серцевих ефектів у пацієнтів, які раніше отримували даунорубіцин або доксорубіцин, співвідношення користі-ризику слід визначити до початку терапії із застосуванням мітоксантрону.
У поодиноких випадках у пацієнтів, які проходять курс лікування мітоксантроном у зв'язку з ГМЛ, може розвинутись гостра ЗСН.

Подібні повідомлення також були отримані щодо пацієнтів із розсіяним склерозом, які отримували мітоксантрон. Крім того, у пацієнтів із розсіяним склерозом, які проходять курс лікування мітоксантроном, можуть виникнути функціональні серцеві зміни. Отже, у таких пацієнтів рекомендується оцінка ФВЛЗ за допомогою ехокардіографії або радіоізотопної вентрикулографії (MUGA) перед введенням початкової дози мітоксантрону до введення кожної дози, а також протягом щонайменше 5 років після завершення терапії. Кардіотоксичність може виникнути у будь-який час лікування мітоксантроном, при цьому ризик зростає зі збільшенням сукупної дози.

Токсичні ефекти серця при застосуванні мітоксантрону можуть виникнути у нижчій сукупній дозі, незалежно від наявності факторів ризику для серця. Зазвичай, протягом життя пацієнти з РС не повинні отримати сукупну дозу понад 72 мг/м 2 площі поверхні тіла. Зазвичай мітоксантрон не можна призначати пацієнтам з РС із ФВЛШ < 50% або клінічно значущим зменшенням ФВЛШ.

Пригнічення функції кісткового мозку

Лікування із застосуванням мітоксантрону повинно проводитись при ретельному частому моніторингу гематологічних та хімічних лабораторних показників, а також безперервному спостереженні за пацієнтами. Необхідно провести клінічний аналіз крові, включаючи тромбоцити, до введення початкової дози мітоксантрону за 10 днів до введення, після введення та перед кожною подальшою інфузією, а також у разі появи ознак та симптомів інфекції. Слід проінформувати пацієнтів про ризики, симптоми та ознаки гострого лейкозу та нагадати про необхідність звернення до лікаря, якщо виникнуть якісь подібні симптоми.

У пацієнтів з поганим загальним станом або раніше одержали курс хіміотерапії та/або променевої терапії мієлосупресія може мати більш тяжкий та тривалий перебіг.

За винятком випадків лікування ГМЛ зазвичай не слід призначати мітоксантрон пацієнтам з базовою кількістю нейтрофілів менше 1500 клітин/мм 3 . крові у всіх пацієнтів, які одержують мітоксантрон.

Якщо мітоксантрон застосовують у високих дозах (>14 мг/м 2 /д протягом 3 діб), наприклад, у лікуванні лейкозу, може виникнути мієлосупресія тяжкого ступеня.
Особливу увагу слід приділити повному відновленню гематологічної картини перед впровадженням консолідаційної терапії (якщо використовується таке лікування) та ретельного моніторингу до пацієнтів протягом цього етапу лікування. У будь-якій дозі мітоксантрон може спричинити мієлосупресію.

Вторинний ГМЛ та МДС

Застосування інгібіторів топоізомерази II, включаючи мітоксантрон гідрохлорид у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими протипухлинними засобами та/або променевою терапією, асоціюється з виникненням ГМЛ або МДС. Через ризик розвитку вторинних злоякісних новоутворень співвідношення користі-ризику слід визначити до початку терапії із застосуванням мітоксантрону.

Застосування після лікування PC іншими препаратами

Безпека та ефективність мітоксантрону після терапії із застосуванням наталізумабу, фінголімоду, алемтузумабу, диметилфумарату або терифлуноміду не вивчалися.

Неметастатичний рак молочної залози

За відсутності належних даних щодо ефективності застосування мітоксантрону як складової частини ад'ювантної терапії раку молочної залози та враховуючи підвищений ризик розвитку лейкозу, мітоксантрон слід застосовувати лише для лікування метастатичного раку молочної залози.

Інфекції

Пацієнти, які отримують такі імунодепресанти, як мітоксантрон, мають знижену імунологічну реакцію на інфекції. Системні інфекції слід лікувати одночасно з початком терапії із застосуванням мітоксантрону або безпосередньо перед нею.

Вакцинація

Імунізація живими вірусними вакцинами (наприклад, вакцинація проти жовтої лихоманки) підвищує ризик розвитку інфекції та інших небажаних реакцій, таких як гангренозна і генералізована вакцинія, у пацієнтів з імунодефіцитом, що спостерігається при застосуванні мітоксантрону.

Отже, не слід вводити живі вірусні вакцини у процесі лікування. Рекомендується з обережністю використовувати живі вірусні вакцини після завершення хіміотерапії та проводити вакцинацію не раніше ніж через 3 місяці після останньої дози хіміотерапії.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Мітоксантрон є генотоксичним і вважається за можливий тератоген для людини. Тому в процесі лікування чоловікам необхідно порадити не планувати народження дитини та використовувати засоби контрацепції під час терапії та принаймні через 6 місяців після її завершення. Жінки дітородного віку повинні отримати негативний результат тесту на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії та принаймні через 4 місяці після її завершення.

Період годування груддю

Мітоксантрон виявляється у материнському молоці протягом місяця після введення останньої дози. Через можливість виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят годування груддю при застосуванні мітоксантрону протипоказане та має бути припинено до початку лікування.

Фертильність

Жінки дітородного віку повинні бути поінформовані про підвищений ризик тимчасової або постійної аменореї.

Мутагенність та канцерогенність

Було встановлено, що мітоксантрон є мутагенним у тест-системах бактерій та ссавців, а також у щурів in vivo. Активна речовина була канцерогеном на експериментальних моделях тварин у дозах нижче за запропоновану клінічну дозу. Отже, мітоксантрон має канцерогенний потенціал в організмі людини.

Синдром лізису клітин пухлини

При лікуванні мітоксантроном було зареєстровано випадки синдрому лізису клітин пухлини. Слід регулярно контролювати рівні сечової кислоти, електролітів та сечовини.

Зміна кольору сечі та інших тканин

Мітоксантрон може змінити колір сечі на синьо-зелений термін до 24 годин після введення, тому слід попередити пацієнтів про таку можливість. Крім того, може спостерігатися блакитне забарвлення склери очного яблука, шкіри та нігтів.

Вміст натрію на флакон:

• 10 мг/5 мл: 0,739 ммоль (17,10 мг) натрію.
• 20 мг/10 мл: 1,478 ммоль (34,14 мг) натрію.

Слід взяти цей факт до уваги при застосуванні у пацієнтів, як дотримуються харчування із зменшеним вмістом натрію.

Мітоксантрон "Ебеве" є фізично та хімічно стабільним протягом 28 діб після першого відкриття упаковки у разі зберігання у морозильнику, холодильнику або при кімнатній температурі у захищеному чи не захищеному від світла місці.

Розчини для інфузій з концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл та 0,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 0,9% розчином натрію хлориду, фізично та хімічно стабільні протягом 28 діб при зберіганні при температурі 2 - у захищеному 8° Від світла або при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному чи не захищеному від світла місці.

Розчини для інфузій з концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл та 0,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 5% розчином глюкози, фізично та хімічно стабільні протягом 28 діб при зберіганні при температурі 2- у захищеному від світла місці 8° C та протягом 7 діб при зберіганні при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному чи не захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати відразу після відкриття упаковки, а розчин для інфузій – відразу після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використовували негайно, медичний персонал повинен стежити за тривалістю та умовами їхнього зберігання.

Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при кімнатній температурі (20-25 °C), якщо всі маніпуляції не виконували в контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Мітоксантрон є генотоксичним і вважається за можливий тератоген для людини. Тому в процесі лікування чоловікам необхідно порадити не планувати зачинати дитину та використовувати засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 6 місяців після її завершення. Жінкам дітородного віку необхідно порадити уникати вагітності, до того ж вони повинні отримати негативний результат тесту на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії та принаймні через 4 місяці після її завершення.

Вагітність

Дані щодо застосування мітоксантрону у вагітних жінок дуже обмежені. У дослідженнях на тваринах у дозах нижче експозиції у людини мітоксантрон не продемонстрував тератогенності, але викликав репродуктивні токсичні ефекти. Мітоксантрон вважається потенційним тератогеном для людини через свій механізм дії та вплив на внутрішньоутробний розвиток, продемонстрований спорідненими засобами. З цієї причини застосування мітоксантрон протипоказане для лікування розсіяного склерозу у вагітних жінок. При застосуванні для лікування інших показань мітоксантрон не слід призначати під час вагітності, зокрема протягом першого триместру. У кожному окремому випадку слід зважити на користь від терапії порівняно з можливим ризиком для плода. Якщо цей лікарський засіб застосовується у період вагітності або пацієнтка завагітніла під час лікування мітоксантроном, необхідно проінформувати пацієнтку про потенційний ризик для плода та забезпечити надання генетичної консультації.

Період годування груддю

Мітоксантрон екскретується в материнському молоці та виявляється у ньому протягом одного місяця після введення останньої дози. Через можливість виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят годування груддю при застосуванні мітоксантрону протипоказане та має бути припинено до початку лікування.

Фертильність

Жінки, які отримують лікування із застосуванням мітоксантрону, знаходяться у групі підвищеного ризику тимчасової або постійної аменореї, тому до початку терапії слід розглянути можливість консервування статевих клітин. Даних щодо впливу на фертильність чоловіків немає, проте у тварин спостерігалися трубчаста атрофія яєчок та зменшення кількості сперматозоїдів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Мітоксантрон незначно впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Після введення мітоксантрону можуть виникнути сплутаність свідомості та втома.

Спосіб застосування та дози Мітоксантрон Ебеве

Лікування із застосуванням мітоксантрону має проходити під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів.
Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома (НХЛ):

Монотерапія

Рекомендована первинна доза мітоксантрону як монотерапії становить 14 мг/м 2 площі поверхні тіла шляхом разової інфузії, яку можна повторювати кожні 21 добу. При лікуванні пацієнтів зі зниженими резервами кісткового мозку (наприклад, унаслідок попередньої хіміотерапії або поганого загального стану) початкову дозу рекомендується зменшити до 12 мг/м 2 або нижче.
Наступні дози та час їх введення визначають залежно від ступеня та тривалості мієлосупресії. При проведенні наступних курсів терапії можна повторити введення попередньої дози, якщо через 21 день кількість лейкоцитів і тромбоцитів повернулася до нормальних рівнів. У таблиці нижче наведено рекомендації щодо коригування доз при лікуванні поширеного раку молочної залози та неходжкінської лімфоми, виходячи з найнижчої кількості лейкоцитів та тромбоцитів (зазвичай спостерігається приблизно через 10 діб після застосування препарату).

Найнижча кількість лейкоцитів і тромбоцитів	Час до нормалізації показників	Наступне застосування
Якщо найнижча кількість лейкоцитів > 1,500 мкл, а найнижча кількість тромбоцитів > 50,000 мкл	Нормалізація показників < 21 доби	Повторити введення попередньої дози
Якщо найнижча кількість лейкоцитів > 1,500 мкл, а найнижча кількість тромбоцитів > 50,000 мкл	Нормалізація показників > 21 доби	Відкласти застосування до нормалізації показників, після чого повторити введення попередньої дози.
Якщо найнижча кількість лейкоцитів < 1,500 мкл або найнижча кількість тромбоцитів < 50,000 мкл	Будь-який час	Після нормалізації показників зменшити дозу на 2 мг/м2.
Якщо найнижча кількість лейкоцитів < 1,000 мкл або найнижча кількість тромбоцитів < 25,000 мкл	Будь-який час	Після нормалізації показників зменшити дозу на 4 мг/м2.

Комбінована терапія

Мітоксантрон застосовується у межах комбінованої терапії. При метастатичному раку молочної залози свою ефективність підтвердили комбінації мітоксантрону з іншими цитотоксиками, включаючи циклофосфамід та 5-фторурацил або метотрексат та мітоміцин С.

Крім того, мітоксантрон застосовується в різних комбінаціях для лікування НХЛ, однак ці дані досі обмежені, тому конкретні схеми порекомендувати неможливо.

Застосування мітоксантрону як складової частини комбінованої терапії у початковій дозі від 7-8 до 10-12 мг/м 2 залежно від комбінації та частоти застосування підтвердило свою ефективність.

При застосуванні мітоксантрону в комбінації з іншими мієлосупресивними засобами слід зменшити його початкову дозу на 2-4 мг/м 2 поверхні тіла порівняно з рекомендованою дозою при монотерапії. Як зазначено в таблиці вище, такі дози залежать від ступеня та тривалості мієлосупресії.

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ):

Монотерапія при рецидиві

Рекомендована доза для індукування ремісії становить 12 мг/м 2 площі поверхні тіла шляхом разової дози щодня протягом 5 діб поспіль (60 мг/м 2 ). У клінічних дослідженнях, де застосовувалися дози 12 мг/м 2 щодня протягом 5 діб, пацієнти досягли повної ремісії після першого курсу індукування.

Комбінована терапія

Рекомендована доза для індукування становить 12 мг/м 2 мітоксантрону щодня у дні 1-3 шляхом внутрішньовенної інфузії та 100 мг/м 2 цитарабіну протягом 7 діб шляхом безперервної 24-годинної інфузії у дні 1-7.

Більшість випадків повної ремісії зареєстровано після початкового курсу індукційної терапії. У разі неповної протилейкозної відповіді можна розпочати другий курс індукування із застосуванням мітоксантрону протягом 2 діб та цитарабін протягом 5 діб, використовуючи ті ж щоденні рівні дозування. Якщо під час першого курсу індукування спостерігається важка чи небезпечна життя негематологічна токсичність, слід відкласти другий курс індукування до зникнення токсичних ефектів.

Консолідаційна терапія, яка використовувалася у двох великих рандомізованих багатоцентрових дослідженнях, що включали мітоксантрон у дозі 12 мг/м 2 шляхом внутрішньовенної інфузії щодня у дні 1 та 2 та цитарабін у дозі 100 мг/м 2 протягом 5 діб шляхом безперервної 2 дні 1-5. Перший курс тривав приблизно 6 тижнів після останнього курсу індукування, другий – зазвичай 4 тижні після першого.

Разовий курс мітоксантрону в дозі 6 мг/м 2 шляхом внутрішньовенної струминної інфузії, етопозиду в дозі 80 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 1 години та цитарабіну (Ara-C) у дозі 1 г/м 2 внутрішньовенно протягом 6 годин щодня протягом 6 діб (MEC) продемонстрував протилейкозну активність як рятівне лікування щодо рефрактерного ГМЛ.

Лікування бластного кризу при (хронічному) мієлоїдному лейкозі:

Застосування разової дози при рецидиві

Рекомендована доза рецидиву становить від 10 до 12 мг/м 2 площі поверхні тіла шляхом одноразової внутрішньовенної дози щодня протягом 5 діб поспіль (всього 50-60 мг/м 2).

Поширений кастраційно-резистентний рак передміхурової залози:

За даними двох випробувань застосування схеми мітоксантрону плюс кортикостероїди порівняно із застосуванням кортикостероїдів як монотерапія рекомендована доза мітоксантрону становить від 12 до 14 мг/м 2 шляхом короткої внутрішньовенної інфузії кожні 21 добу в комбінації з низькими пероральними дозами.

Для пацієнтів з раком, які отримують сукупні дози 140 мг/м 2 як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної ЗСН становить 2,6%. З цієї причини пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом за появою ознак токсичних ефектів для серця та проходити опитування щодо симптомів серцевої недостатності до початку та в процесі лікування.

Розсіяний склероз (РС):

Лікування із застосуванням мітоксантрону необхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів для лікування РС.

Таке лікування слід призначати після оцінки співвідношення користь-ризик, особливо в контексті гематологічних та серцевих ризиків.

Не слід розпочинати лікування у пацієнтів, які раніше отримували мітоксантрон.
Рекомендована доза мітоксантрону зазвичай становить 12 мг/м 2 площі поверхні тіла у вигляді короткої (приблизно 5-15 хвилин) внутрішньовенної інфузії, яку можна повторювати кожні 1-3 місяці. Максимальна сукупна доза, одержана протягом життя, не повинна перевищувати 72 мг/м2.

Якщо мітоксантрон застосовують повторно, корекція дози повинна ґрунтуватися на ступені та тривалості пригнічення функції кісткового мозку.

Лейкоцитарна формула протягом 21 доби після інфузії мітоксантрону
Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3 ступеня за класифікацією ВООЗ: наступна доза повинна становити 10 мг/м².

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 4-го ступеня щодо ВООЗ: наступна доза повинна становити 8 мг/м2.

Лейкоцитарна формула за 7 діб до інфузії мітоксантрону

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 1-го ступеня щодо ВООЗ: наступна доза повинна становити 9 мг/м2.

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 2-го ступеня щодо ВООЗ: наступна доза повинна становити 6 мг/м².

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3-4-го ступеня щодо ВООЗ: припинення лікування.

При виникненні негематологічних токсичних ефектів 2-3 ступеня за класифікацією ВООЗ, наступна доза повинна становити 10 мг/м², при виникненні негематологічних токсичних ефектів 4-го ступеня лікування слід припинити.

Особливі популяції:

Люди похилого віку

Враховуючи підвищену частоту погіршення функції печінки або нирок або серцевої функції та супутніх захворювань або одночасного лікування іншими лікарськими засобами, у більшості випадків застосування засобу у пацієнтів похилого віку слід розпочинати з нижнього краю діапазону дозування.

Порушення функції нирок

Безпека мітоксантрону у пацієнтів із порушеннями функції нирок не встановлена. Мітоксантрон слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції печінки

Безпека мітоксантрону у пацієнтів із печінковою недостатністю не встановлена. Пацієнти з порушеннями функції печінки можуть потребувати коригування дози, оскільки кліренс мітоксантрону зменшується внаслідок порушення функції печінки. До цих пір немає належних даних, щоб дати рекомендації щодо коригування доз. Результати лабораторних вимірювань не можуть бути предикторами кліренсу активної речовини та коригування дози.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність дітей не встановлені. Відповідний досвід застосування мітоксантрону у педіатричній популяції відсутній.

Спосіб застосування

Тільки для внутрішньовенного введення. Мітоксантрон "Ебеве" слід повільно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії ізотонічного фізіологічного розчину або 5% розчину глюкози через проміжки щонайменше 3-5 хвилин. Бажано ввести трубку у велику вену. По можливості необхідно уникати вен над суглобами чи кінцівками з порушеним відпливом венозної крові чи лімфи.

Крім того, Мітоксантрон "Ебеве" слід вводити у вигляді короткої інфузії (від 15 до 30 хвилин) після розведення 50-100 мл ізотонічного фізіологічного розчину або 5% розчину глюкози.

Не можна вводити Мітоксантрон "Ебеве" підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньоартеріально. При появі екстравазації при введенні може статися місцеве серйозне пошкодження тканин. Крім того, не можна вводити лікарський засіб шляхом інтратекальної ін'єкції.

У разі появи будь-яких ознак або симптомів екстравазації, включаючи печіння, біль, свербіж, еритему, набряк, синє забарвлення або виразку, слід негайно припинити введення препарату.

Діти

Лікування дітей із застосуванням мітоксантрону не рекомендується. Безпека та ефективність не встановлені.

Передозування

Не існує специфічного антидоту для мітоксантрону. Було зареєстровано ситуації випадкового передозування. Чотири пацієнти, які отримували дози від 140 до 180 мг/м 2 шляхом разової струминної ін'єкції, померли внаслідок тяжкої лейкопенії з інфекцією. Протягом тривалих періодів тяжкої мієлосупресії може знадобитися гематологічна підтримка та антимікробна терапія.

Хоча застосування засобу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не досліджувалося, мітоксантрон значною мірою зв'язується з тканинами, тому малоймовірно, що терапевтичний ефект або токсичність будуть зменшені застосуванням перитонеального діалізу або гемодіалізу.

Залежно від дози та фізичного стану пацієнта можуть спостерігатися гематологічні, шлунково-кишкові, печінкові та ниркові токсичні ефекти. У випадках передозування слід ретельно контролювати стан пацієнтів. Лікування має бути симптоматичним та підтримуючим.

Побічні реакції Мітоксантрону Ебеве

Найбільш серйозними побічними ефектами лікування мітоксантроном є міокардіальна токсичність та мієлосупресія. Найбільш поширені побічні ефекти лікування мітоксантроном (що спостерігаються більш ніж у 1 пацієнта з 10) включають анемію, лейкопенію, нейтропенію, інфекції, аменорею, алопецію, нудоту та блювання.

Список небажаних реакцій (у вигляді таблиці)

Таблиця, наведена нижче, заснована на даних з безпеки, отриманих з клінічних випробувань та спонтанних повідомлень при застосуванні для лікування раку, та клінічних випробувань, досліджень післяреєстраційної безпеки та спонтанних повідомлень щодо пацієнтів, які отримують лікування РС. Небажані реакції згруповані за частотою згідно з такими умовними позначеннями: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 - < 1/10), непоширені (≥ 1/1,000 - < 1/100), рідко поширені ( ≥ 1 /10,000 - < 1/1,000), поодинокі (< 1/10,000) та частота невідома (частоту не можна встановити за наявними даними).

Частота	Рак	Розсіяний склероз
Інфекції та інвазії
Дуже поширені	Інфекція (включаючи летальні наслідки)	Інфекція (включаючи летальні наслідки) Інфекція сечовивідних шляхів Інфекція верхніх дихальних шляхів
Непоширені	Інфекція сечовивідних шляхів Інфекція верхніх дихальних шляхів Сепсис Опортуністичні інфекції	Пневмонія Сепсис Опортуністичні інфекції
Рідко поширені	Пневмонія
Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Непоширені	ГМЛ, МДС, гострий лейкоз	ГМЛ, МДС,  гострий лейкоз
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже поширені	Анемія Нейтропенія Лейкопенія
Поширені	Тромбоцитопенія Гранулоцитопенія	Анемія Лейкопенія Гранулоцитопенія Патологічна кількість лейкоцитів
Непоширені	Мієлосупресія Недостатність кісткового мозку Патологічна кількість лейкоцитів	Недостатність кісткового мозку Мієлосупресія Тромбоцитопенія Нейтропенія
З боку імунної системи
Непоширені	Анафілаксія/анафілактоїдні реакції (включаючи шок)	Анафілаксія/анафілактоїдні реакції (включаючи шок)
З боку обміну речовин і харчування
Поширені	Анорексія
Непоширені	Коливання маси тіла Синдром лізису клітин пухлини*	Анорексія Коливання маси тіла
* Гострий T- та B-клітинний лімфобластний лейкоз та НХЛ найчастіше асоціюються з СЛП
З боку нервової системи
Поширені	Сонливість, неврит, судоми	Головний біль, неврит, судоми
Непоширені	Тривожність Сплутаність свідомості Головний біль Парестезія	Тривожність Сплутаність свідомості Сонливість
З боку органів зору
Непоширені	Зміна кольору склери	Зміна кольору склери
Частота невідома:	Кон’юнктивіт	Кон’юнктивіт
З боку серця
Поширені	Застійна серцева недостатність Інфаркт міокарда (включаючи летальні випадки)	Аритмія Відхилення у результатах електрокардіографії Зменшення фракції викиду лівого шлуночка
Непоширені	Аритмія Синусова брадикардія Відхилення у результатах електрокардіографії Зменшення ФВЛШ	Застійна серцева недостатність Кардіоміопатія Синусова брадикардія Інфаркт міокарда (включаючи летальні випадки)
Рідко поширені	Кардіоміопатія
З боку судин
Непоширені	Синці Крововилив Гіпотензія	Синці Крововилив Гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Поширені	Задишка, риніт	Риніт
Непоширені		Задишка
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже поширені	Нудота, блювання, зміни смакових відчуттів	Нудота, зміни смакових відчуттів
Поширені	Запор Діарея Стоматит	Запор Діарея Стоматит Блювання
Непоширені	Біль у шлунку Шлунково-кишковий крововилив Запалення слизових оболонок Панкреатит	Біль у шлунку Шлунково-кишковий крововилив Запалення слизових оболонок Панкреатит
З боку гепатобіліарної системи
Поширені		Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази
Непоширені	Гепатотоксичність Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази	Гепатотоксичність
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже поширені	Алопеція	Алопеція
Непоширені	Еритема Ураження нігтів Висипання Зміна кольору шкіри Некроз шкіри (після екстравазації)	Ураження нігтів Висипання Зміна кольору шкіри Некроз шкіри (після екстравазації)
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Непоширені	Підвищення рівня креатиніну в сироватці Підвищення рівнів азоту сечовини в крові Токсична нефропатія Зміна кольору сечі	Підвищення рівня креатиніну в сироватці Підвищення рівнів азоту сечовини в крові Токсична нефропатія Зміна кольору сечі
З боку репродуктивної системи та молочної залози
Дуже поширені		Аменорея*
Непоширені	Аменорея
Частота невідома	порушення сперматогенезу	порушення сперматогенезу
* Аменорея може бути тривалою та співпасти з настанням передчасної менопаузи
Загальні розлади та реакції в місці введення
Поширені	Астенія Втома Пірексія
Непоширені	Набряк Екстравазація* Дисгевзія	Астенія Втома Набряк Пірексія Екстравазація* Раптовий летальний наслідок**
* Були отримані повідомлення про екстравазацію в місці інфузії, яка могла призвести до появи еритеми, набряку, болю, печіння та/або зміни кольору шкіри на синій. Екстравазація може викликати некроз шкіри з виникненням відповідної потреби в санації та трансплантації шкіри. Крім того, в місці інфузії був відзначений флебіт. ** Причинний зв’язок із застосуванням мітоксантрону невідомий.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції.

Поширені

Стомлюваність, набряки.

Непоширені

Алергічні реакції (у тому числі екзантема, задишка, гіпотензія, анафілактичні/анафілактоїдні реакції), слабкість, лихоманка.

Рідко поширені

Місцеві реакції у місці екстравазації (еритема, набряк, біль, відчуття печіння, забарвлення шкіри у блакитний колір, некроз); флебіт, зміна маси тіла, слабкість.

Поодинокі

Анафілактичний шок.

Інфекції та інвазії

Частота невідома. Оппортуністичні інфекції, життєво небезпечні інфекції, інфекції шкіри, імуносупресія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур.

Частота невідома. Плями блакитного кольору.

Опис вибраних небажаних реакцій

Міокардіальна токсичність, що виявляється у своїй найбільш тяжкій формі – потенційно незворотній та летальній ЗСН, може виникнути в ході терапії із застосуванням мітоксантрону або через кілька місяців чи років після припинення лікування. Цей ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. У клінічних випробуваннях для пацієнтів з раком, які отримували сукупні дози 140 мг/м 2 у вигляді монотерапії або комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної застійної серцевої недостатності склав 2,6%.

Мієлосупресія є дозолімітуючим небажаним ефектом мітоксантрону. Найбільш виражена і тривала мієлосупресія спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію або променеву терапію. У клінічному випробуванні на пацієнтах з гострим лейкозом значна мієлосупресія спостерігалася у всіх пацієнтів, які отримували мітоксантрон. Серед 80 зареєстрованих пацієнтів медіані значення найнижчої кількості лейкоцитів у крові та кількості тромбоцитів становили 400/мкл (4 ступеня за ВООЗ) та 9500/мкл (4 ступеня за ВООЗ) відповідно. При гострому лейкозі важко оцінити гематологічну токсичність, оскільки значення звичайних показників пригнічення функції кісткового мозку, такі як кількість лейкоцитів і тромбоцитів, були спотворені через заміну кісткового мозку з лейкозних клітин.

Пацієнти з РС

Гематологічна токсичність

Нейтропенія може виникнути після будь-якого введення засобу. Зазвичай така нейтропенія носить тимчасовий характер, при цьому найнижча кількість лейкоцитів спостерігається на 10-й день після інфузії , а нормалізація цього показника відбувається до дня 20. Крім того, може розвинутись зворотна тромбоцитопенія. Необхідно регулярно перевіряти гематологічні характеристики.

Були отримані повідомлення про летальні випадки ГМЛ.

Кардіотоксичність

Були зареєстровані випадки відхилення результатів ЕКГ. Також були відзначені випадки ГСН зі значенням ФВЛЗ < 50%.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Не допускається змішування мітоксантрону з гепарином в одному інфузійному флаконі, оскільки при цьому може утворюватися осад.
Мітоксантрон "Ебеве" не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі.

Упаковка

5 мл (10 мг) або 10 мл (20 мг) у флаконі; по 1 флакону разом із інструкцією з медичного застосування у коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.