Нексавар

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

НЕКСАВАР Ò

(NEXAVARÒ)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: сорафеніб;

1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг (що відповідає 200 мг сорафенібу);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки червоного кольору, з одного боку таблетки з маркуванням у вигляді «байєрівського хреста», з іншого боку – цифра 200.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Код АТХ L01Х Е05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сорафеніб є інгібітором ряду ферментів із групи кіназ, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Доведено, що сорафеніб інгібує численні внутрішньоклітинні кінази (c-CRAF, BRAF та мутовану BRAF) та кінази клітинної поверхні (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Кілька з цих кіназ беруть участь у передачі сигналу пухлинним клітинам, в ангіогенезі та апоптозі. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитовидної залози людських пухлинних ксенотрансплантантів у імуноскомпроментованих мишей. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку під час лікування сорафенібом відзначалося зменшення ангіогенезу у пухлинній тканині. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитовидної залози відзначалося зростання апоптозу пухлинних клітин.

Електрофізіологія серця

Вплив препарату Нексавар^® у дозі 400 мг 2 рази на добу на інтервал QTc оцінювали у багатоцентровому відкритому нерандомізованому дослідженні у 53 пацієнтів з пізніми стадіями раку. Не було виявлено значних змін середніх значень інтервалу QTc (тобто
> 20 мс) відносно початкового рівня. Після одного 28-денного циклу лікування найбільше зростання середнього значення інтервалу QTc становило 8,5 мс (верхня межа 90 % довірчого інтервалу (ДІ), 13,3 мс) і спостерігалося через 6 годин після застосування дози у 1-й день 2-го циклу (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічна ефективність

Клінічну безпеку та ефективність препарату Нексавар^® досліджували у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК), нирково-клітинним раком (НКР) та диференційованим раком щитовидної залози (ДРЩЗ).

Гепатоцелюлярна карцинома

Клінічну ефективність та безпеку застосування препарату Нексавар^® оцінювали протягом міжнародного багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази ІІІ з участю 602 пацієнтів (загальна кількість рандомізованих пацієнтів) із неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою. Загальна виживаність була первинною кінцевою точкою. Із 602 пацієнтів 299 отримували препарат Нексавар^® по 400 мг 2 рази на добу та 303 – плацебо. Фізикальні дані та основні клінічні показники у групі пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар^®, та в групі плацебо були статистично однорідними за віком, статтю, расовою приналежністю, загальним станом, етіологією (включаючи гепатит В, С та алкогольну хворобу печінки), стадіями TNM (стадія І: < 1 % до < 1 %; стадія ІІ: 10,4 % до 8,3 %; стадія ІІІ: 37,8 % до 43,6 %; стадія ІV: 50,8 % до 46,9 %), відсутністю як макроскопічних судинних інвазій, так і позапечінкового розповсюдження пухлини (30,1 % до 30,0 %), стадіями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stagе) (стадія В: 18,1 % до 16,8 %; стадія С: 81,6 % до 83,2 %; стадія D: < 1 % до 0 %), класами печінкової недостатності за класифікацією Чайлда–П’ю (клас А: 95 % до 98 %, В:    5 % до 2 %). До дослідження був включений лише один пацієнт класу С за класифікацією Чайлда–П’ю. Попереднє лікування включало хірургічні втручання (резекцію) (19,1 % до  20,5 %), місцево-регіональне лікування (включаючи радіочастотну абляцію, підшкірні ін’єкції етанолу та трансартеріальну хемоемболізацію 38,8 % до 40,6 %), радіотерапію (4,3 % до 5,0 %) та системну терапію (3,0 % до 5,0 %).

Дослідження було завершено після того, як у рамках запланованого проміжного аналізу загальної виживаності були досягнуті критерії підтвердження ефективності препарату Нексавар^®. Результати цього дослідження засвідчили статистично значущу перевагу застосування препарату Нексавар^® порівняно з плацебо щодо загальної виживаності (відносний ризик (HR) – 0,69; р = 0,00058, див. таблицю 1). Ця перевага залишалася значущою в усіх проаналізованих субпопуляціях.

За даними фінального аналізу, що грунтувався на даних, отриманих з більш ранніх кінцевих точок (незалежне радіологічне оцінювання), період до прогресування пухлини був також значуще довшим у групі Нексавар^® (HR – 0,58; р =0,000007, див. таблицю 1).

Таблиця 1

Результати дослідження 3 (ефективність застосування при гепатоцелюлярній карциномі)

ДІ – довірчий інтервал.

¹ Відношення ризиків, сорафеніб/плацебо, стратифікована модель пропорційних ризиків Кокса

² Стратифікований логранговий критерій (для проміжного аналізу виживаності, односторонній критерій дострокового завершення дослідження альфа=0,0077).

³ Аналіз ППП, за незалежною радіологічною оцінкою, базується на даних, отриманих з більш ранніх кінцевих точок, ніж аналіз виживаності.

Нирково-клітинний рак

Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар^® при лікуванні розповсюдженого нирково-клітинного раку (НКР) вивчали у двох клінічних дослідженнях:

Дослідження 1 було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим та плацебоконтрольованим дослідженням фази ІІІ, проведеним у пацієнтів, що вже пройшли один курс системної терапії. Первинними кінцевими точками були загальна виживаність та виживаність без прогресії (ВБП). Вторинною кінцевою точкою була реакція пухлини.

У дослідження були включені 769 пацієнтів з низьким або середнім ризиком за класифікацією MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоана-Кеттерінга), також стратифікованих за країною і рандомізованих у групу препарату Нексавар^® (400 мг 2 рази на добу) (N=384) або плацебо (N=385).

У Таблиці 2 наведено узагальнені демографічні дані та характеристики захворювання в пацієнтів, включених у дослідження. Початкові демографічні показники та ознаки захворювання були розподілені пропорційно в обох терапевтичних групах. Середній час від первинної постановки діагнозу НКР до рандомізації становив відповідно 1,6 і 1,9 року в групі, що отримувала препарат Нексавар^®, та в групі плацебо.

Таблиця 2

Демографічні дані та ознаки захворювання – НКР Дослідження 1

¹Расова приналежність 186 пацієнтів, залучених до участі в дослідженні у Франції, не визначалася через положення місцевого законодавства. Щодо інших 8 пацієнтів на момент проведення аналізу інформація про расову приналежність була відсутня.

Виживаність без прогресії (час від рандомізації до прогресування захворювання або летального наслідку з будь-яких причин (залежно від того, що трапилося раніше)) визначали шляхом сліпої незалежної радіологічної оцінки із застосуванням критеріїв RECIST (критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах ).

Середній показник ВБП склав 167 днів для пацієнтів, яких було рандомізовано в групу препарату Нексавар^®, порівняно з 84 днями у пацієнтів з групи плацебо (HR = 0,44; 95 % ДІ: 0,35-0,55; р < 0,000001).

Пацієнтів вивчали за рядом параметрів у ході одновимірного розвідувального аналізу ВБП. Такі параметри включали вік (до або від 65 років), статус ECOG (0 чи 1), прогнозований ступінь ризику MSKCC, проведення попередньої терапії з приводу прогресуючого метастатичного захворювання або раніше діагностованого захворювання та час від постановки діагнозу (менше або більше 1,5 року). В усіх підгрупах пацієнтів спостерігалися подібні показники впливу препарату Нексавар^® на ВБП, у тому числі серед хворих, що раніше не отримували терапію інтерлейкіном-2 або інтерфероном (N=137; 65 пацієнтів приймали Нексавар^®, а 72 – плацебо), у яких середнє значення ВБП становило 172 дні на тлі застосування препарату Нексавар^® і 85 днів на тлі плацебо.

Оцінка відповіді пухлини здійснювалася за допомогою незалежної радіологічної оцінки  відповідно до критеріїв RECІST. Загалом із 672 пацієнтів, у яких проводили оцінку відповіді пухлини, у 7 (2 %) хворих із групи Нексавар^® підтверджено часткову відповідь, а в контрольній групі такі пацієнти були відсутні. Таким чином, збільшення показника ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Нексавар^®, переважно є відображенням даних щодо популяції зі стабільним перебігом захворювання.

На момент проведення запланованого проміжного аналізу виживаності, з урахуванням
220 летальних випадків, загальний показник виживаності був довшим у групі, що отримувала Нексавар^®, ніж у контрольній групі, а значення відношення ризиків (Нексавар^® порівняно з плацебо) становило 0,72. Цей аналіз не відповідає попередньо заданим критеріям статистичної значущості. Заплановано проведення додаткових аналізів після накопичення даних щодо виживаності.

Дослідження 2 проводили як дослідження фази ІІ з вивчення відміни терапії у пацієнтів з метастазуючими злоякісними пухлинами, включаючи нирково-клітинний рак. Первинною кінцевою точкою дослідження був відсоток рандомізованих пацієнтів без прогресування захворювання за 24 тижні. Усі пацієнти отримували протягом перших 12 тижнів препарат Нексавар^®. Повторна радіологічна оцінка проводилася на 12-му тижні. Пацієнти зі змінами двовимірних розмірів пухлини <25 % від початкових значень були рандомізовані у групи, що протягом наступних 12 тижнів отримували Нексавар^® або плацебо. Пацієнтам, які методом рандомізації потрапили до контрольної групи, дозволяли у разі прогресування захворювання перехід на відкритий прийом препарату Нексавар^®. Пацієнти, розміри пухлин яких зменшилися на ≥25 %, продовжили терапію препаратом Нексавар^®, а у хворих зі збільшенням розміру пухлин на ≥25 % терапію було припинено.

Загалом до участі в Дослідженні 2 були залучені 202 пацієнти з розповсюдженим НКР, в тому числі хворі, які не отримували попередньої терапії, та пацієнти, які за результатами гістологічного аналізу мали пухлини іншого типу, ніж НКР. Після перших 12 тижнів терапії препаратом Нексавар^® 79 пацієнтів з НКР продовжили відкрито отримувати Нексавар^®, а 65 пацієнтів були рандомізовані в групи, що отримували плацебо і Нексавар^®. Після додаткових 12 тижнів, на 24-му тижні серед 65 рандомізованих пацієнтів показник відсутності прогресування був значно вищим у хворих, які потрапили до групи Нексавар^® (16/32, 50 %), ніж у пацієнтів з контрольної групи (6/33, 18 %) (р=0,0077). Виживаність без прогресії у пацієнтів з нирково-клітинним раком була значно довшою у групі пацієнтів, які отримували Нексавар^® (163 дні), ніж в групі плацебо (41 день) (р = 0,0001, HR = 0,29).

Диференційований рак щитовидної залози

Безпеку та ефективність препарату Нексавар^® вивчали у багатоцентровому, рандомізованому (1:1), плацебо-контрольованому сліпому дослідженні з участю 417 пацієнтів з рефрактерним до терапії радіоактивним йодом (РЙ) місцеворозповсюдженим або метастатичним прогресуючим диференційованим раком щитовидної залози (ДРЩЗ). Рандомізація проводилася зі стратифікацією за віком (<60 років або ≥60 років) та географічним регіоном (Північна Америка, Європа та Азія).

Усі пацієнти мали активно прогресуюче захворювання, визначене як прогресування протягом 14 місяців після включення до дослідження. Рефрактерність до терапії радіоактивним йодом визначалася за чотирма взаємодоповнюючими критеріями. Усі процедури терапії РЙ та діагностичні сканування слід проводити в умовах застосування дієти з низьким вмістом йоду та при належній стимуляції ТТГ. Критерії рефрактерності до терапії РЙ та кількість пацієнтів у кожній підгрупі були такими: цільовий пухлинний вузол з відсутністю поглинання йоду за даними сканування (68 %), пухлини з поглинанням йоду та прогресуванням після терапії РЙ протягом 16 місяців після включення (12 %), пухлини з поглинанням йоду та багаторазовою терапією РЙ, остання з яких тривала понад 16 місяців до включення, та прогресуванням захворювання після кожних двох терапій РЙ, проведених з інтервалом 16 місяців (7 %), застосована кумулятивна доза РЙ ≥600 мКі (34 %). Основним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за результатами незалежної радіологічної оцінки із застосуванням модифікованих критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах, версія 1 (RECIST). RECIST було модифіковано шляхом включення такого показника, як клінічне прогресування уражень кісток, виходячи з потреби в застосуванні дистанційної променевої терапії (4,4 % від випадків прогресування). Додаткові показники ефективності включали загальну виживаність, рівень пухлинної відповіді та тривалість пухлинної відповіді.

Пацієнти були рандомізовані в групи, одна з яких отримувала Нексавар^® в дозі 400 мг 2 рази на добу (n=207), а інша – плацебо (n=210). З 417 рандомізованих пацієнтів 48 % складали чоловіки, середній вік становив 63 роки, 61 % пацієнтів були віком від 60 років, 60 % належали до європеоїдної раси, 62 % мали статус ECOG 0 і 99 % пацієнтів пройшли процедуру видалення щитовидної залози. За гістологічними формами, 57 % пацієнтів з популяції дослідження мали папілярний рак, 25 % – фолікулярний (у тому числі карциному Гюртле), 10 % – низькодиференційований рак та 8% – інші типи раку. Метастази спостерігалися у 96 % пацієнтів: у легенях – у 86 %, у лімфатичних вузлах – у 51 % та в кістках – у 27%. Середня кумулятивна активність терапії РЙ, проведеної до включення в дослідження, становила 400 мКі.

Серед пацієнтів, які отримували Нексавар^®, на відміну від хворих з контрольної групи, спостерігали статистично значуще збільшення показника ВБП. Після відміченого дослідниками прогресування хвороби 157 (75 %) пацієнтів, рандомізованих у контрольну групу, перейшли на відкрите застосування препарату Нексавар^®, а в групі, що отримувала Нексавар^®, відкрите застосування Нексавар^® розпочав 61 пацієнт (30 %). Статистично значущих відмінностей загальних показників виживаності в обох терапевтичних групах не відзначено (див. Таблицю 3).

Таблиця 3

Показники ефективності, отримані в дослідженні з участю хворих з диференційованим раком щитовидної залози

	Нексавар® N=207	Плацебо N=210
Виживаність без прогресії1
Кількість летальних випадків або прогресування	113 (55 %)	136 (65 %)
Середній показник ВБП в місяцях (95 % ДІ)	10,8 (9,1; 12,9)	5,8 (5,3; 7,8)
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,59 (0,46; 0,76)
Значення Р2	<0,001
Відгуки користувачів Цей продукт ще не має відгуків. Залишити відгук Моя оцінка Value 1 star 2 stars 3 stars 4 stars 5 stars Ім'я Email або телефон Відгук Повідомляти про відповіді Залишити відгук Зверніть увагу Інформація / інструкція до препарату призначена тільки в інформаційних цілях і призначена виключно в інформаційних цілях. Для поліпшення роботи сайту ми використовуємо файли cookie. Продовжуючи переглядати сайт, ви погоджуєтеся з цим. Політика конфіденційності Погоджуюсь Повідомлення Viber Facebook messenger Telegram Whatsapp Зворотний дзвінок Онлайн чат Як вам зручніше з нами звʹязатися? Скасувати Кнопка зв'язку Підписатися