Оксаліплатин

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОКСАЛІПЛАТИН

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча  речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: лактоза, моногідрат.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок або пориста маса білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТХ L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин – протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом. Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платини. Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину. У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo. Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі      130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі  85 мг/м² кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена у таблиці 1.

Таблиця 1

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину

в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC_0-48  та C_max були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та кліренсу були визначені за 1 курсом.

Значення C_mаx, AUC, AUC_0-48, V_ss та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t_1/2α, t_1/2β, та t_1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15% введеної платини знаходяться в системному кровообігу, а решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і 130 мг/м² кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації, та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3% – у фекаліях.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr> 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr = від 50 до 80 мл/хв, N = 13 ) та середнім ступенем (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, N = 11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr <30 мл/хв, N = 5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для V_ss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем  ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому,  на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (дивіться розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

˗      ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Дьюка) після повного видалення первинної пухлини;

˗      лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам:

˗      з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до допоміжної речовини в анамнезі;

˗      у період годування груддю;

˗      при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів

< 100×10⁹/л) до початку першого циклу лікування;

˗      при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого циклу лікування;

˗      при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

Особливості застосування.

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності.

Реакції гіперчутливості. Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Повідомлялось про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

˗      якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

˗       якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;

˗       якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

˗       якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної нейропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, можуть спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається  та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні  реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з  5-фторурацилом.

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x10⁹/л або кількість тромбоцитів <75x10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти, поки прояви мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x10⁹/л) або тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом проведення додаткових обстежень легенів (див. «Побічні реакції»).

Печінкові прояви. У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату. 

Вагітність. Стосовно застосування вагітним дивіться розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність. Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки  оксаліплатин може спричинити необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб  контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На даний час немає даних стосовно безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок.  При випробуваннях на тваринах спостерігалась токсичність стосовно репродуктивної системи.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується призначати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної можна розглядати лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди. 

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом  4-х місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для лікування  дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м²  внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної  переносимості пацієнтом.

Оксаліплатин  слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням  5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6-годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250–500 мл  5 % розчину  глюкози для  отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводять  у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення 5-фторурацилу та безперервної інфузії 5-фторурацилу. 

Особливі категорії пацієнтів.

Хворі з порушеною функцією нирок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Для пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності