Пріліджи 60 мг

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПРІЛІДЖИ^® 30 мг / ПРІЛІДЖИ^® 60 мг

(PRILIGY^® 30 mg / PRILIGY^® 60 mg )

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: дапоксетин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить дапоксетину гідрохлориду 33,6 або 67,2 мг, що відповідає дапоксетину 30 або 60 мг відповідно;

допоміжні речовини: ядро: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелози натрієва сіль, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка:

-        таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг: Powder Grey 4 (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172));

-        таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 60 мг: Powder Grey 3 (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

-         таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг: сірі, круглі, опуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «30» всередині трикутника на одній стороні і чистою зворотною стороною;

-          таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 60 мг: сірі, круглі, опуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «60» всередині трикутника на одній стороні і

            чистою зворотною стороною.

Фармакотерапевтична група. Інші урологічні засоби.

Код АТХ G04B X14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дапоксетин є сильнодіючим селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну. Еякуляція у людини регулюється, в першу чергу, симпатичною нервовою системою. Еякуляцію запускає спінальний рефлекторний центр за участю стовбура мозку, на який виявляє первинний вплив ряд ядер мозку (медіальні преоптичні і паравентрикулярні ядра).
Механізм дії дапоксетину при передчасній еякуляції, імовірно, пов'язаний з інгібуванням зворотного захоплення серотоніну нейронами і подальшим посиленням впливу нейромедіаторів на пре-і постсинаптичні рецептори.

Клінічна ефективність і безпека.

Ефективність Пріліджи^® при лікуванні передчасної еякуляції була встановлена ​​при проведенні п'яти подвійних сліпих клінічних досліджень з контролем плацебо, в рамках яких був рандомізований загалом 6081 пацієнт. Вік пацієнтів був від 18 років. За 6 місяців до включення даних осіб у дослідження у них в більшості статевих актів була передчасна еякуляція. Передчасна еякуляція визначалася відповідно до діагностичних критеріїв DSM-IV (Керівництво з діагностики і статистики психічних розладів): короткий час настання еякуляції (латентний час інтравагінальної еякуляції [IELT; час від вагінальної пенетрації до моменту інтравагінальної еякуляції] становить менше ніж дві хвилини, що вимірювалося з використанням секундоміра в чотирьох дослідженнях), слабкий контроль над еякуляцією, а також обумовлені даним станом значний стрес або складності в міжособистісних стосунках.

Особи з іншими видами статевої дисфункції, включаючи еректильну дисфункцію, а також особи, які застосовують інші лікарські засоби для лікування ПЕ, були виключені з усіх досліджень.
Результати всіх рандомізованих досліджень зіставні. Ефективність спостерігалася після            12 тижнів лікування. Одне дослідження включало пацієнтів як з країн ЄС, так і з інших країн, тривалість їхнього лікування дорівнювала 24 тижням. У дослідженні 1162 пацієнти були рандомізовані: 385 приймали плацебо, 388 пацієнтів приймали Пріліджи^® 30 мг у разі потреби, 389 пацієнтів приймали Пріліджи^® 60 мг у разі потреби. Середнє значення і середній IELT (Intravaginal Ejaculatory Latency Time – інтравагінальний латентний час еякуляції) в кінці дослідження представлені в таблиці 1, а загальний розподіл пацієнтів, які досягли принаймні певного рівня середнього показника IELT (Intravaginal Ejaculatory Latency Time - інтравагінальний латентний час еякуляції) в кінці дослідження представлені в таблиці 2. Інші дослідження та сукупний аналіз даних на 12-му тижні дали схожі результати.

Таблиця 1: Середнє значення та медіана показника IELT в кінці дослідження, обчислені методом найменших квадратів*

* Фонове (вихідне) значення, перенесене на пацієнтів, стосовно яких немає початкових даних.

** Різниця була статистично значущою (значення р <= 0,001).

Таблиця 2: Пацієнти, які досягли принаймні характерного рівня середнього IELT в кінці дослідження *

* Вихідне значення, перенесене на пацієнтів з відсутністю вихідних даних.

Величина подовження IELT була пов'язана з вихідним IELT і була непостійною в окремих пацієнтів: клінічна значимість ефективності лікування Пріліджи^®  була продемонстрована у наведених показниках ефективності та аналізі даних пацієнтів з терапевтичним ефектом.

Пацієнт з терапевтичним ефектом визначався як той, що мав принаймні 2 категорію збільшення в контролі еякуляції плюс принаймні 1 категорію зменшення розладів еякуляції. Статистично більшість пацієнтів мали терапевтичний ефект у кожній з груп з використанням Пріліджи^® в порівнянні з плацебо-групою в кінці дослідження: тиждень 12 або 24. Спостерігався більш високий відсоток пацієнтів з терапевтичним ефектом у групі прийому Пріліджи^®  30 мг (11,1% - 95% CI [7,24; 14,87]) і Пріліджи^® 60 мг (16,4 % - 95 % CI [13,01; 19,75]), порівняно з групою плацебо на 12 тижні (узагальнений аналіз).

Клінічне значення  ефекту від лікування Пріліджи^®  представлено на прикладі групи для вимірювання результату Загального клінічного враження пацієнта (CGIC), в якій пацієнтів попросили порівняти їх передчасну еякуляцію з самого початку дослідження, з градацією  відповідей: від «набагато краще» до «набагато гірше». У кінці дослідження (тиждень 24)     28,4 % (група 30 мг) і 35,5 % (група 60 мг) пацієнтів повідомили, що їх стан став кращим чи набагато кращим у порівнянні з 14 % в групі плацебо. Також 53,4 % і 65,6 % пацієнтів, які приймали  Пріліджи^® 30 мг і 60 мг відповідно, повідомили, що їх стан був принаймні дещо кращим в порівнянні з 28,8 %  в групі плацебо.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Депоксетин швидко всмоктується і досягає максимальної концентрації в плазмі (C_max) приблизно через 1-2 години після прийому таблетки. Абсолютна біодоступність становить 42 % (діапазон 15-76 %), а в діапазоні від 30 мг до 60 мг C_max і AUC (площа під кривою)  підвищувалися пропорційно дозі. Після багаторазового прийому значення AUC для дапоксетину і активного метаболіту десметилдапоксетину збільшились приблизно на 50 % порівняно зі значеннями AUC після прийому препарату в одноразовій дозі.  Прийом жирної їжі незначно знижував C_max (на 10 %) і незначно підвищував AUC дапоксетину (на 12 %), а також злегка подовжував час досягнення пікової концентрації дапоксетину. Ці зміни не були клінічно значущими. Пріліджи^®  можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Більше 99 % дапоксетину in vitro зв'язується з білками сироватки у людини. Активний метаболіт десметилдапоксетин зв'язується з білками на 98,5 %. Середній об'єм розподілу дапоксетину в рівноважному стані становить 162 л.

Біотрансформація. За даними досліджень in vitro дапоксетин метаболізується численними ферментними системами в тканини печінки і нирок (насамперед CYP2D6, CYP3A4) і флавін, що містить монооксигенази (FMO1). Після перорального прийому ¹⁴C - дапоксетину останній активно метаболізується з утворенням численних метаболітів з залученням, насамперед, таких шляхів біотрансформації: N-окислення, N-деметилювання, гідроксилювання нафтилу, глюкуронізації і сульфатування. Є свідчення про наявність пресистемного ефекту першого проходження після прийому всередину.

Більшість речовин, циркулюючих в плазмі, представляли собою інтактний дапоксетин і         N-оксид дапоксетину. Дані досліджень зв'язування та траспорту, проведені in vitro, показали, що N-оксид дапоксетину є неактивним. Додаткові метаболіти, включаючи десметилдапоксетин і дидесметилдапоксетин, становили менше 3 % від загальної кількості речовин в плазмі, зв’язаних  з лікарським засобом. Дані досліджень зв'язування, проведені in vitro, показали, що десметилдапоксетин і дапоксетин мають однакову ефективність, а активність дидесметилдапоксетину становить приблизно 50 % активності дапоксетину. Концентрація вільного десметилдапоксетину (AUC і C_max) становить відповідно 50 % і 23 % концентрації вільного дапоксетину.

Виведення. Метаболіти дапоксетину виводяться, перш за все, з сечею як кон'югати. Активну речовину в незміненому стані в сечі не виявляли. Після перорального прийому початковий період напіврозпаду дапоксетину (фармакокінетика) складав приблизно 1,5 години, рівень у плазмі становив менше 5 % пікової концентрації через 24 години після прийому, а кінцевий період напіврозпаду склав приблизно 19 годин, як і кінцевий період напіврозпаду десметилдапоксетину.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Метаболіт десметилдапоксетину сприяє фармакологічному ефекту Пріліджи^®, зокрема, коли вплив десметилдапоксетину збільшується. Нижче представлено збільшення показників активної фракції в деяких групах пацієнтів. Це підсумок вільного впливу дапоксетину і десметилдапоксетину. Десметилдапоксетину має таку ж силу дії, як і дапоксетин. Попередній розрахунок передбачає рівномірний розподіл десметилдапоксетину в ЦНС, але невідомо, чи буде це так.

Раса. Аналіз клінічної фармакології однократної дози 60 мг дапоксетину не показав статистично значущих відмінностей у пацієнтів різних рас.

Аналіз дослідження клінічної фармакології після однократного прийому дапоксетину в дозі  60 мг статистично значущої різниці між представниками латиноамериканців, а також європеоїдної, негроїдної та монголоїдної рас не виявив.  Клінічні дослідження, які були проведенні для порівняння  фармакокінетики дапоксетину у японців та європейців виявили, що у японців має місце більш високий рівень дапоксетину у плазмі (на 10-20 %) (площа під кривою та пікова  концентрація) завдяки більш низькій масі тіла. Значущого клінічного ефекту, якщо концентрація трохи вища, не очікується.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).

Аналіз фармакології досліджень однократної дози 60 мг дапоксетину не показав істотних відмінностей у фармакокінетичних параметрах (C_max, AUC_inf, T_max) здорових літніх чоловіків і здорових молодих чоловіків. Ефективність та безпека не були встановлені для пацієнтів даної групи.  

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Клінічне фармакологічне дослідження застосування однократної дози 60 мг дапоксетину було проведено за участю пацієнтів з легким (кліренс креатиніну від 50 до 80 мл/хв), середнім (кліренс креатиніну від 30 до до <50 мл/хв) і тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) та пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв). Не спостерігалося тенденції до збільшення AUC дапоксетину зі зменшенням ниркової функції. AUC у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю була приблизно в 2 рази більша, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, хоча є обмежені дані щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Фармакокінетика дапоксетину не була оцінена у пацієнтів, які потребують гемодіалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки вільне значення C_max дапоксетину зменшується на 28 %, а вільне значення AUC є незмінним. Вільне значення C_max і AUC активної фракції (сума  вільного впливу дапоксетину та десметилдапоксетину) було знижено на 30 % і 5 % відповідно. У пацієнтів з помірними порушеннями печінки вільне значення C_max дапоксетину практично не змінюється (зниження на 3 %) і  вільне AUC збільшується на 66 %. Вільний C_max і AUC активної фракції дапоксетину та десметилдапоксетину були практично незмінними і в два рази збільшені, відповідно.

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю вільне значення C_max дапоксетину було знижено на 42 %, але вільне значення AUC було збільшено приблизно на 223 %. C_max і AUC активної фракції мали подібні зміни.

Поліморфізм CYP2D6.

Клінічне фармакологічне дослідження застосування однократної дози 60 мг дапоксетину показало, що концентрація в плазмі в повільних метаболізаторів CYP2D6 була вищою, ніж у швидких метаболізаторів CYP2D6 (приблизно на 31 % вище для  C_max, на 36 % вище для  AUC_inf дапоксетину, на 98 % вище для C_max та на 161 % вище для AUC_inf десметилдапокситину). Активна фракція Пріліджи^®  може бути збільшена приблизно на 46 %  щодо C_max і приблизно на 90 % щодо AUC. Це збільшення може призвести до більш високої захворюваності та серйозних дозозалежних побічних ефектів, таких як, залежність від дози. Безпека застосування Пріліджи^® у повільних метаболізаторів CYP2D6 викликає особливу занепокоєність при одночасному призначенні з іншими лікарськими засобами, які можуть пригнічувати метаболізм дапоксетину, такими як помірні та сильні інгібітори CYP3A4.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування передчасної еякуляції (ПЕ) у дорослих чоловіків віком від 18 до 64 років.

Пріліджи^® рекомендовано призначати тільки пацієнтам, які відповідають таким критеріям:
• латентний час інтравагінальної еякуляції (IELT) становить менше ніж дві хвилини;
• персистуюча або повторна еякуляція після мінімальної сексуальної стимуляції перед, під час або незабаром після статевого проникнення, яка настає раніше бажаного для пацієнта моменту;
• виражений стрес або труднощі, що виникали у міжособистісних взаємовідносинах як наслідок ПЕ;

• недостатній контроль за настанням еякуляції;

• початок передчасної еякуляції в більшості спроб здійснення статевого акту за останні 6 місяців.
Пріліджи^® слід приймати у разі потреби тільки як лікування – перед передбачуваним статевим актом. Пріліджи^® не можна призначати для затримки еякуляції чоловікам, яким не був поставлений діагноз ПЕ.

Протипоказання.

-         Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

-         Серцева недостатність (II-IV класів за NYHA).

-         Порушення провідності, такі як АV-блокада або синдром слабкості синусового вузла.

-         Виражена ішемічна хвороба серця.

-         Виражена вада клапанів серця.

-         Наявність в анамнезі непритомності.

-         Наявність в анамнезі манії або важкої депресії.

-         Одночасний прийом інгібіторів моноаміноксидази (інгібітори МАО) або якщо після припинення їх прийому пройшло менше 14 днів. Застосування Пріліджи^® слід припинити щонайменше за 7 днів до початку терапії  інгібіторами  МАО.

-         Одночасний прийом тіоридазину або протягом 14 днів після закінчення його прийому. Застосування Пріліджи^®  слід припинити щонайменше за 7 днів до початку терапії  тіоридазином.

-         Одночасний прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (СІЗЗСН), трициклічні антидепресанти (ТЦА)) або інших лікарських засобів/препаратів рослинного походження з серотонінергічною  дією [таких як L-триптофан, триптани, трамадол, лінезолід, літій, звіробій звичайний (Hypericum perforatum)] або протягом 14 днів після відміни даних лікарських засобів/препаратів рослинного походження. Дані лікарські засоби/препарати рослинного походження не слід приймати протягом 7 днів після закінчення прийому Пріліджи^®.

-         Одночасний прийом сильнодіючих інгібіторів CYP3А4, таких як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, нефазодон, нелфінавір, атазанавір тощо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-         Порушення функції печінки середнього або важкого ступеня.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Можлива взаємодія з інгібіторами моноаміноксидази.

При прийомі СІЗЗС у комбінації з інгібіторами моноаміноксидази повідомлялося про виникнення серйозних реакцій, іноді з летальним наслідком, які включали гіпертермію, ригідність, міоклонію, розлади вегетативної нервової системи з можливим виникненням швидких змін життєво важливих функцій, а також змін психічного статусу, включаючи виражене збудження, що переходить у делірій і кому. Про такі реакції повідомлялося також у пацієнтів, які недавно закінчили прийом СІЗЗС і почали прийом інгібіторів МАО. Були окремі випадки із симптоматикою, що нагадує злоякісний нейролептичний синдром. Дані щодо комбінованого застосування СІЗЗС та інгібіторів МАО, отримані в дослідженнях на тваринах, дають змогу припустити, що ці лікарські засоби можуть діяти синергічно, підвищуючи артеріальний тиск і викликаючи збудження. Тому Пріліджи^® не слід застосовувати в поєднанні з інгібіторами МАО або протягом 14 днів після їх відміни. Інгібітори МАО не слід приймати протягом 7 днів після закінчення прийому Пріліджи^®.

Можлива взаємодія з тіоридазином.

Прийом тіоридазину спричинює подовження інтервалу QTк, що пов'язано з виникненням виражених шлуночкових аритмій. Такі лікарські засоби, як Пріліджи^®, які інгібують ізофермент CYP2D6, імовірно, інгібують метаболізм тіоридазину. Очікується, що підвищений рівень тіоридазину, який виник в результаті цього, призводить до більш вираженого подовження інтервалу QTк. Пріліджи^®  не слід застосовувати в поєднанні з тіоридазином або протягом 14 днів після його відміни. Тіоридазин не слід приймати протягом 7 днів після закінчення прийому Пріліджи^®.

Лікарські засоби/препарати рослинного походження з серотонінергічним впливом.
Як і у випадку з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, сумісне застосування з лікарськими засобами/препаратами рослинного походження з серотонінергічним механізмом дії (включаючи інгібітори МАО, L-триптофан, триптани, трамадол, лінезолід, СІЗЗС, СІЗЗСН (селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину), літій та препарати на основі звіробою (Hypericum perforatum)) може призвести до підвищення частоти серотонінових ефектів. Пріліджи^® не слід застосовувати в поєднанні з іншими СІЗЗС, з інгібіторами МАО, або з іншими лікарськими засобами/препаратами рослинного походження з серотонінергічним механізмом дії або протягом 14 днів після їх відміни. Подібним чином, дані лікарські засоби/засоби рослинного походження не слід приймати протягом 7 днів після закінчення прийому Пріліджи^®.

Лікарські засоби, що діють на ЦНС.

Систематична оцінка прийому Пріліджи^®  спільно з лікарськими засобами, що діють на ЦНС (такими як протиепілептичні препарати, антидепресанти, антипсихотичні препарати, анксіолітики, снодійні препарати з седативною дією), у пацієнтів з передчасною еякуляцією не проводилася. Тому при необхідності спільного призначення Пріліджи^®  і даних лікарських засобів рекомендується дотримання обережності.

Фармакокінетичні взаємодії.

Вплив на фармакокінетику дапоксетину інших лікарських засобів, які призначають одночасно.

Дослідження in vitro тканин печінки і нирок людини, а також мікросом кишечнику встановили, що дапоксетин метаболізується, в першу чергу, CYP2D6, CYP3A4 і флавінмонооксигеназою 1 (FMO1). Отже, інгібітори даних ферментів можуть знизити кліренс дапоксетину.

Інгібітори CYP3A4.

Сильнодіючі інгібітори CYP3A4. Прийом кетоконазолу (200 мг два рази на добу протягом       7 днів) підвищує C_max і AUC_inf дапоксетину (одноразова доза 60 мг) на 35 % і 99 % відповідно. Що стосується розподілу як вільного дапоксетину, так і десметилдапоксетину, C_max активної фракції може збільшитися приблизно на 25 %, а AUC активної фракції може збільшитися вдвічі при прийомі сильнодіючих інгібіторів CYP3A4.

Підвищення C_max і AUC активної фракції може значно збільшуватися у пацієнтів з недостатністю функціонального ферменту CYP2D6, зокрема у слабких метаболізаторів CYP2D6, або у при одночасному застосуванні з сильнодіючими інгібіторами CYP2D6.

Тому одночасний прийом Пріліджи^® і сильнодіючих інгібіторів CYP3А4, таких як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, нефазодон, нелфінавір і атазанавір, протипоказаний.

Інгібітори CYP3A4 середньої дії.

Одночасний прийом Пріліджи^® та інгібіторів CYP3А4 середньої дії (таких як еритроміцин, кларитроміцин, флуконазол, ампренавір, фосампренавір, апрепітант, верапаміл, дилтіазем) також може призвести до вираженого збільшення експозиції дапоксетину і десметилдапоксетину, особливо у слабких метаболізаторів CYP2D6. При сумісному прийомі з будь-яким з цих препаратів максимальна доза дапоксетину повинна становити 30 мг.

Це стосується всіх пацієнтів, крім тих, які за результатами гено- або фенотипування були віднесені до групи активних метаболізаторов CYP2D6. Пацієнтам, які належать до групи активних метаболізаторів CYP2D6, рекомендується максимальна доза дапоксетину  30 мг при сумісному прийомі з сильнодіючим інгібітором CYP3A4. Їм слід дотримуватися обережності при сумісному прийомі дапоксетину в дозі 60 мг і інгібітору CYP3A4 середньої дії.

Сильнодіючі інгібітори CYP2D6.

C_max і AUC_inf дапоксетину (одноразова доза 60 мг) зростають відповідно на 50 % і 88 % у присутності флуоксетину (60 мг/добу протягом 7 днів). Що стосується розподілу як вільного дапоксетину, так і десметилдапоксетину, C_max активної фракції може підвищитися приблизно на 50 %, а AUC активної фракції може підвищитися вдвічі при сумісному прийомі сильнодіючих інгібіторів CYP2D6. Дане підвищення C_max і AUC активної фракції аналогічне очікуваному у слабких метаболізаторів CYP2D6 і може спричинити підвищення частоти і тяжкості побічних реакцій, що залежать від дози.

Інгібітори PDE5.

Пацієнтам, які приймають інгібітори PDE5, не слід приймати Пріліджи^®