Топірамін

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТОПІРАМІН

(TOPIRAMIN)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: топірамат;

1 таблетка містить топірамату 25 мг, або 100 мг, або 200 мг;

допоміжні речовини: коповідон, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний;

склад оболонки Опадрі ІІ біла (для дозування 25 мг): гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), полідекстроза, триетилцитрат, поліетиленгліколь;

склад оболонки Опадрі ІІ жовта (для дозування 100 мг): спирт полівініловий, титану діоксид    (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172);

склад оболонки Опадрі ІІ рожева (для дозування 200 мг): спирт полівініловий, титану діоксид  (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 25 мг: білого кольору, круглі, вкриті оболонкою, з відбитком «Т» з одного боку і з відбитком «25» з іншого;

таблетки 100 мг: жовтого кольору, круглі, вкриті оболонкою, з відбитком «Т» з одного боку і з відбитком «100» з іншого;

таблетки 200 мг: темно-рожевого кольору, круглі, вкриті оболонкою, з відбитком «Т» з одного боку і з відбитком «200» з іншого.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Топірамат. Код АТХ N03A X11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Топірамат належить до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Точний механізм, за яким топірамат спричиняє протисудомну та профілактичну дію проти мігрені, невідомий. Електрофізіологічні та біохімічні дослідження на культурах нейронів виявили три властивості, які можуть бути пов’язані з протиепілептичною ефективністю топірамату.

Топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Топірамат підвищує частоту активації ГАБА_А-рецепторів γ-амінобутиратом (ГАБА), а також збільшує здатність ГАБА індукувати потік іонів хлору в нейрони, що свідчить про властивість топірамату посилювати активність цього інгібіторного нейротрансмітера. Ця дія не блокується флумазенілом, антагоністом бензодіазепіну. До того ж, топірамат не збільшує тривалості часу, коли іонні канали є відкритими, що відрізняє топірамат від барбітуратів, які модулюють ГАБА_А-рецептори. Топірамат може модулювати бензодіазепін-нечутливий підтип ГАБА_А –рецепторів внаслідок суттєвих відмінностей у протиепілептичних властивостях топірамату і бензодіазепінів. Топірамат перешкоджає здатності каїнату активувати підтип каїнат/АМПК (α-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонова кислота) глутаматних рецепторів, але не має явного впливу на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) серед підтипу NMDA-рецепторів. Ці ефекти топірамату є залежними від концентрації у плазмі крові у межах від 1 мкмоль до 200 мкмоль, з мінімальною активністю у межах від 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається відповідному показнику ацетазоламіду – відомому інгібітору карбоангідрази, тому ця активність топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний профіль топірамату, порівняно з іншими протиепілептичними лікарськими засобами, характеризується тривалим періодом напіввиведення з плазми крові, лінійністю фармакокінетики, переважно нирковим кліренсом, відсутністю суттєвого зв’язування з білками крові та відсутністю клінічно значущих активних метаболітів.

Топірамат не є потужним індуктором ферментів, які метаболізують лікарські засоби, його можна застосовувати незалежно від прийому їжі, рутинний моніторинг концентрацій топірамату у плазмі крові не потрібен. Клінічні дослідження не показали достовірного зв’язку між концентраціями у плазмі крові та ефективністю або побічними реакціями.

Всмоктування.

Топірамат всмоктується швидко та ефективно. При пероральному застосуванні 100 мг топірамату здоровим добровольцям  середня пікова концентрація у плазмі крові (С_mах)

1,5 мкг/мл досягалася протягом 2-3 годин (Т_mах). Після перорального застосування топірамату з радіоактивною міткою та оцінки радіоактивності сечі було встановлено, що середній рівень всмоктування пероральної дози 100 мг ¹⁴ С-топірамату становить щонайменше 81 %. Їжа не має клінічно важливого впливу на біодоступність топірамату.

Розподіл.

З білками плазми крові зв’язується 13-17 % топірамату. Показано, що ділянка зі слабкою здатністю зв’язуватися із топіраматом в/на еритроцитах досягає порога насичення при концентраціях у плазмі крові понад 4 мкг/мл. Об’єм розподілу змінюється обернено пропорційно до дози. Після одноразового прийому дози від 100 до 1200 мг значення середнього уявного об’єму розподілу становить 0,80-0,55 л/кг. Величина об’єму розподілу залежить від статі: у жінок вона становить приблизно 50 % від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов’язують з більш високим вмістом жирової тканини в організмі жінок; дана різниця не є клінічно важливою.

Метаболізм.

У здорових добровольців топірамат переважно не піддається метаболізму (~ 20 %). Але у пацієнтів, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами з відомими властивостями індукувати ферменти, які відповідають за метаболізм лікарських засобів, метаболізм топірамату підвищувався до 50 %. Із плазми крові, сечі та фекалій людини були виділені та ідентифіковані 6 метаболітів, утворених шляхом гідроксилювання, гідролізу та глюкуронідації. Кожен з цих метаболітів становив менше 3 % від загальної радіоактивності сечі після застосування ¹⁴С-топірамату. Дослідження двох метаболітів, що зберегли більшість структури топірамату, виявили, що вони мають невелику або зовсім не мають протисудомної дії.

Виведення.

Основним шляхом виведення незміненого топірамату (щонайменше 81 % від дози) і його метаболітів у людини є нирки. Близько 66 % дози  ¹⁴С-топірамату виділяється у незміненому вигляді із сечею протягом 4 днів. При застосуванні 50 мг та 100 мг топірамату 2 рази на добу середній нирковий кліренс становить близько 18 мл/хв та 17 мл/хв відповідно, що свідчить про канальцеву реабсорбцію топірамату в нирках. Ці дані узгоджуються з результатами досліджень на щурах, яким топірамат застосовували одночасно з пробенецидом та спостерігали суттєве підвищення ниркового кліренсу топірамату. Після  перорального застосування плазмовий кліренс препарату становить 20-30 мл/хв.

Топірамат має низьку міжсуб’єктну варіабельність концентрацій у плазмі крові, тому його фармакокінетичні властивості є передбачуваними. Фармакокінетика топірамату є лінійною, плазмовий кліренс залишається постійним, а площа під кривою «концентрація-час» збільшується дозопропорційно після застосування доз у діапазоні від 100 мг до 400 мг здоровим добровольцям. У пацієнтів з нормальною функцією нирок рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 4-8 днів. Значення С_max після багаторазового перорального застосування 100 мг топірамату 2 рази на добу здоровим добровольцям становить 6,76 мкг/мл. Після багаторазового прийому доз по 50 і 100 мг 2 рази на добу середній період напіввиведення топірамату з плазми крові становить приблизно 21 годину.

Багаторазове застосування топірамату у дозах від 100 до 400 мг 2 рази на добу одночасно з  фенітоїном чи карбамазепіном демонструє дозопропорційне зростання концентрації топірамату у плазмі крові.

У хворих з помірними та тяжкими порушеннями функції нирок плазмовий та нирковий кліренс топірамату знижується (СL_CR ≤ 70 мл/хв). Як наслідок, для заданої дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок очікуються вищі рівноважні концентрації топірамату у плазмі крові порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Пацієнтам з відомими порушеннями функцій нирок може знадобитися більше часу для досягнення рівноважних концентрацій після прийому кожної дози. Пацієнтам з помірними та тяжкими порушеннями функцій нирок рекомендується половина від звичайної початкової та підтримуючої доз.

Топірамат ефективно виводиться з плазми крові шляхом гемодіалізу. Подовжений час гемодіалізу може спричинити зниження концентрації топірамату нижче рівня, необхідного для підтримання протисудомного ефекту. Для уникнення швидких знижень концентрації топірамату у плазмі крові під час гемодіалізу може потребуватися додаткова доза. При доборі слід враховувати: 1) тривалість діалізного періоду; 2) швидкість кліренсу діалізної системи, що використовується; 3) значення ниркового кліренсу топірамату у  пацієнта, який знаходиться на діалізі.

У пацієнтів з порушеннями функцій печінки від середнього до тяжкого ступеня кліренс топірамату знижується в середньому до 26 %. Тому пацієнтам з порушеннями функції печінки топірамат слід застосовувати з обережністю.

У пацієнтів літнього віку, які не мають захворювань нирок, плазмовий кліренс топірамату не змінюється.

Діти (віком до 12 років).

Фармакокінетика топірамату у дітей, як і у дорослих, яким застосовують Топірамін у якості додаткової терапії, є лінійною, з кліренсом, незалежним від дози та з рівноважними концентраціями у плазмі крові, що підвищуються пропорційно до дози. Однак діти мають вищий рівень кліренсу та коротший період напіввиведення. Отже, концентрації топірамату у плазмі крові для одних і тих же доз в розрахунку на кілограм маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими у дорослих. Як і у дорослих, протиепілептичні лікарські засоби, що індукують печінкові ферменти, зменшують рівноважні концентрації топірамату у плазмі крові.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як монотерапія для лікування дорослих та дітей віком від 6 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів.

Як додаткова терапія для лікування дорослих та дітей віком від 2 років з парціальними нападами з або без вторинно генералізованих нападів та первинно генералізованих тоніко-клонічних нападів та лікування нападів, асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто.

Для профілактики нападів мігрені у дорослих після ретельної оцінки можливостей альтернативного лікування. Топірамат не рекомендований для лікування гострих станів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

Профілактика мігрені у вагітних та жінок репродуктивного віку, якщо тільки вони не застосовують ефективні методи контрацепції.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив топірамату на інші протиепілептичні препарати.

Поєднання прийому топірамату з лікуванням іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїном, карбамазепіном, вальпроєвою кислотою, фенобарбіталом, примідоном) не впливає на значення їх рівноважних концентрацій у плазмі крові, за винятком окремих пацієнтів, у яких одночасне застосування топірамату та фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові. Це може бути пов’язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C19). Таким чином, у кожного пацієнта, який приймає фенітоїн і має клінічні ознаки або симптоми інтоксикації, необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі крові.

Дослідження фармакокінетичних взаємодій у пацієнтів, хворих на епілепсію, показало, що одночасне застосування топірамату в дозах від 100 до 400 мг на добу з ламотриджином не впливає на рівноважні концентрації ламотриджину у плазмі крові. Крім того, не було виявлено змін у рівноважних концентраціях топірамату у плазмі крові під час або після  відміни лікування ламотриджином (середня доза – 327 мг на добу).

Топірамат пригнічує фермент CYP2C19 та може взаємодіяти з іншими речовинами, які метаболізуються цим ферментом (наприклад з діазепамом, іміпраміном, моклобемідом, прогуанілом, омепразолом).

Вплив інших протиепілептичних препаратів на топірамат.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації топірамату у плазмі крові. Додавання або відміна фенітоїну або карбамазепіну під час лікування топіраматом може потребувати зміни доз останнього. Дозу слід титрувати до досягнення необхідного терапевтичного ефекту.

Додавання або відміна вальпроєвої кислоти не спричиняє терапевтично значущих змін концентрації топірамату у плазмі крові і відповідно не потребує зміни доз препарату.

Результати зазначених взаємодій наведені у таблиці 1.

                                                                                                                                 Таблиця 1.

« = відсутність впливу (зміна ≤15 %);

** = підвищення концентрації в окремих пацієнтів;

¯ = зниження концентрації у плазмі крові;

НД = не досліджувалася;

ПЕП = протиепілептичний препарат.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Дигоксин.

Під час досліджень із застосуванням одноразової дози площа під кривою «концентрація – час» дигоксину у плазмі крові (AUC) при одночасному прийомі топірамату зменшувалася на 12 %. Клінічне значення цього спостереження не з’ясоване. При призначенні або відміні Топіраміну пацієнтам, які приймають дигоксин, особливу увагу необхідно приділяти регулярному моніторингу концентрації дигоксину у сироватці крові.

Засоби, що пригнічують функції ЦНС.

У межах клінічних досліджень одночасне застосування топірамату з алкоголем або іншими речовинами, що пригнічують функції ЦНС, не вивчали. Не рекомендується приймати Топірамін разом з алкоголем або іншими препаратами, що пригнічують функції ЦНС.

Звіробій звичайний (Hypericum perforatum).

При одночасному застосуванні топірамату та звіробою звичайного існує ризик зниження концентрації топірамату у плазмі крові та зменшення його ефективності. Клінічні дослідження з оцінки цієї  взаємодії не проводилися.

Пероральні контрацептиви.

У фармакокінетичних дослідженнях взаємодії лікарських засобів на здорових добровольцях, застосування топірамату в якості монотерапії у дозах 50-200 мг на добу одночасно з комбінованим пероральним контрацептивом (норетиндрон 1 мг + етинілестрадіол 35 мг) не було асоційоване зі статистично значущими змінами середніх концентрацій (AUC) будь-якого з компонентів перорального контрацептива. В іншому дослідженні застосування топірамату в дозах 200, 400 або 800 мг на добу в якості додаткової терапії до лікування вальпроєвою кислотою, у пацієнтів з епілепсією спостерігалося суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу (18 %, 21 % та 30 % відповідно). В обох дослідженнях топірамат (при застосуванні у дозах 50-200 мг на добу здоровим добровольцям та 200-800 мг на добу хворим на епілепсію) не мав суттєвого впливу на концентрацію норетиндрону. Хоча при застосуванні доз 200-800 мг на добу пацієнтам з епілепсією спостерігалося дозозалежне зниження концентрації  етинілестрадіолу, при застосуванні доз 50-200 мг на добу здоровим добровольцям суттєвої дозозалежної зміни концентрації етинілестрадіолу виявлено не було. Клінічне значення виявлених змін невідоме. Слід враховувати ризик зниження ефективності контрацептивів і посилення проривних кровотеч у пацієнток, які приймають комбіновані пероральні контрацептиви одночасно з Топіраміном. Слід попередити пацієнток про необхідність повідомляти про будь-які зміни у тривалості та характері кровотеч. Навіть при відсутності проривних кровотеч ефективність контрацептивів може бути знижена.

Препарати літію.

У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18 %) AUC літію при одночасному застосуванні топірамату у дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалася незміненою при одночасному лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату у дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення AUC літію до 26 %. Рекомендується контролювати концентрацію літію у плазмі крові при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рисперидон.

Дослідження взаємодії, що проводили із застосуванням разових доз з участю здорових добровольців і багаторазових доз з участю пацієнтів з біполярними розладами, показали схожі результати. При одночасному застосуванні рисперидону в дозах 1-6 мг на добу з топіраматом у  дозах 100, 250 та 400 мг на добу спостерігалося зниження концентрацій рисперидону на 16 % та 33 % AUC для дозувань 250 і 400 мг на добу відповідно. Однак відмінності в AUC активної речовини при  лікуванні рисперидоном у якості монотерапії та комбінованим лікуванням з топіраматом не були статистично значущими.

Спостерігалися мінімальні відхилення у фармакокінетиці діючої речовини та активних метаболітів (рисперидон та 9-гідроксирисперидон) та не спостерігалося змін у фармакокінетиці 9-гідроксирисперидону. Також не спостерігалося клінічно значущих змін у системній експозиції активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату. Після додання топірамату у дозах 250-400 мг на добу до лікування рисперидоном у дозах 1-6 мг на добу спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій (90 % та 54 % відповідно). Найчастішими побічними реакціями після додання топірамату до лікування рисперидоном були: сонливість (27 % та

12 %), парестезії (22 % та  0 %) та нудота (18 % та 9 % відповідно).

Гідрохлоротіазид.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій гідрохлоротіазиду (25 мг кожні 24 години) і топірамату (96 мг кожні 12 годин)  при монотерапії та  одночасному застосуванні. Результати дослідження показали, що при одночасному прийомі топірамату та гідрохлоротіазиду відбувається збільшення C_max та AUC топірамату на 27 % та 29 % відповідно. Клінічне значення цих змін невідоме. Призначення гідрохлоротіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може потребувати коригування дози топірамату. Фармакокінетичні параметри гідрохлоротіазиду не змінювалися суттєво при супутній терапії топіраматом. Клінічні лабораторні дослідження показали зниження рівня калію у сироватці крові при застосуванні топірамату або гідрохлоротіазиду, яке було більш суттєвим при застосуванні топірамату та гідрохлоротіазиду у комбінації.

Метформін.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій метформіну та топірамату у плазмі крові при монотерапії метформіном та одночасному застосуванні метформіну та топірамату. Результати дослідження показали, що середні значення C_max та AUC_0-12h метформіну збільшувалися на 18 % та 25 % відповідно, тоді як середнє значення CL/F зменшувалося на 20 % при застосуванні метформіну одночасно з топіраматом. Топірамат не впливав на t_max метформіну. Клінічне значення впливу топірамату  на фармакокінетику метформіну невідоме. При пероральному застосуванні кліренс топірамату  з плазми крові знижується при одночасному застосуванні з метформіном. Рівень зміни кліренсу невідомий. Клінічне значення впливу метформіну на фармакокінетику топірамату невідоме.

У випадках призначення або відміни топірамату пацієнтам, які лікуються метформіном, слід регулярно контролювати їх діабетичний статус.

Піоглітазон.

У дослідженні взаємодії у здорових добровольців оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій топірамату та піоглітазону у плазмі крові при монотерапії піоглітазоном та одночасному застосуванні піоглітазону та топірамату. Спостерігалося зниження AUC_τ,ss піоглітазону на 15 % без змін C_max,ss. Результат не є статистично значущим. Крім того, спостерігалося зниження C_max,ss  та AUC_τ,ss  активного гідроксиметаболіту на 13 % та 16 % відповідно та зниження C_max,ss  та AUC_τ,ss  активного кетометаболіту на 60 %. Клінічне значення цих результатів не встановлене. При одночасному призначенні пацієнтам топірамату та піоглітазону необхідно регулярно контролювати їх  діабетичний статус.

Глібурид.

У дослідженні взаємодії у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу оцінювали фармакокінетику рівноважних концентрацій глібуриду у дозі 5 мг на добу при монотерапії та одночасному застосуванні з топіраматом у дозі 150 мг на добу. Спостерігалося зниження AUC₂₄ глібуриду на 25 % при одночасному застосуванні з топіраматом. Системний вплив активних метаболітів

4-транс-гідроксиглібуриду (М1) та 3-цис-гідроксиглібуриду (М2) знижувався на 13 % та 15 % відповідно. Одночасне лікування глібуридом не впливало на рівноважні концентрації топірамату.

При одночасному призначенні топірамату та глібуриду необхідно регулярно контролювати діабетичний статус пацієнтів.

Інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що сприяють розвитку нефролітіазу.

Одночасне застосування топірамату та інших препаратів, що сприяють розвитку нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках. Під час лікування топіраматом слід уникати застосування таких препаратів, оскільки вони можуть спричиняти фізіологічні зміни, які призводять до нефролітіазу.

Вальпроєва кислота.

Одночасне застосування топірамату разом із вальпроєвою кислотою асоційоване з  гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. У більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення прийому одного з препаратів. Зазначена побічна реакція не пов’язана із фармакокінетичною взаємодією. Зв’язок розвитку гіперамоніємії з монотерапією топіраматом або з одночасним застосуванням інших протиепілептичних препаратів не встановлений.

Повідомлялося про випадки гіпотермії (зниження температури тіла до < 35 °С) при одночасному застосуванні вальпроєвої кислоти та топірамату як одночасно з гіперамоніємією, так і без неї. Ця побічна реакція у пацієнтів, які застосовують топірамат та вальпроєву кислоту одночасно, може виникнути як на початку лікування топіраматом, так і після збільшення добової дози.

Додаткові дослідження фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів.

Для оцінки можливих варіантів фармакокінетичної взаємодії топірамату з  іншими лікарськими засобами були проведені додаткові клінічні дослідження. Зміни в C_max  та AUC у результаті взаємодії наведені у таблиці 2. У першій колонці зазначено лікарський засіб, що застосовується під час супровідної терапії. У другій колонці описані зміни у концентрації лікарського засобу, що застосовується під час супровідної терапії, при додаванні топірамату. У третій колонці (концентрація топірамату) зазначено вплив одночасного застосування лікарського засобу на концентрацію топірамату.

Таблиця 2. Резюме результатів додаткових клінічних досліджень фармакокінетичних  взаємодій лікарських засобів.

^а вира