Вазоклин-Дарница 20 мг таблетки №28

Вазоклин-Дарница (Vazoklin-Darnitsa) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: atorvastatin; 

• 1 таблетка содержит аторвастатина кальция, в пересчете на аторвастатин 10 мг или 20 мг

вспомогательные вещества: кальция карбонат с повидон, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия лаурилсульфат, кросповидон, магния стеарат, опадрай ИИ 85F белый.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Аторвастатин представляет собой синтетический гиполипидемическое лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость преобразования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности.), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП. Есть данные, что повышенные уровни общего холестерина (ОХ), холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП) и аполипопротеина В (апо B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Аторвастатин снижает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Есть данные, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо B (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом, снижены уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса - а по A) связаны с развитием атеросклероза. Известно, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность меняются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.

Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Аторвастатин также снижает уровень холестерина ЛПОНП и ТГ, а также приводит неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-никак ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидные метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска для развития ишемической болезни сердца. Кроме того, было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижение уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа.

Фармакокинетика.

Всасывания.

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина (исходный препарат) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемного клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемного биотрансформации в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей C max и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП подобен независимо от того, принимается препарат с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% для C max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата.

Распределение.

Средний объем распределения препарата аторвастатин составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений в животных считается, что аторвастатин способен проникать в грудное молоко.

Метаболизм.

Аторвастатин интенсивно метаболизируется в орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированных метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохрома P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого фермента.

Экскреция.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и / или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения препарата из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период напивзменшення ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов через вклад активных метаболитов. После приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрации аторвастатина в плазме выше (примерно 40% для C max и 30% для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Есть данные о большем степень снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми.

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации аторвастатина в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме крови у (примерно на 20% выше для C max и на 10% ниже для AUC). Однако, нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а, следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышенные у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса по шкале Чайлд-Пью значения показателей C max и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно.

Таблица 1.

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования	аторвастатин
	Доза (мг)	Изменение AUC &	Изменение C max &
# Циклоспорин 5,2 мг / кг / сут, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,7 раза	10,7 раза
# Типранавир 500 мг дважды в сутки / ритонавир 200 мг два раза в сутки, 7 дней	10 мг РД	9,4 раза	8,6 раза
# Телапревир 750 мг каждые 8:00, 10 дней	20 мг РД	7,88 раза	10,6 раза
#, ‡ Саквинавир 400 мг дважды в сутки / ритонавир 400 мг два раза в сутки, 15 дней	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,9 раза	4,3 раза
# Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,4 раза	5,4 раза
# Дарунавир 300 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,4 раза	2,25 раза
# Итраконазол 200 мг 1 раз / сутки, 4 дня	40 мг РД	3,3 раза	20%
# Фосампренавир 700 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,53 раза	2,84 раза
# Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,3 раза	4,04 раза
# Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	74%	2,2 раза
# Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки *	40 мг 1 раз в сутки	37%	16%
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней	40 мг 1 раз в сутки	51%	без изменения
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки	33%	38%
Амлодипин 10 мг, разовая доза	80 мг 1 раз в сутки	15%	12%
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	Меньше 1%	11%
Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель	40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель	Не определено	26% **
Маалокс TC ® 30 мл 1 раз в сутки, 17 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	33%	34%
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	41%	1%
# Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении) †	40 мг 1 раз в сутки	30%	2,7 раза
# Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (в отдельных дозами) †	40 мг 1 раз в сутки	80%	40%
# Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	35%	Меньше 1%
# Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	3%	2%
# Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней	40 мг 1 раз в сутки	2,30 раза	2,66 раза

&  Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применение только аторвастатина (т.е. 1-кратный = без изменения). Данные, указанные в% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).

#  Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о больших повышение AUC (до 2,5 раза) и / или C max (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или больше).

** Одиночный образец, взятый через 8-16 часов после приема препарата.

 †  Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

‡  Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в низкой необходимой дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

аторвастатин	Одновременно применяемый препарат и режим дозирования
	Препарат / доза (мг)	изменение AUC	Изменение C max
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин, 600 мг 1 раз в сутки	3%	↓ 11%
80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней	# Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	15%	20%
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	28% 19%	23% 30%
10 мг один раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	без изменения	без изменения
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	27%	18%
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	без изменения	без изменения

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Показания

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе. :

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, лекарственное средство показано для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца лекарственное средство показано для:

• уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
• уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;
• уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
• уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

У взрослых пациентов.

• Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенный уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидимией .
• Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
• Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей.

• Как дополнение к диете для уменьшения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:
• холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или;
• холестерин ЛПНП ³ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:
• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания;
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются у пациента младенческого возраста.

Противопоказания Вазоклина-Дарница

• Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
• Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
• Беременность.
• Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодификационных доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и вируса гепатита С и вируса гепатита С и вируса гепатита С и вируса гепатита С и вируса гепатита С) "Особенности применения").

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение лекарственного средства с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 3 и подробную информацию ниже). Степень взаимодействия и усиление действия зависит от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторыми противовирусными препаратами для лечения эспрессии). , в частности ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, даравиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, то следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 3).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например, эритромицина, дилтиазема, верапамила и флюконазола) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP 3A4, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. Клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP 3A4 и может повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении лекарственного средства в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаза. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении лекарственного средства с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир, следует избегать одновременного применения с аторвастатином. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, лекарственное средство следует применять в самой низкой дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, даранавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или элбасвир + гразопревир, доза лекарственного средства не должна превышать 20 мг. При применении пациентам, принимающим нелфинавир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итроконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. «Фармакологические свойства»). Следовательно, пациентам, принимающим итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Летермовер. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летепмовер в дозе 480 мг в сутки приводил к повышению уровня влияния аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Летепмовер является ингибитором эфлюксных транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1/1B3, таким образом, он повышает уровень влияния аторвастатина. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. «Способ применения и дозы»).

Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1/1B3 на сопутствующие лекарственные средства может быть различной при одновременном применении летермовира с циклоспорином. Применение аторвастатина не рекомендуется пациентам, принимающим летермовер одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пибрентасвир, элбасвир и гразопроверь. Сопутствующее применение глекапревира и пибрентавира или элбасвира и гразопревира может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенному риску миопатии.

При одновременном применении глекапревира и пибрентавира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза частично из-за BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A ингибирования, поэтому не рекомендуется одновременное применение аторвастатина пациентам, сопутствующим принимающим лекарственным препаратам.

При одновременном применении элбасвира и гразопревира с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,9 раза частично из-за BCRP, OATP1B1/1B3 и CYP3A ингибирования, поэтому доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки, принимающих препараты. элбасвир и гразопревир (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных средств подведены в Таблице 3 (см. также разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

Препараты, взаимодействуют	Медицинские рекомендации по применению
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир)	Избегать применения аторвастатина
Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир)	Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе
Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир * дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир)	Превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир) Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)	Превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения аторвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, аторвастатин следует с осторожностью применять при совместном назначении с другими фибратами (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении лекарственного средства в комбинации с ниацином, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина (см. раздел «Особенности применения»).

Рифампин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение лекарственного средства с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение лекарственного средства с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение лекарственного средства после введения рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного лекарственного средства, содержащий магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не меняется.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, дающий прием каждого из этих лекарственных средств отдельно.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих лекарственных средств невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии связывается с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении езетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих лекарственных средств.

Если требуется системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. раздел Фармакокинетика). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерона и этинилэстрадиола (см. раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения необходимо учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицын. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Прочие лекарственные средства. Известно, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных лекарственных средств и его применение в процессе эстроген-заместительной терапии не сопровождается клинически значимыми побочными эффектами.

Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

Особенности применения препарата

Скелетные мышцы

Известны редкие случаи развития рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении лекарственного средства с аторвастатином и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушений функции почек может являться фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие лекарственные средства группы статинов, иногда вызывает миопатию, определяемую как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы (ВМН). Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита C) повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Также известны редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) – аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; При применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения применения аторвастатина. Применение лекарственного средства следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время применения лекарственного средства этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в Таблице 3. состояние пациентов по поводу любых проявлений боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения дозы любого из лекарственных средств. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме вышеупомянутых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Терапию лекарственным средством аторвастатин следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени

Было показано, что статины, как и другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Устойчивое повышение (более чем в 3 раза выше ВМН диапазона, возникшее в 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Частота этих отклонений от нормы составляла 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Известно о развитии желтухи при приеме аторвастатина, повышении показателей функциональных проб печени (ФПП), не связанных с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в применении лекарственного средства или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращаются к уровням перед лечением или приблизительно к этим уровням без негативных последствий.

Перед тем как начинать терапию лекарственным средством, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Также известно о редких случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших лекарственные средства группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения лекарственного средства аторвастатин следует немедленно прекратить лечение. Если не определена альтернативная этиология, не следует повторно начинать применение лекарственного средства.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Лекарственное средство противопоказано при активном заболевании печени или устойчивом повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечников и/или гонадных стероидов. Известно, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает адреналовый (надпочечный) резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось. Неизвестно, каким образом аторвастатин влияет на систему «половые железы – гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентами с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем внезапного уменьшения уровня холестерина), во время которого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца. инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3% в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, % в группе плацебо, ср.: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; Частота случаев летального геморрагического инсульта была сходной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38; 1,6%) по сравнению с группой плацебо (16; 0,7%). Некоторые начальные характеристики, включая наличие геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40%) пациентов в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никакого общего различия в безопасности и эффективности применения препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же, как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность. некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (более 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность

Лекарственное средство противопоказано пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень УК при:

• нарушении функции почек;
• гипофункция щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
• перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня лекарственного средства в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применение особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение не следует начинать.

Измерение уровня УК

Уровень УК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное

повышение УК (превышение ВМН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабостях, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов при лечении аторвастатином необходимо определить уровень УК у этого пациента. Если уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной дозы лекарственного средства и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином следует прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение ВМН более чем в 10 раз) или установление диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких лекарственных средств могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в частности ритонавир, лопаст. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и езетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревер/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо упомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и лекарственными средствами, следует тщательно взвесить пользу и риски такого применения. Если пациенты принимают лекарства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с системно фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым необходимо применение фузидовой кислоты, лечение статинами следует приостановить на весь период лечения фузидовой кислотой.

У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продлить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется долговременное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимо одновременное применение аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) описаны случаи развития интерстициальной болезни легких. Проявлениями этой болезни можно считать одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Важная информация о вспомогательных веществах.

В состав лекарственного средства входит лактоза. Это лекарство не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодификационными лекарственными средствами должна являться одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов с значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития

Ишемическую болезнь сердца прием лекарственного средства можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Это лекарственное средство содержит соединения натрия, поэтому пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия, следует соблюдать осторожность при применении данного лекарственного средства.

Ограничение применения

Аторвастатин не был исследован при условии, что основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Оценка рисков

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и отсутствует явная польза приема липидоснижающих лекарственных средств во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, производных холестерина, аторвастатин может вредно влиять на плод. Прием аторвастатина следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Контрацепция

Аторвастатин может причинять вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции при лечении этим лекарственным средством.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев применения аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременности у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев достаточно, чтобы исключить ≥ 3-4-кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89% беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, применение лекарственного средства начиналось до беременности и прекращалось во время I триместра после выявления беременности.

Период кормления грудью.

Аторвастатин противопоказан при кормлении грудью. Отсутствует информация о влиянии лекарственного средства на кормящего грудью ребенка или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было обнаружено, что другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, требующим лечения аторвастатином, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы Вазоклин-Дарница

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон лекарственного средства находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Лекарственное средство можно применять разовой дозой в любое время и независимо от еды. Первоначальную и поддерживающую дозу аторвастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы следует проанализировать уровни липидов в течение от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10–17 лет)

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 10 мг/сут; обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы лекарственного средства следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендуемой целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Аторвастатин можно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует применять с осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов с нарушениями функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении лекарственного средства, поэтому корректировка дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дозировка для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать применения лекарственного средства пациентам, принимающим циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в самой низкой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу препарата рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения наименьшей необходимой дозы аторвастатина. Пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг. При сопутствующем назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения наименьшей необходимой дозы лекарственного средства (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дети

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства установлены для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

• холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
• холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени;
имеются два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Показания к применению аторвастатина подтверждены на основе исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 ребят после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в общем подобный профиль нежелательных реакций к такому, как у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния лекарственного средства на рост или половое созревание у парней или на длительность менструального цикла у девушек.
Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП <130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП обычно соответствуют показателям, наблюдаемым у взрослых пациентов, несмотря на ограничение плана неконтролируемого исследования.
Необходима консультация девушек после начала менструаций по поводу контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, начатой в детстве для уменьшения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте, не установлена.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена для детей младше 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность аторвастатина в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка

Специфического лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. -За высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата с помощью гемодиализа.

Побочные реакции Вазоклина-Дарница

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых при клинических исследованиях лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого лекарственного средства, и они могут не отвечать показателям частоты, наблюдаемых в клинической практике.

Согласно данным клинических исследований аторвастатина среди 16066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10-93 года, 39% женщин, 91% европеоидной расы, 3% негроидной расы, 2% монголиной лечение, которое составило 53 недели, 9,7% пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от причинной связи с препаратом.

Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к прекращению применения аторвастатина и встречались с частотой выше группы плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0 ,4%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%).

У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции (частота случаев 2% или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8, 3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).

В Таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов или более и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение аторвастатином (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4.

Клинические нежелательные реакции, возникающие у 2% пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой выше плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).

Нежелательная реакция*	Любая доза N=8755	10 мг   N=3908	20 мг   N=188	40 мг   N=604	80 мг   N=4055	Плацебо   N=7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7	4,2	8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6	4,3	6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1	5,2	6,3
Боль в конечностях	6	8,5	3,7	9,3	3,1	5,9
Инфекция мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8	4,1	5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6	3,3	4,3
Тошнота	4	3,7	3,7	7,1	3,8	3,5
Мышечно-скелетные боли	3,8	5,2	3,2	5,1	2,3	3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1	2,4	3
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4	2,7	3,1
Бессонница	3	2,8	1,1	5,3	2,8	2,9
Фаринголарингеальная боль	2,3	3,9	1,6	2,8	0,7	2,1
* Нежелательная реакция> 2% в любой дозе более чем плацебо

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось в ходе исследований, относятся:

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: лейкоцитоурия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: ужасающие сновидения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боли в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: гинекомастия.

Общие расстройства: ощущение недомогания, пирексия.

Все побочные реакции приведены по системе классов и органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко ( ≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Со стороны органов зрения: нечасто – затуманивание зрения.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто боль в горле и гортани.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор; нечасто – панкреатит, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – печеночная недостаточность.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: редко – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – кожная сыпь, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – боль в суставах, боль в спине; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: редко – астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Лабораторные показатели: часто отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови; редко – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВМН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратимо у всех пациентов.

У 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности КК сыворотки крови, более чем в 3 раза превышающий ВМН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процессе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие ВМН более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие в ходе исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10305 участников (возрастной диапазон 40-80 лет, 19% женщин; 94,6% представителей европеоидной расы, 2,6% представителей негроидной расы, 1,5% южно- азиатского происхождения и 1,3% смешанного происхождения/других), получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости у пациентов, получавших аторвастатин, был сравним с таким в группе плацебо в период последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39-77 лет, 32% женщин; 94,3% представителей европеоидной расы, 2,4% южно-азиатского происхождения, 2,3% афро- карибского происхождения и 1% других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг/сут (n=1428) или плацебо (n=1410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. Ни о каких случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), которое включало 10001 пациента (возрастной диапазон 29-78 лет, 19% женщин; 94,1% представителей европеоидной расы, 2,9% представителей негроидной расы, 1,0% представителей монголоидной расы и 2,0% других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/n (5006) или аторвастатин в дозе 80 мг/сут (n=4995), наблюдались более серьезные нежелательные реакции и случаи прекращения. применение аторвастатина из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8%; 497, 9,9% соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (69, 1,4%; 404 , 8,1% соответственно), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Устойчивые повышения уровня трансаминаз (в 3 раза или более ВМН, дважды в течение 4–10 дней) наблюдались у 62 (1,3%) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг и у 9 (0,2%) лиц, которые получали аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровня УК (в 10 раз или выше ВМН) было в целом низким, но было более высоким в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3%) по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1%).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26-80 лет, 19% женщин; 99,3% представителей европеоидной расы, 0,4% представителей монгол 3% представителей негроидной расы и 0,04% других), получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг/сут (n=4449), не наблюдалось никакого различия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), которое включало 4731 пациента (возрастной диапазон 21-92 года, 40% женщин; 93,3% представителей европеоидной расы, 3,0% представителей негроидной расы, 0,6% представителей монголоидной расы и 3,1% других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=236 ), в период последующего наблюдения с медианой длительности 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев устойчивого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше ВМН дважды в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %) по сравнению с группой плацебо (0,1%). Случаи повышения уровня УК (в 10 раз выше ВМН) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1%) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8%) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе продемонстрировано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2%, против 274 с 2366, 11,6%) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта.(55 с 2365, 2,3%, против 33 из 2366, 1,4%) по сравнению с плацебо. Частота летального геморрагического инсульта была сходной между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, поступившие в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16%) в группе аторвастатина, против 2 (4%) в группе плацебо).

Значительных отличий между группами лечения по летальности по всем причинам не наблюдалось: 216 (9,1%) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9%) в группе плацебо. Часть пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Часть пациентов, умерших не из-за сердечно-сосудистой патологии, была численно большей в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).

Побочные реакции при клинических исследованиях применения аторвастатина у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (возрастом от 10 до 17 лет) (n=140, 31 % – женского пола; 92 % – представители европеоидной расы, 1,6 представители негроидной расы, 1,6 % – представители монголоидной расы и 4,8 % – представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня Н холестерина и уровня аполипопротеина B был в целом подобным профилю плацебо.

Опыт пострегистрационного применения аторвастатина.

В течение послерегистрационного применения атрвастатина были обнаружены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпим , повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, потеря памяти, беспамятность, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимы после прекращения приема статинов, имели разное время до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При использовании некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе.

Со стороны обмена веществ метаболизма: увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: головные боли, гипестезия, дисгевзия.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: артралгия, боли в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Лабораторные характеристики: повышение активности АЛТ, повышение активности КФК крови.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 3 контурные упаковки в пачке; по 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные упаковки в пачке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.