Целебрекс 200 мг капсули №20 Pfizer Inc. (США)

Целебрекс (Celebrex) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: целекоксиб;

1 капсула містить:

• 200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; натрію лаурилсульфат; повідон; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; желатин; титану діоксид (Е 171); шелак; етанол безводний; спирт ізопропіловий; спирт бутиловий; пропіленгліколь; аміаку розчин концентрований; заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули (містять гранули від білого до майже білого кольору). Білий непрозорий корпус з золотистою смугою, що містить білу «200»; біла непрозора кришка з золотистою смугою, що містить білу «7767». Кожна золотиста смуга майже, але не повністю обкреслює капсулу.

Фармакотерапевтична група

Протизапальні та антиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ M01A H01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Целекоксиб має знеболювальні, протизапальні та жарознижувальні властивості. Вважається, що механізм дії препарату Целебрекс пов’язаний з інгібуванням синтезу простагландинів, переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ2). Целекоксиб є потужним інгібітором синтезу простагландинів in vitro. Концентрації целекоксибу, які були досягнуті під час терапії, спричиняли ефекти in vivo.

Простагландини підвищують чутливість аферентних нервів та посилюють дію брадикініну, стимулюючи біль, у моделях на тваринах. Простагландини є медіаторами запалення. Оскільки целекоксиб є інгібітором синтезу простагландинів, механізм його дії може бути зумовлений зниженням рівнів простагландинів у периферичних тканинах.

Фармакодинамічні властивості.

• Тромбоцити.У клінічних дослідженнях з участю здорових добровольців застосування препарату Целебрекс у разових дозах до 800 мг та багаторазових дозах до 600 мг 2 рази на добу протягом періоду до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не впливало на зменшення агрегації тромбоцитів або подовження часу згортання крові. Через відсутність впливу на тромбоцити Целебрекс не можна застосовувати як замінник аспірину для профілактики захворювань серцево-судинної системи. Невідомо, чи впливає Целебрекс на тромбоцити щодо підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату Целебрекс.
• Затримка рідини. Пригнічення синтезу простагландину Е2 (ПГE2) може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що ПГE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика.

Показники впливу целекоксибу збільшуються приблизно пропорційно до дози після застосування 200 мг препарату 2 рази на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення показників. Препарат характеризується широким розподілом та високим рівнем зв’язування з білками. Целекоксиб метаболізується головним чином CYP2C9 з періодом напіввиведення приблизно 11 годин.

Абсорбція.Пікові рівні целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального застосування. При застосуванні препарату натще у дозі до 200 мг 2 рази на добу як максимальні рівні препарату у плазмі крові (Cmax), так і площа під фармакокінетичною кривою (AUC) приблизно пропорційні до дози; при вищих дозах значення Cmax та AUC збільшуються сублінійно (див. нижче «Вплив прийому їжі»). Дослідження абсолютної біодоступності препарату не проводили. При багаторазовому застосуванні рівноважний стан досягається на п’ятий день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу у групі здорових добровольців наведено у таблиці 1.

Таблиця 1.

Кінетика розподілу разової дози (200 мг) целекоксибу в здорових добровольців1.

Vss/F – об’єм розподілу в рівноважному стані.

CL/F – плазмовий кліренс.

• Вплив прийому їжі.При застосуванні капсул препарату Целебрекс з їжею з високим вмістом жирів пікові рівні препарату у плазмі крові спостерігались із затримкою приблизно на 1–2 години з підвищенням загальної абсорбції (AUC) від 10 % до 20 %. При застосуванні препарату натще у дозах понад 200 мг спостерігається сублінійне збільшення значень Cmax та AUC, що пов’язують з низькою розчинністю препарату у водному середовищі.

Одночасне застосування препарату Целебрекс з антацидами, що містять алюміній та магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазмі крові зі зниженням показника Cmax на 37 % та AUC на 10 %. Целебрекс у дозах до 200 мг 2 рази на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Для покращення всмоктування вищі дози (400 мг 2 рази на добу) слід застосовувати разом з їжею.

У здорових дорослих добровольців загальний вплив при системному застосуванні (AUC) целекоксибу не відрізнявся при проковтуванні капсули та при розведенні її вмісту в яблучному пюре. Після прийому вмісту капсули з яблучним пюре не спостерігали жодних значущих змін показників Cmax, Tmax або t1/2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.У здорових добровольців при застосуванні в клінічному діапазоні доз целекоксиб майже повністю зв’язується з білками (приблизно на 97 %). Дослідження in vitro доводять, що целекоксиб зв’язується головним чином з альбуміном та меншою мірою – з α1-кислотним глікопротеїном. Видимий об’єм розподілу у стані рівноваги становить приблизно 400 л, що вказує на широкий розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб не демонструє переважного зв’язування з еритроцитами.

Виведення.

• Метаболізм.Метаболізм целекоксибу головним чином здійснюється за допомогою CYP2C9. У плазмі крові людини було виявлено 3 метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.
• Екскреція.Целекоксиб виводиться головним чином шляхом печінкового метаболізму та лише невелика кількість (менше 3 %) незміненого препарату виводиться з сечею та калом. Після перорального застосування однократної дози препарату, міченого радіоізотопом, близько 57 % дози виводилося з калом і 27 % – із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t1/2) більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов застосування натще. Кліренс плазми крові становить близько  500 мл/хв.

Окремі групи пацієнтів.

• Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) у рівноважному стані Cmax була на 40 % вища і AUC – на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку Cmax і AUC целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у жінок. Загалом коригувати дозу пацієнтам літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
• Діти. У клінічному дослідженні у 152 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років та масою тіла ≥ 10 кг з ураженням одного чи багатьох суглобів або з системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту оцінювалась фармакокінетика рівноважного стану після застосування целекоксибу в експериментальній формі суспензії для перорального застосування. Фармакокінетичний популяційний аналіз показав, що кліренс (не скоригований за масою тіла) при пероральному застосуванні целекоксибу зростає менш ніж пропорційно до збільшення маси тіла, причому прогнозувалося, що у пацієнтів з масою тіла 10 та 25 кг кліренс буде меншим на 40 % та 24 % відповідно порівняно з кліренсом у дорослого пацієнта з ревматоїдним артритом з масою тіла 70 кг.

Застосування капсул целекоксибу по 50 мг 2 рази на добу пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла ≥ 12 та ≤ 25 кг та капсул по 100 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом з масою тіла > 25 кг має забезпечити подібну концентрацію целекоксибу у плазмі крові до тієї, що спостерігалася під час клінічного дослідження, в якому було продемонстровано не меншу ефективність целекоксибу порівняно з напроксеном у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Досліджень застосування целекоксибу пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом віком до 2 років або масою тіла менше 10 кг не проводили і також не проводили дослідження тривалістю більше 24 тижнів.

• Расова приналежність.За результатами метааналізу фармакокінетичних досліджень було зроблено припущення, що показник AUC целекоксибу в представників негроїдної раси на 40 % вищий, ніж у представників європеоїдної раси. Пояснення та клінічна значущість цих результатів невідомі.
• Порушення функції печінки. Фармакокінетичне дослідження за участю пацієнтів з легким (клас А за класифікацією Чайлда−П’ю) та помірним (клас В за класифікацією Чайлда−П’ю) порушенням функції печінки показало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані підвищується приблизно на 40 % та 180 % відповідно порівняно з таким у здорових добровольців групи контролю. Тому рекомендовану добову дозу препарату Целебрекс в капсулах слід зменшити приблизно на 50 % при застосуванні пацієнтам з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда−П’ю).
• Порушення функції нирок.Згідно з результатами перехресних досліджень, AUC целекоксибу у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35–60 мл/хв) була приблизно на 40 % менша, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значущого зв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації та кліренсом целекоксибу виявлено не було.

Дослідження взаємодії лікарських засобів.

Дослідження in vitro свідчать, що целекоксиб не є інгібітором цитохрому P450 2C9, 2C19 або 3A4. Дослідження іn vivo показали, що:

• Аспірин.При застосуванні НПЗП з аспірином ступінь їх зв’язування з білками знижувався, хоча кліренс незв’язаної форми НПЗП не змінювався. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Щодо клінічно значущих взаємодій НПЗП з аспірином див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
• Препарати літію.У дослідженні, яке проводили з участю здорових добровольців, середні рівноважні рівні літію у плазмі крові підвищувалися приблизно на 17 % у пацієнтів, які застосовували 450 мг препарату літію 2 рази на добу в комбінації з препаратом Целебрекс у дозі 200 мг 2 рази на добу, порівняно з тими, хто застосовував тільки препарат літію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Флуконазол.Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до двократного підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P450 2C9 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Інші лікарські засоби.Були проведені дослідження in vivo щодо впливу целекоксибу на фармакокінетику та/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), фенітоїну та толбутаміду, але клінічно значущих взаємодій виявлено не було.

Фармакогеноміка. У окремих пацієнтів з генетичним поліморфізмом (гомозиготністю за CYP2C9*2 та поліморфізмом CYP2C9*3) спостерігається зниження активності CYP2C9, що призводить до зниження ферментативної активності. Обмежені дані, опубліковані у чотирьох звітах, які включали загалом 8 пацієнтів, гомозиготних за CYP2C9*3/*3, показали, що у цих пацієнтів системні рівні целекоксибу були в 3–7 разів вищими порівняно з пацієнтами з генотипами CYP2C9*1/*1 та *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу у пацієнтів з іншими поліморфізмами CYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 та*11, не оцінювалася. За розрахунками, частота гомозиготного генотипу *3/*3 становить від 0,3 % до 1,0 % для різних етнічних груп (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У ході подвійно сліпого рандомізованого контрольованого дослідження (PRECISION; NCT00346216) комплексної безпеки для серцево-судинної системи у пацієнтів із остеоартритом (ОА) та ревматоїдним артритом (РА) із серцево-судинними захворюваннями або високим ризиком їх розвитку порівнювався целекоксиб із напроксеном та ібупрофеном. Пацієнти були рандомізовані для отримання початкової дози 100 мг целекоксибу двічі на добу, 600 мг ібупрофену тричі на добу або 375 мг напроксену двічі на добу з можливістю збільшення дози за необхідності для лікування болю.

Для оцінювання не меншої ефективності (80 %) експертами робочої групи дослідників антитромбоцитарних препаратів (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) була визначена первинна комбінована кінцева точка, що включала в себе смерть через серцево-судинні захворювання (включаючи смерть від крововиливів), нелетальний інфаркт міокарда та нелетальний інсульт. Усім пацієнтам було призначено у відкритому режимі езомепразол (20–40 мг) як гастропротектор. Рандомізація в групи лікування була стратифікована за вихідним рівнем застосуванням низьких доз аспірину.

Додатково проводилося 4-місячне дослідження (PRECISION-ABPM) для оцінювання впливу трьох вищезазначених препаратів на артеріальний тиск, вимірюваний під час амбулаторного моніторингу.

Целекоксиб у дозі 100 мг двічі на добу порівняно з напроксеном або ібупрофеном у відповідних дозах відповідав попередньо визначеним критеріям не меншої ефективності (p < 0,001 для не меншої ефективності в обох порівняннях) для вищезазначеної комбінованої кінцевої точки, визначеної APTC.

При аналізі популяції пацієнтів з призначеним лікуванням протягом 30 місяців смертність з усіх причин становила 1,6 % у групі целекоксибу, 1,8 % у групі ібупрофену та 2,0 % у групі напроксену.

Оскільки збільшення дози целекоксибу до 200 мг двічі на добу відбулося у порівняно невеликої частки від загальної кількості пацієнтів, що приймали целекоксиб (5,8 %), результати дослідження PRECISION не є прийнятними для визначення відносної безпеки для серцево-судинної системи застосування целекоксибу в дозі 200 мг двічі на добу порівняно з ібупрофеном і напроксеном у відповідних дозах.

У додатковому дослідженні PRECISION-ABPM за участю 444 пацієнтів станом на четвертий місяць застосування целекоксибу в дозі 100 мг двічі на добу знижувало середньодобове значення систолічного артеріального тиску на 0,3 мм рт. ст., тоді як застосування ібупрофену та напроксену у відповідних дозах підвищувало середньодобове значення систолічного артеріального тиску на 3,7 і 1,6 мм рт. ст. відповідно. Ці зміни продемонстрували статистично та клінічно значущу різницю в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) між целекоксибом та ібупрофеном і статистично незначущу різницю в 1,8 (р = 0,119) мм рт. ст. між целекоксибом і напроксеном.

Клінічні характеристики.

Показання до застосування

Целебрекс призначається для полегшення симптомів при таких станах, як остеоартрит, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт. Крім того, препарат використовується для усунення: гострого болю у дорослих, первинної дисменореї.

Протипоказання та обмеження

Целебрекс не слід застосовувати пацієнтам за таких умов:

• виявлена підвищена чутливість до целекоксибу, його компонентів або сульфаніламідних препаратів;

• наявність в минулому алергічних реакцій, таких як астма, кропив'янка або інші реакції, що виникли після вживання аспірину чи інших нестероїдних протизапальних препаратів;

• після перенесеної операції аортокоронарного шунтування;

• діагностована ішемічна хвороба серця, захворювання артерій, що знаходяться поза серцем, або хвороби судин головного мозку;

• наявність активної виразки шлунка чи дванадцятипалої кишки або кровотечі зі шлунково-кишкового тракту;

• показник кліренсу креатиніну нижче 30 мл/хв;

• застійна серцева недостатність середнього або тяжкого ступеня: клас II-IV за класифікацією NYHA;

• важке порушення функції печінки, що характеризується низьким рівнем альбуміну в крові (менше ніж 25 г/л) або високим показником за шкалою Чайлда-П’ю (≥ 10).

Спосіб застосування та дози

Перш ніж розпочати лікування Целебрексом, варто ретельно зважити очікувані переваги та можливі ризики, а також розглянути інші доступні методи лікування. Завжди слід використовувати найнижчу дозу, яка дає необхідний результат протягом найменшого часу, потрібного для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Приймати засіб можна незалежно від споживання їжі.

Дозування:

• остеоартрит: рекомендована доза становить 200 мг один раз на добу або по 100 мг двічі на добу;

• ревматоїдний артрит: доза варіюється від 100 мг до 200 мг двічі на добу;

• анкілозуючий спондиліт. Добова доза становить 200 мг, її можна розділити на 2 прийоми або спожити за 1 раз. Якщо протягом шести тижнів не спостерігається покращення, дозу можна підвищити до 400 мг на добу. Якщо і при такому дозуванні ефект відсутній, подальше лікування цим препаратом малоймовірне і варто розглянути інші варіанти терапії;

• контроль гострого болю та терапії первинної дисменореї. Стартова доза становить 400 мг. За потреби у перший день можна додатково прийняти 200 мг. У наступні дні необхідна доза становить 200 мг 2 рази на добу, у разі необхідності.

Особливості дозування Целебрекса для окремих груп пацієнтів залежно від специфічних станів, віку:

• печінкова недостатність. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки (клас B за Чайлд-П’ю) дозу варто знизити на 50 %;

• пацієнти з повільним метаболізмом. Дорослим, у яких спостерігається уповільнений метаболізм певних речовин (субстратів CYP2C9), целекоксиб слід застосовувати з обережністю. Для дітей з ювенільним ревматоїдним артритом і підозрою на такий метаболізм рекомендується розглянути альтернативне лікування;

• пацієнти літнього віку. Ця група має підвищений ризик розвитку серйозних побічних реакцій, в тому числі вплив на серце, шлунково-кишковий тракт, нирки. Якщо користь від лікування перевищує потенційні ризики, починати слід з найнижчої дози та ретельно спостерігати за станом пацієнта;

• Діти: капсули Целебрекс по 200 мг не призначені для застосування дітям.

Побічні ефекти

Побічні реакції, пов’язані із застосуванням Целебрекса, мають різноманітні прояви. Найчастіше спостерігалися порушення з боку шлунково-кишкового тракту, головний біль і симптоми, схожі на інфекції верхніх дихальних шляхів. Нижче наведено більш детальний перелік можливих побічних дій:

Дуже часто, тобто виникають у 10 % пацієнтів і більше: головний біль.

Часто, тобто виникають у  1-10 % пацієнтів:

• з боку ШКТ: біль у шлунку, діарея, диспепсія, метеоризм, нудота;

• загальні розлади: біль у спині, набряки рук чи ніг, випадкові травми;

• з боку нервової системи: запаморочення;

• з боку психіки: безсоння;

• з боку дихальної системи: запалення горлянки, нежить, запалення пазух носа, інфекції верхніх дихальних шляхів, кашель;

• з боку шкіри: висипання;

• загальні системні реакції: підвищення температури тіла;

• з боку кістково-м'язової системи: біль у суглобах.

Нечасто, тобто виникають у 0,1-1 % пацієнтів:

• з боку шлунково-кишкового тракту: закреп, запалення дивертикулів кишківника, утруднене ковтання, відрижка, запалення стравоходу, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, грижа стравохідного отвору діафрагми, наявність чорних випорожнень, сухість у роті, запалення слизової оболонки рота, тенезми, блювання;

• з боку серцево-судинної системи: погіршення наявної артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інфаркт, серцева недостатність;

• з боку нервової системи: судоми м'язів ніг, підвищений м'язовий тонус, зниження чутливості, мігрень, порушення чутливості, запаморочення, що відчувається як обертання;

• розлади слуху та вестибулярного апарату, в тому числі глухота, шум у вухах;

• порушення серцебиття та ритму: прискорення, тахікардія;

• зі сторони печінки та жовчного міхура: підвищення рівнів ферментів печінки;.

• метаболічні порушення: зростання рівня азоту сечовини, збільшення креатинфосфокінази в крові, високий рівень холестерину, високий рівень глюкози, низький рівень калію, підвищення небілкового азоту, креатиніну, сечовини, лужної фосфатази в крові, збільшення ваги;

• зі сторони кістково-м'язової системи: артроз, біль у м'язах, запалення синовіальної оболонки суглобів, сухожиль;

• з боку тромбоцитів: синці, носові кровотечі, підвищена кількість тромбоцитів;

• з боку психіки: зниження апетиту, тривожність, зростання апетиту, депресія, нервозність, сонливість;

• з боку крові: анемія;

• з боку дихальної системи: бронхіт, звуження бронхів, посилення бронхоспазму, задишка, запалення гортані, пневмонія;

• з боку шкіри та її придатків: випадання волосся, дерматит, підвищена чутливість до світла, свербіж, почервоніння шкіри, плямисто-папульозні висипання, сухість, підвищена пітливість, кропив'янка;

• з боку сечовидільної системи: наявність білка в сечі, запалення сечового міхура, болісне сечовипускання, наявність крові в сечі, часте сечовипускання, сечокам'яна хвороба;

• загальні розлади: реакції підвищеної чутливості, алергії різного типу, біль у грудях, кісти, генералізовані набряки, набряк обличчя, підвищена стомлюваність, лихоманка, припливи, симптоми схожі на грип, біль, периферичний біль, затримка рідини.

Рідко, тобто виникають менше ніж у 0,1% людей, які приймають Целебрекс:

• зі сторони серцево-судинної системи: знепритомнення, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, порушення мозкового кровообігу в гострій формі, гангрена кінцівок, тромбофлебіт;

• з боку шлунково-кишкового тракту: кровотеча, виразка дванадцятиперстної кишки, шлунку, стравоходу, тонкого або товстого кишківника, кишкова непрохідність, перфорація кишківника;

• зі сторони печінки та жовчного міхура: жовчнокам'яна хвороба;

• з боку крові та лімфатичної системи: зниження кількості тромбоцитів;

• з боку нервової системи: порушення координації рухів, суїцидальні схильності;

• з боку нирок: гостра ниркова недостатність;

• загальні розлади: сепсис, раптовий летальний наслідок.

Побічні реакції, виявлені після виходу Целебрекса на ринок, частота невідома:

• запалення судин, тромбоз глибоких вен;

• анафілактоїдна реакція, набряк Квінке;

• некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність, блискавичний гепатит, холестаз, холестатичний гепатит;

• агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія;

• низький рівень глюкози, натрію в крові;

• асептичний менінгіт, втрата смаку, нюху, внутрішньочерепний крововилив;

• інтерстиціальний і тубулоінтерстиціальний нефрити, нефротичний синдром, гломерулонефрит з мінімальним ураженням.

Особливі побічні реакції у довгострокових дослідженнях профілактики поліпів понад 12 тижнів. У цих дослідженнях деякі побічні реакції спостерігалися частіше, ніж у короткострокових дослідженнях артриту: діарея, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, нудота, блювання, задишка, артеріальна гіпертензія, камені в нирках.

Взаємодія з іншими препаратами

Целебрекс може впливати на дію інших ліків і навпаки. Важливо інформувати лікаря про всі препарати, що застосовуються, включаючи ті, що продаються без рецепта, та трав'яні добавки. Детальніше про результати взаємодії та заборонені поєднання:

• лікарські засоби, що впливають на згортання крові. Одночасне застосування Целебрекса з антикоагулянтами, антитромбоцитарними засобами, певними антидепресантами збільшує ризик кровотеч. Стан пацієнтів, які приймають ці комбінації, слід ретельно контролювати на предмет кровотечі;

• аспірин. Одночасне вживання Целебрекса зі знеболювальними дозами аспірину не підвищує терапевтичний ефект, але збільшує ризик шлунково-кишкових побічних реакцій та кровотеч. Зазвичай не рекомендується їх одночасне застосування. Важливо пам'ятати, що Целебрекс не може замінити низькі дози аспірину для профілактики серцево-судинних захворювань;

• ліки для зниження тиску, в тому числі інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину, бета-блокатори: препарат може зменшувати їх ефективність. У пацієнтів літнього віку, з дегідратацією або порушенням функції нирок, одночасне застосування може погіршити роботу нирок. Необхідно контролювати артеріальний тиск та функції нирок;

• діуретики. Целебрекс може знижувати дію діуретиків, що виводять натрій. Слід спостерігати за функцією нирок та ефективністю діуретика;

• дигоксин. Одночасне застосування може призвести до підвищення концентрації дигоксину в крові, його рівень слід контролювати;

• препарати літію. Підвищують рівень літію в крові, що здатне спровокувати його токсичну дію. Слід спостерігати за цими ознаками;

• метотрексат. Одночасне застосування з метотрексатом може підвищити ризик його токсичної дії. Потрібен контроль стану пацієнта;

• циклоспорин. Одночасний прийом з циклоспорином може посилити його негативний вплив на нирки. Слід контролювати функцію цього органу;

• інші НПЗП і саліцилати. Одночасне застосування збільшує ризик токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт. Не рекомендується таке поєднання;

• пеметрексед. Одночасний прийом може підвищити ризик пригнічення кісткового мозку та токсичного впливу на нирки та ШКТ. Слід уникати застосування препарату за два дні до, в день прийому, та за два дні після пеметрекседу;

• ліки, що впливають на ферменти CYP2C9. Целекоксиб метаболізується за допомогою ферменту CYP2C9. Ліки, які його пригнічують, наприклад, флуконазол, можуть посилити дію та токсичність Целебрекса. Препарати, що стимулюють цей фермент, наприклад, рифампіцин, можуть зменшити ефективність Целебрексу. Може знадобитися коригування дози Целебрекса;

• ліки, що метаболізуються ферментом CYP2D6: Целекоксиб є інгібітором ферменту CYP2D6. Він може збільшувати дію та токсичність ліків, які метаболізуються цим ферментом. Може знадобитися коригування дози цих препаратів;

• кортикостероїди. Одночасне застосування може підвищити ризик утворення виразок або кровотечі в шлунково-кишковому тракті. Слід спостерігати за ознаками кровотечі.

Особливі вказівки 

Є низка специфічних вказівок щодо деяких патологічних станів організму та використання Целебрексу.

Застосування препарату Целебрекс, пов'язане зі збільшеним ризиком серйозних тромботичних випадків, таких як інфаркт міокарда та інсульт, що можуть бути летальними. Ризик росте зі збільшенням дози/тривалості лікування. Для зменшення такої вірогідності необхідно вживати мінімальну ефективну дозу препарату в найкоротший можливий період. Потрібно ретельно спостерігати за появою таких реакцій під час усього курсу лікування.

Застосування після аортокоронарного шунтування протипоказано через значне підвищення ризику інфаркту міокарда та інсульту.

У пацієнтів, які вживають Целебрекс після перенесеного інфаркту міокарда, підвищується ризик повторного виникнення стану, в тому числі з летальним наслідком через серцево-судинні захворювання або інші патології.

Целебрекс здатний викликати серйозні побічні реакції з боку ШКТ, у тому числі запальні процеси, кровотечі, утворення виразок і перфорації в стравоході, шлунку, тонкому та товстому кишківнику, які можуть бути летальними. Ризик зростає у пацієнтів з виразками в анамнезі, при одночасному застосуванні кортикостероїдів, антикоагулянтів, аспірину, а також у літніх та пацієнтів з ослабленим імунітетом. Важливо використовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого періоду та уникати одночасного застосування кількох НПЗП.

Зареєстровані рідкісні, іноді летальні випадки складного порушення функцій печінки, в тому числі фульмінантний гепатит і некроз. Пацієнтів слід інформувати про можливі симптоми ураження печінки, такі як нудота, підвищена втомлюваність, жовтяниця. У разі появи таких ознак застосування Целебрексу слід негайно припинити та провести обстеження.

Вживання препарату може викликати розвиток артеріальної гіпертензії або погіршення вже наявного захворювання. Важливо контролювати АТ на старті терапії та протягом усього курсу терапії.

У деяких пацієнтів, які приймали Целебрекс, спостерігається затримка рідини в організмі та набряки. Застосування препарату може зменшувати ефективність деяких ліків, що використовуються для терапії серцевої недостатності.

Довготривалий прийом засобу може призвести до ураження нирок. Ризик підвищений у пацієнтів з наявними порушеннями функції органу, зневодненням, гіповолемією, серцевою недостатністю, дисфункцією печінки, а також у пацієнтів літнього віку. Слід проводити моніторинг функції нирок. Пацієнтам з прогресуючими захворюваннями нирок потрібно уникати застосування Целебрекса, якщо тільки користь не перевищує ризик погіршення ниркової функції.

При використанні препарату можливе підвищення концентрації калію в сироватці крові.

Целебрекс протипоказаний пацієнтам з аспіриновою астмою. У пацієнтів з уже наявною бронхіальною астмою, без відомої чутливості до аспірину необхідно контролювати стан на предмет змін симптомів основного захворювання.

Целебрекс здатний спричиняти розвиток тяжких шкірних реакцій, які можуть бути летальними. Слід припинити застосування препарату при першій появі висипань або будь-яких інших ознак гіперчутливості. Целебрекс не прописують пацієнтам з анамнезом серйозних шкірних реакцій на НПЗП.

Целекоксиб може спричинити передчасне закриття артеріального протоку. Необхідно уникати використання вагітним жінкам з 30-го тижня вагітності, тобто в третьому триместрі.

У пацієнтів, які застосовують препарат були зареєстровані випадки анемії. Якщо під час застосування Целебрекса з'являються ознаки або симптоми анемії, слід контролювати рівень гемоглобіну або показник гематокриту в крові. Ця група препаратів може підвищувати ризик виникнення кровотеч.

Фармакологічна дія Целебрекса спрямована на зменшення запалення та зниження температури, може маскувати діагностичні ознаки інфекцій.

Оскільки серйозні кровотечі ШКТ, гепатотоксичність та ураження нирок можуть розвиватись без попередніх симптомів, необхідно розглянути можливість моніторингу стану пацієнтів, які приймають Целебрекс протягом тривалого періоду, шляхом періодичного виконання загального та біохімічного аналізів крові.

У дітей з системними проявами ювенільного ревматоїдного артриту присутні ризики проявлення дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Тому важливо проводити моніторинг стану пацієнтів для виявлення ознак порушення згортання крові або кровотечі.

З огляду на те, що механізм дії Целебрексу опосередкований простагландинами, застосування цього препарату може затримувати або перешкоджати розриву фолікула яєчника, що може бути пов'язано з тимчасовим безпліддям у деяких жінок. Слід розглянути можливість відміни Целебрексу жінкам, у яких є складнощі з зачаттям або тим, хто проходить обстеження щодо безпліддя.

За появи побічних реакцій, таких як запаморочення, вертиго або сонливість, при застосуванні Целекоксибу необхідно утримуватися від керування транспортними засобами та роботи з іншими рухливими механізмами.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.Застосування НПЗП, у тому числі препарату Целебрекс, протягом ІІІ триместру вагітності підвищує ризик передчасного закриття артеріальної протоки плода. Слід уникати застосування НПЗП, у тому числі препарату Целебрекс, вагітним жінкам, починаючи з 30-го тижня вагітності.

Відповідних досліджень застосування препарату Целебрекс вагітним жінкам із належним контролем не проводили. На підставі даних, отриманих під час спостережних досліджень, стосовно потенційних ембріофетальних ризиків застосування НПЗП жінкам протягом І або ІІ триместрів вагітності не можна було зробити остаточних висновків. У репродуктивних дослідженнях на тваринах спостерігали випадки ембріофетального летального наслідку та збільшення частоти розвитку діафрагмальної грижі у щурів, яким вводили целекоксиб щоденно перорально протягом періоду органогенезу у дозах, що приблизно в 6 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, яка становить 200 мг 2 рази на добу. Крім того, структурні порушення (наприклад дефекти перегородки, зрощення ребер, зрощення сегмента грудини та деформації сегментів грудини) спостерігали у кролів, яким вводили целекоксиб перорально протягом періоду органогенезу у дозах, які приблизно в 2 рази перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини. Дані, отримані в дослідах на тваринах, демонструють важливу роль простагландинів у регуляції проникності судин ендометрія, імплантації бластоцист та децидуалізації. У дослідженнях на тваринах введення інгібіторів синтезу простагландинів наприклад целекоксибу, призводило до підвищення частоти пре- та постімплантаційних втрат.

Усі вагітності супроводжуються фоновим ризиком уроджених дефектів, втрати плода або інших небажаних наслідків. У загальній популяції пацієнтів США, незалежно від впливу препарату, усі клінічно встановлені випадки вагітності характеризуються фоновою частотою 2–4 % значних уроджених дефектів та 15–20 % втрати плода під час вагітності. Розрахунковий фоновий ризик значних уроджених дефектів і викиднів для зазначеної популяції невідомий.

Перейми та пологи.Досліджень впливу препарату Целебрекс на перейми або пологи не проводили. У дослідженнях на тваринах НПЗП, включаючи целекоксиб, інгібують синтез простагландинів, спричиняючи затримку пологів та підвищуючи частоту мертвонародження.

Дані, отримані для людини. Наявні дані не дають можливості оцінити наявність чи відсутність ембріофетальної токсичності, пов’язаної із застосуванням препарату Целебрекс.

Вплив препарату Целебрекс на перебіг переймів та пологів у вагітних жінок невідомий.

Годування груддю.Нечисленні дані трьох опублікованих звітів стосуються загалом 12 жінок, які годували груддю, та свідчать про низький вміст препарату Целебрекс у грудному молоці. Розрахована середня добова доза для немовляти становила 10–40 мкг/кг/добу, що складало менше 1 % від терапевтичної дози для дворічної дитини у перерахунку на масу тіла. У звіті про двох немовлят віком 17 та 22 місяці, яких годували груддю, не повідомляли про жодні побічні реакції.

Застосовувати Целебрекс жінкам, які годують груддю, слід з обережністю. Користь для здоров’я і розвитку дитини від грудного годування слід оцінювати порівняно з клінічною потребою матері в препараті Целебрекс, а також будь-якими потенційними побічними ефектами препарату Целебрекс або впливом основного захворювання матері на немовля.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У разі появи таких побічних реакцій, як запаморочення, вертиго або сонливість, при застосуванні целекоксибу слід уникати керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози Целебрекс

Загальні інструкції щодо дозування. Перед прийняттям рішення про застосування цього лікарського засобу слід ретельно зважити очікувані потенційні переваги та ризики від застосування препарату Целебрекс та розглянути доцільність інших варіантів лікування. Слід застосовувати найнижчу ефективну дозу препарату протягом найкоротшого періоду згідно з метою лікування окремого пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Цей препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Остеоартрит. При лікуванні остеоартриту доза препарату становить 200 мг на добу одноразово або по 100 мг 2 рази на добу.

Ревматоїдний артрит. При лікуванні ревматоїдного артриту доза препарату становить від 100 до 200 мг 2 рази на добу.

Анкілозуючий спондиліт. Для лікування анкілозуючого спондиліту добова доза препарату Целебрекс становить 200 мг, яку слід приймати одразу (прийом 1 раз на добу) або ділити (прийом 2 рази на добу). Якщо протягом 6 тижнів не спостерігається позитивного ефекту, дозу препарату можна збільшити до 400 мг на добу. Якщо протягом 6 тижнів не спостерігається ефекту при застосуванні препарату у дозі 400 мг на добу, відповідь на лікування є малоймовірною, тому слід розглянути альтернативні варіанти лікування.

Контроль гострого болю та лікування первинної дисменореї. Для контролю гострого болю та лікування первинної дисменореї початкова доза препарату становить 400 мг з наступним застосуванням додаткової дози 200 мг у перший день у разі необхідності. У наступні дні рекомендована доза препарату становить 200 мг 2 рази на добу у разі необхідності.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас B за класифікацією Чайлда−П’ю) дозу препарату слід зменшити на 50 %. Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів CYP2C9.Дорослим пацієнтам з відомим або підозрюваним уповільненням метаболізму субстратів CYP2C9 на підставі генотипу або попереднього досвіду застосування інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн) целекоксиб слід застосовувати, починаючи з половини мінімальної рекомендованої дози.

Пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом та відомим або підозрюваним повільним метаболізмом субстратів CYP2C9 слід розглянути можливість застосування альтернативного лікування (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакогеноміка»).

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку, порівняно з пацієнтами молодшого віку, мають більший ризик розвитку таких серйозних побічних реакцій, асоційованих із застосуванням НПЗП, як побічні реакції з боку серцево-судинної системи, шлунково-кишкового тракту та/або з боку нирок.

Якщо передбачувана користь для пацієнтів літнього віку є більшою, ніж потенційні ризики, слід розпочинати застосування препарату з найнижчої дози та моніторити стан пацієнта щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Із загальної кількості пацієнтів, які застосовували Целебрекс у ході клінічних досліджень до виходу препарату на ринок, вік більше ніж 3300 пацієнтів становив 65–74 роки, при цьому вік приблизно 1300 додаткових пацієнтів був від 75 років. Суттєвих відмінностей щодо ефективності для цієї категорії пацієнтів та для пацієнтів молодшого віку виявлено не було. У клінічних дослідженнях, у ході яких порівнювали функцію нирок (визначали за швидкістю клубочкової фільтрації, азотом сечовини крові та креатиніном) та функцію тромбоцитів (визначали за часом кровотечі та агрегацією тромбоцитів), не спостерігали різниці у результатах для добровольців літнього віку та добровольців молодшого віку. Проте, як і при застосуванні інших НПЗП, у тому числі тих, які вибірково пригнічують ЦОГ-2, у період після виходу препарату на ринок було більше спонтанних повідомлень про шлунково-кишкові події з летальним наслідком та про гостру ниркову недостатність у пацієнтів літнього віку порівняно з пацієнтами молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Целебрекс, капсули по 200 мг, не показаний для застосування дітям.

Передозування

Симптоми гострого передозування НПЗП, як правило, обмежуються летаргією, сонливістю, нудотою, блюванням та болем в епігастральній ділянці живота і зазвичай є оборотними при застосуванні підтримуючої терапії. Були зареєстровані випадки шлунково-кишкової кровотечі. У рідкісних випадках були зареєстровані артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома (див. розділ «Особливості застосування»).

Протягом клінічних досліджень випадків передозування препаратом Целебрекс зареєстровано не було. Після застосування препарату у дозах до 2400 мг/добу протягом періоду до 10 днів у 12 пацієнтів випадків серйозної інтоксикації зареєстровано не було. Інформація про можливість виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу відсутня, але, зважаючи на високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (> 97 %), можна припустити, що діаліз при передозуванні буде неефективним.

Після передозування НПЗП пацієнтам необхідно проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Спеціальні антидоти відсутні. Слід розглянути можливість викликати блювання та/або застосувати активоване вугілля (60–100 г для дорослих, 1–2 г на 1 кг маси тіла дітям) та/або осмотичний проносний засіб пацієнтам, у яких протягом чотирьох годин після здійснення ін’єкції спостерігаються симптоми передозування, а також пацієнтам з тяжким передозуванням (доза, що в 5–10 разів перевищує рекомендовану дозу).

Форсований діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або гемоперфузія не застосовуються через високе зв’язування з білками.

Для отримання додаткової інформації щодо лікування передозування необхідно звернутися до токсикологічного центру.

Побічні реакції Целебрексу

Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, частоту виникнення побічних реакцій у клінічних дослідженнях одного препарату не можна безпосередньо порівнювати з показником, отриманим у клінічних дослідженнях іншого препарату, й очікувати такої ж частоти на практиці. Однак інформація про побічні реакції під час клінічних досліджень забезпечує основу для визначення побічних реакцій, що можуть бути пов’язаними з використанням препарату, і для отримання приблизних показників частоти.

Із усіх учасників контрольованих клінічних досліджень застосування препарату Целебрекс, які проводилися до виходу препарату на ринок, близько 4250 пацієнтів мали остеоартрит, близько 2100 пацієнтів мали ревматоїдний артрит та близько 1050 пацієнтів – післяопераційний біль. Більше ніж 8500 пацієнтів застосовували Целебрекс у загальній добовій дозі 200 мг (100 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу) або більше, у тому числі більше 400 пацієнтів – у дозі 800 мг (400 мг 2 рази на добу). Близько 3900 пацієнтів застосовували Целебрекс у цих дозах протягом 6 місяців або більше; приблизно 2300 з цих пацієнтів застосовували препарат протягом 1 року або більше та 124 з цих пацієнтів застосовували препарат протягом 2 років або більше.

Контрольовані дослідження застосування препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок.

У таблиці 2 наведено усі побічні реакції, незалежно від причинного зв’язку, що були зареєстровані у ≥ 2 % пацієнтів під час 12 контрольованих досліджень препарату Целебрекс за участю пацієнтів з остеоартритом або ревматоїдним артритом, що включали групу плацебо та/або групу позитивного контролю. Оскільки ці 12 досліджень мали різну тривалість і час впливу на пацієнтів в цих дослідженнях міг бути різним, представлені у таблиці 2 відсоткові показники не відображають сумарну частоту виникнення побічних реакцій.

Таблиця 2.

Побічні реакції, що виникали більш ніж у 2 % пацієнтів, які приймали Целебрекс, під час контрольованих досліджень застосування препарату для лікування артриту, які проводились до виходу препарату на ринок.

ЦБС – Целебрекс у дозі 100–200 мг 2 рази на добу або у дозі 200 мг 1 раз на добу;

НАП – напроксен у дозі 500 мг 2 рази на добу;

ДКФ – диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу;

ІБУ – ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях або дослідженнях з активним контролем частка пацієнтів, які припинили лікування через побічні реакції, становила 7,1 % у групі застосування препарату Целебрекс та 6,1 % у групі плацебо. Серед найбільш поширених причин для припинення лікування через побічні реакції у групах пацієнтів, які застосовували Целебрекс, були диспепсія та біль у животі (0,8 % та 0,7 % відповідно). Серед пацієнтів, які отримували плацебо, 0,6 % припинили його прийом через диспепсію, а 0,6 % – через біль у животі.

Нижчезазначені побічні реакції були зареєстровані у 0,1–1,9 % пацієнтів, які застосовували Целебрекс (100–200 мг 2 рази на добу або 200 мг 1 раз на добу).

• З боку шлунково-кишкового тракту: запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, хіатальна грижа, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання.
• З боку серцево-судинної системи:погіршання перебігу артеріальної гіпертензії, стенокардія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, серцева недостатність.
• Загальні розлади: реакції гіперчутливості, алергічні реакції, біль у грудях, кіста (без додаткових уточнень), генералізований набряк, набряк обличчя, підвищена втомлюваність, гарячка, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль, периферичний набряк / затримка рідини.
• З боку центральної та периферичної нервової системи:судоми ніг, гіпертонія, гіпестезія, мігрень, парестезія, вертиго.
• Розлади слуху та вестибулярного апарату: глухота, шум у вухах.
• Порушення частоти серцевих скорочень та серцевого ритму: відчуття серцебиття, тахікардія.
• З боку печінки та жовчного міхура: підвищення рівнів печінкових ферментів (у тому числі підвищення рівнів аспартаттрансамінази та аланінтрансамінази).
• Метаболічні та аліментарні розлади:підвищення рівня азоту сечі, підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла.
• З боку кістково-м’язової системи: артралгія, артроз, міалгія, синовіт, тендиніт.
• З боку тромбоцитів (кровотеча або згортання крові): екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія.
• З боку психіки: анорексія, стривоженість, підвищений апетит, депресія, нервозність, сонливість.
• З боку крові: анемія.
• З боку дихальної системи: бронхіт, бронхоспазм, посилення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.
• З боку шкіри та її придатків:алопеція, дерматит, реакції фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макуло-папульозні висипання, захворювання шкіри, сухість шкіри, підвищена пітливість, кропив’янка.
• Розлади в місці застосування: панікуліт, контактний дерматит.
• З боку сечовидільної системи: альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, сечокам’яна хвороба.

Нижчезазначені серйозні побічні реакції (причинний зв’язок не оцінювався) були зареєстровані у < 0,1 % пацієнтів.

• З боку серцево-судинної системи: непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, тромбоемболія легеневої артерії, гостре порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт.
• З боку шлунково-кишкового тракту: кровотеча з шлунково-кишкового тракту, виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунку, виразка стравоходу, виразка кишечника, виразка товстої кишки, непрохідність кишечнику, перфорація кишки, шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, кишкова непрохідність.
• Загальні розлади: сепсис, раптовий летальний наслідок.
• З боку печінки та жовчного міхура: холелітіаз.
• З боку крові та лімфатичної системи:тромбоцитопенія.
• З боку нервової системи:атаксія, суїцид(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• З боку нирок: гостра ниркова недостатність.

Дослідження довгострокової безпечності застосування целекоксибу для лікування артриту.

• Гематологічні розлади. Частота випадків клінічно значущого зниження рівня гемоглобіну (> 2 г/дл) була нижча у пацієнтів, які застосовували Целебрекс у дозі 400 мг 2 рази на добу (0,5 %), порівняно з пацієнтами, які застосовували диклофенак у дозі 75 мг 2 рази на добу (1,3 %) або ібупрофен у дозі 800 мг 3 рази на добу (1,9 %). Така менша частота реакцій при застосуванні препарату Целебрекс зберігалася як на тлі прийому аспірину, так і без нього (див. розділ «Фармакодинаміка»).
• Припинення застосування препарату/серйозні побічні реакції. Сумарна частота припинення застосування препарату Целебрекс, диклофенаку та ібупрофену через побічні реакції за 9 місяців, розрахована за методом Каплана − Майєра, становила 24 %, 29 % та 26 % відповідно. Частота серйозних побічних реакцій (тобто таких, що призводять до госпіталізації або становлять загрозу для життя пацієнта, або іншим чином являють собою важливі медичні реакції), незалежно від причинного зв’язку, у різних досліджуваних групах пацієнтів не відрізнялася (8 %, 7 % та 8 % відповідно).

Дослідження застосування препарату при лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневому подвійно сліпому дослідженні з активним контролем 242 пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом віком від 2 до 17 років застосовували целекоксиб або напроксен; 77 пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 3 мг/кг 2 рази на добу, 82 пацієнти застосовували целекоксиб у дозі 6 мг/кг 2 рази на добу та 83 пацієнти застосовували напроксен у дозі 7,5 мг/кг 2 рази на добу. Найпоширенішими побічними реакціями (³ 5 %), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, були головний біль, підвищення температури (гіпертермія), біль у верхній частині живота, кашель, назофарингіт, біль у животі, нудота, артралгія, діарея та блювання. Найпоширенішими побічними реакціями (³ 5 %), що реєструвалися у пацієнтів, які застосовували напроксен, були головний біль, нудота, блювання, підвищення температури, біль у верхній частині живота, діарея, кашель, біль у животі та запаморочення (таблиця 3). Під час цього 12-тижневого подвійно сліпого дослідження із застосуванням целекоксибу у дозах 3 та 6 мг/кг 2 рази на добу порівняно з напроксеном шкідливого впливу на зростання та розвиток не спостерігалося. Між групами лікування не спостерігали значущих відмінностей у кількості клінічних загострень увеїту або системних ознак ювенільного ревматоїдного артриту.

У 12-тижневій відкритій розширеній фазі описаного вище подвійно сліпого дослідження 202 пацієнти з ювенільним ревматоїдним артритом застосовували целекоксиб у дозі 6 мг/кг 2 рази на добу. Частота побічних реакцій була подібною до показника, отриманого під час подвійно сліпого дослідження; не спостерігали жодних неочікуваних клінічно значущих побічних реакцій.

Таблиця 3.

Побічні реакції, що виникали у ³ 5 % пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом у будь-якій з груп лікування, розподілені за системно-органними класами (% від кількості пацієнтів з побічними реакціями).

* Відхилення від норми результатів лабораторних аналізів, які включають: збільшений активований частковий тромбопластиновий час, бактеріурію (без додаткових уточнень), підвищений рівень креатинфосфокінази в крові, позитивний результат посіву крові, підвищений рівень глюкози в крові, підвищений артеріальний тиск, підвищений рівень сечової кислоти в крові, знижений гематокрит, наявність гематурії, знижений рівень гемоглобіну, відхилення від норми біохімічних показників функції печінки (без додаткових уточнень), наявність протеїнурії, підвищення рівня трансаміназ (без додаткових уточнень), відхилення від норми показників аналізу сечі (без додаткових уточнень).

Інші дослідження, які проводили до виходу препарату на ринок.

• Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту.Загалом Целебрекс отримали 378 пацієнтів у плацебо-контрольованих дослідженнях і дослідженнях з активним контролем лікування анкілозуючого спондиліту. Досліджували застосування препарату у дозах до 400 мг 1 раз на добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях лікування анкілозуючого спондиліту, були подібними до тих, про які повідомляли в дослідженнях лікування остеоартриту/ревматоїдного артриту.
• Побічні реакції, зареєстровані у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї. Приблизно 1700 пацієнтів застосовували Целебрекс у дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї. У дослідженнях з участю пацієнтів з болем внаслідок хірургічної операції в ротовій порожнині всі учасники отримали разову дозу досліджуваного препарату. У дослідженнях лікування первинної дисменореї та болю після ортопедичного хірургічного втручання досліджували застосування препарату Целебрекс у дозах до 600 мг/добу. Типи побічних реакцій, про які повідомляли в дослідженнях знеболювання та лікування дисменореї, були такими ж, як і ті, про які повідомляли у дослідженнях артриту. Єдиною додатковою зареєстрованою побічною реакцією у дослідженнях болю після хірургічного ортопедичного втручання був альвеолярний остит після екстракції зуба (луночковий постекстракційний альвеоліт).

Дослідження PreSAP та дослідження застосування целекоксибу для профілактики аденоми.

Побічні реакції у довгострокових плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики поліпів. Вплив препарату Целебрекс на пацієнтів у дослідженні застосування целекоксибу для профілактики аденоми та дослідженні PreSAP становив 400–800 мг на добу протягом періоду до 3 років.

Деякі побічні реакції виникали у більшого відсотка пацієнтів, ніж під час досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок (тривалість лікування – до 12 тижнів). У таблиці 4 наведено побічні реакції, які виникали частіше у пацієнтів, які застосовували Целебрекс порівняно з пацієнтами, які брали участь в дослідженнях препарату для лікування артриту, що були проведені до виходу препарату на ринок.

Таблиця 4

Нижчезазначені додаткові побічні реакції спостерігали у ≥ 0,1 % та < 1 % пацієнтів, які застосовували Целебрекс, з частотою, що перевищувала частоту виникнення при прийомі плацебо у довготривалих дослідженнях з профілактики поліпів. Про ці побічні реакції або не повідомляли під час контрольованих досліджень препарату для лікування артриту, які проводили до виходу препарату на ринок, або їх спостерігали з більшою частотою у тривалих плацебо-контрольованих дослідженнях з профілактики поліпів:

• З боку нервової системи:ішемічний інсульт.
• З боку органів зору: помутніння склоподібного тіла, крововилив у кон’юнктиву.
• З боку органів слуху та рівноваги:лабіринтит.
• З боку серця:нестабільна стенокардія, функціональна недостатність аортального клапана, атеросклероз коронарної артерії, синусова брадикардія, гіпертрофія шлуночка.
• З боку судин: тромбоз глибоких вен.
• З боку репродуктивної системи та молочних залоз: кіста яєчника.
• Результати лабораторних аналізів: підвищений рівень калію в крові, підвищений рівень натрію в крові, підвищений рівень тестостерону в крові.
• Травма, отруєння та ускладнення процедур: епікондиліт, розрив сухожилля.

Досвід застосування препарату після виходу на ринок.

Після виходу на ринок препарату Целебрекс були виявлені зазначені нижче побічні реакції. Оскільки про ці реакції повідомляється на добровільній основі від популяції невідомої чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту або встановити причинний зв’язок із впливом препарату.

• З боку серцево-судинної системи: васкуліт, тромбоз глибоких вен.
• Загальні розлади: анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.
• З боку печінки та жовчного міхура: некроз печінки, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність (іноді з летальними наслідками або така, що вимагає трансплантації печінки), фульмінантний гепатит (іноді з летальними наслідками), печінковий некроз, холестаз, холестатичний гепатит.
• З боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.
• Метаболічні розлади: гіпоглікемія, гіпонатріємія.
• З боку нервової системи: асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, внутрішньочерепний крововилив (включаючи летальний внутрішньочерепний крововилив).
• З боку нирок: інтерстиціальний нефрит, тубулоінтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, гломерулонефрит із мінімальним ураженням.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Упаковка

По 10 капсул у блістері, по 1 або по 2, або по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску з аптеки

За рецептом.