Ексіджад 500 мг таблетки №28 Novartis Consumer Health (Швейцарія)

Склад:

діюча речовина: deferasirox;

1 таблетка містить 250 мг або 500 мг деферасіроксу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, повідон (К30), натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки, що диспергуються.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 250 мг: майже білі, круглі, пласкі таблетки зі скошеними краями і написом (тиснення) J 250 на одному боці та NVR на другому боці.

таблетки по 500 мг: майже білі, круглі, пласкі таблетки зі скошеними краями і написом (тиснення) J 500 на одному боці та NVR на другому боці.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що утворюють хелатні сполуки із залізом. 

Код АТХ V03A C03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Деферасірокс – пероральний активний хелатоутворювач, що має високу селективну активність до заліза (III). Це тридентантний ліганд з високою спорідненістю із залізом, що зв’язує його в співвідношенні 2:1. Деферасірокс сприяє виведенню заліза, переважно з фекаліями. Деферасірокс має низьку спорідненість із цинком та міддю і не призводить до  утворення постійних низьких рівнів цих металів у сироватці крові.

У ході залізобалансового метаболічного дослідження у дорослих пацієнтів з таласемією з перенавантаженням залізом Ексіджад у добових дозах 10, 20 та 40 мг/кг індукував середнє чисте виділення 0,119, 0,329 та 0,445 мг заліза/кг маси тіла/добу відповідно.

Клінічна ефективність та безпека

Ексіджад досліджували за участю 411 дорослих (віком від 16 років) та 292 дітей (віком від 2 до 16 років) з хронічним перенавантаженням залізом внаслідок трансфузії крові. Серед дітей 52 були віком від 2 до 5 років. До основних станів, при яких необхідна трансфузія, належать бета-таласемія, серпоподібноклітинна анемія та інші вроджені і набуті анемії (мієлодиспластичний синдром, синдром Даймонда – Блекфана, апластична анемія та інші дуже рідкісні анемії).

Лікування у дозах 20 і 30 мг/кг маси тіла на добу протягом одного року у дорослих і дітей з бета-таласемією, яким проводили часті переливання крові, призводило до зниження показників загального заліза в організмі; концентрація заліза в печінці знижувалася в середньому приблизно до – 0,4 і – 8,9 мг заліза/г печінки (біопсія на суху вагу) відповідно і рівень феритину в сироватці крові знижувався в середньому приблизно до – 36 і – 926 мкг/л відповідно. При цих самих дозах співвідношення виведення і  всмоктування заліза становило 1,02 (показник балансу чистого заліза) та 1,67 (показник виведення чистого заліза) відповідно. Ексіджад спричиняв аналогічні реакції в пацієнтів з іншими формами анемії. Добова доза 10 мг/кг маси тіла протягом одного року може підтримувати рівень заліза в печінці і феритину в сироватці крові та індукувати баланс чистого заліза у пацієнтів, яким здійснюють нечасті переливання або обмінні переливання крові. Рівень феритину в сироватці крові, оцінюваний щомісяця, відображав зміни концентрації заліза в печінці. Зміни рівня феритину в сироватці крові можна застосовувати для спостереження за відповідною реакцією на терапію препаратом. Обмежені клінічні дані (29 пацієнтів з нормальною серцевою функцією на початковому рівні) за допомогою МРТ показують, що лікування Ексіджадом у дозі 10 – 30 мг/кг/добу протягом 1 року може також знизити рівні заліза в серці (в середньому МРТ T2  збільшився з 18,3 до 23 мілісекунд).

Основний аналіз базового порівняльного дослідження за участю 586 пацієнтів з бета-таласемією та трансфузійним перенавантаженням залізом не продемонстрував переваги ефективності Ексіджаду щодо дефероксаміну в аналізі загальної популяції пацієнтів. Як випливає з аналізу отриманих результатів цього дослідження, в підгрупі пацієнтів з концентрацією заліза в печінці ≥ 7 мг заліза/г маси печінки, що застосовували Ексіджад (20 і 30 мг/кг) або дефероксамін (від 35 до ≥ 50 мг/кг), не було продемонстровано переваги в ефективності. У пацієнтів з концентрацією заліза у печінці < 7 мг/г, які застосовували Ексіджад (5 та 10 мг/кг) або дефероксамін (від 20 до 35 мг/кг), не було встановлено переваги ефективності через дисбаланс у дозуванні двох хелаторів. Цей дисбаланс виник тому, що пацієнтам, які приймали дефероксамін, не змінювали дозу, яку вони отримували до дослідження, навіть якщо вона була вищою, ніж доза, зазначена в протоколі. П'ятдесят шість пацієнтів у віці до 6 років брали участь в цьому базовому дослідженні, 28 з них отримували Ексіджад.

Як випливає з доклінічних та клінічних досліджень, Ексіджад може бути таким же активним, як дефероксамін, при застосуванні в співвідношенні доз 2:1 (тобто доза Ексіджаду чисельно дорівнює половині дози дефероксаміну). Проте ця рекомендація дозування не оцінювалася проспективно в ході клінічних випробувань.

Крім того, у пацієнтів з концентрацією заліза в печінці ≥ 7 мг заліза/г маси печінки з різними рідкісними анеміями або серпоподібноклітинною анемією Ексіджад у дозі до 20 і 30 мг/кг призводив до зменшення концентрації заліза в печінці та феритину в сироватці крові порівняно з концентраціями в пацієнтів з бета-таласемією.

У ході 5-річного неекспериментального дослідження, під час якого 267 дітей віком від 2 до <6 років (на момент включення у дослідження) з трансфузійним гемосидерозом отримували деферасірокс, не спостерігалось клінічно значущої різниці у профілі безпеки та переносимості препарату Ексіджад у дітей віком від 2 до < 6 років порівняно з загальною популяцією дорослих пацієнтів та дітей старшого віку, включаючи підвищення рівня креатиніну сироватки крові на > 33% вище верхньої межі норми у ≥ 2 послідовних випадках (3,1%) і підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (4,3%). Поодинокі випадки підвищення рівня АЛТ та аспартатамінотрансферази спостерігались відповідно у 20,0% та 8,3% зі 145 пацієнтів, які завершили дослідження.

Під час дослідження з безпеки застосування деферасіроксу у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 173 дорослих та педіатричних пацієнтів з синдромами таласемії, що залежить від трансфузій, або мієлодиспластичним синдромом отримували лікування протягом 24 тижнів. Відмічався порівняний профіль безпеки таблеток, вкритих плівковою оболонкою, та таблеток, що диспергуються.

У пацієнтів з синдромами таласемії, що не залежить від трансфузій, і перенасиченням залізом лікування препаратом Ексіджад оцінювали у однорічному рандомізованому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні. У ході дослідження порівнювали ефективність двох різних схем застосування деферасіроксу (початкові дози 5 та 10 мг/кг/добу, 55 пацієнтів у кожній групі) у порівнянні з плацебо (56 пацієнтів). У дослідження були включені 145 дорослих пацієнтів та 21 дитина. Основним параметром ефективності була зміна концентрації заліза в печінці (LIC) порівняно з вихідним рівнем через 12 місяців лікування. Одним із вторинних параметрів ефективності була зміна концентрації феритину в сироватці крові порівняно з вихідним рівнем через дванадцять місяців лікування. При застосуванні початкової дози 10 мг/кг/добу Ексіджад призводив до зниження показників загального заліза в організмі. У середньому концентрація заліза в печінці зменшилася на 3,80 мг заліза/г сухої ваги у пацієнтів, які отримували Ексіджад (початкова доза 10 мг/кг/добу) і збільшилася на 0,38 мг заліза/г сухої ваги у пацієнтів, які отримували плацебо (р < 0,001). У середньому рівень феритину в сироватці крові зменшився на 222,0 мкг/л у пацієнтів, які отримували Ексіджад (початкова доза 10 мг/кг/добу), і збільшився на 115 мкг/л у пацієнтів, які отримували плацебо (р < 0,001).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального застосування деферасірокс досягає максимальної концентрації в плазмі (T_max) через 1,5 – 4 години. Абсолютна біодоступність (AUC) деферасіроксу становить майже 70 %. Сумарна експозиція (AUC) була більшою приблизно у 2 рази при прийомі разом зі сніданком з високим вмістом жиру (вміст жиру > 50 % калорій) та приблизно на 50 % при прийомі разом зі стандартним сніданком. Біодоступність (AUC) деферасіроксу була помірно (приблизно на 13 – 25 %) підвищеною при прийомі за 30 хвилин до їди з нормальним або високим вмістом жиру.

Розподіл

Деферасірокс значною мірою (99 %) зв'язується з білками плазми, майже повністю з альбуміном сироватки; об'єм розподілу у дорослих – близько 14 л.

Біотрансформація

Глюкуронідація – це основний метаболічний шлях деферасіроксу з подальшим виведенням його з жовчю. Ймовірно, відбувається декон'югація глюкуронідів у кишечнику і подальша їх реабсорбція (кишково-печінкова циркуляція): у ході дослідження за участю здорових добровольців прийом холестираміну після разової дози деферасіроксу призводив до 45 % зниження його експозиції (AUC).

Деферасірокс глюкуронізується переважно за допомогою УДФ-глюкуронілтрансферази 1A1 і меншою мірою УДФ-глюкуронілтрансферази 1A3. Каталізований CYP450 (окисний) метаболізм деферасіроксу у людини відбувається незначною мірою (близько 8 %). Інгібування метаболізму деферасіроксу гідроксисечовиною in vitro не спостерігалося.

Виведення

Деферасірокс та його метаболіти виводяться переважно з калом (84 % дози). Виведення деферасіроксу та його метаболітів нирками мінімальне (8 % дози). Середній період напіввиведення (t_1/2) становить від 8 до 16 год. Транспортери MRP2 і MXR (BCRP) беруть участь у виділенні деферасіроксу з жовчю.

Лінійність/нелінійність

C_max і AUC_0-24г деферасіроксу зростає з дозою майже лінійно до стаціонарного стану. Після багаторазового дозування експозиція зростала на коефіцієнт кумуляції від 1,3 до 2,3.

Особливі групи пацієнтів

Діти. Загальна експозиція деферасіроксу у підлітків (віком від 12 до 17 років) та дітей (віком від 2 до 12 років) після разового та багатократного застосувань була нижчою, ніж у дорослих пацієнтів. У дітей віком до 6 років експозиція була на 50 % нижча, ніж у дорослих, що не має клінічних наслідків, оскільки дозування встановлюють індивідуально, залежно від відповіді на лікування.

Стать. Явний кліренс для деферасіроксу у жінок помірно нижчий (на 17,5 %), ніж у чоловіків, що не має клінічних наслідків, оскільки дозування встановлюють індивідуально, залежно від відповіді на лікування.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика деферасіроксу у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) не вивчалась.

Порушення функції нирок або печінки. Фармакокінетика деферасіроксу у пацієнтів з порушенням функції нирок та печінки не вивчалась. Не спостерігається впливу на фармакокінетику деферасіроксу при підвищенні рівнів трансаміназ печінки у 5 разів вище верхньої межі норми.

Під час клінічного дослідження з використанням разових доз деферасіроксу 20 мг/кг експозиція в середньому підвищувалася на 16% у пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки (клас A за шкалою Чайлда – П’ю) та на 76% у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда – П’ю) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Середнє значення C_макс деферасіроксу у пацієнтів зі слабким або помірним порушенням функції печінки збільшилося на 22%. Експозиція збільшилася у 2,8 разів у одного пацієнта з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда –  П’ю).

Показання

Лікування хронічного перенасичення залізом внаслідок багаторазових трансфузій крові  (≥ 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси) у пацієнтів з великою бета-таласемією віком від 6 років.

Лікування хронічного перенасичення залізом внаслідок трансфузій крові, коли терапія дефероксаміном протипоказана або неефективна у таких пацієнтів:

• у пацієнтів віком від 2 до 5 років з великою бета-таласемією з перенасиченням залізом внаслідок частих трансфузій крові (³ 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси);
• у пацієнтів віком від 2 років з великою бета-таласемією з перенасиченням залізом внаслідок нечастих трансфузій крові (< 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси);
• у пацієнтів віком від 2 років з іншими анеміями.

Лікування хронічного перенасичення залізом, що потребує хелатної терапії, коли терапія дефероксаміном протипоказана або неефективна у пацієнтів віком від 10 років з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини.

Комбінація з іншою залізохелатною терапією, оскільки безпека таких комбінацій не встановлена.

Кліренс креатиніну < 60 мл/хв або сироватковий креатинін більш як у 2 рази перевищує відповідну вікову межу норми.

Високий ризик мієлодиспластичного синдрому та інші гематологічні та негематологічні злоякісні новоутворення, коли не очікують користі від хелатної терапії через швидке прогресування захворювання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Безпека застосування Ексіджаду в поєднанні з іншими хелаторами заліза встановлена не була. Таким чином, його не слід поєднувати з іншими залізохелатними терапіями.

Біодоступність деферасіроксу підвищувалася різною мірою при застосуванні разом з їжею. Тому необхідно приймати Ексіджад натще принаймні за 30 хвилин до їди, бажано в один і той же час кожного дня.

Метаболізм деферасіроксу залежить від ферментів УДФ-глюкуронілтрансферази. У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування Ексіджаду (разова доза 30 мг/кг) і потужного індуктора УДФ-глюкуронілтрансферази рифампіцину (повторна доза 600 мг/добу) призводило до зниження експозиції деферасіроксу до 44 % (90 % ДІ: 37 –51 %). Таким чином, одночасне застосування Ексіджаду з потужними індукторами УДФ-глюкуронілтрансферази (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ритонавір) може призвести до зниження ефективності Ексіджаду. Слід контролювати вміст феритину в сироватці крові пацієнта під час і після застосування комбінації та в разі потреби, коригувати дозу Ексіджаду.

Холестирамін значно знижував експозицію деферасіроксу у механістичному дослідженні виявлення рівня внутрішньопечінкової утилізації.

У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування Ексіджаду та мідазоламу (маркерного субстрату CYP3A4) призводило до зменшення експозиції мідазоламу до 17 % (90 % ДІ: 8 – 26 %). У клінічних умовах цей ефект може бути більш вираженим. Таким чином, через можливе зниження ефективності слід з обережністю комбінувати деферасірокс з речовинами, що метаболізуються через CYP3A4 (наприклад з  циклоспорином, симвастатином, гормональними протизаплідними засобами, бепридилом, ерготаміном).

У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування деферасіроксу як помірного інгібітору CYP2C8 (30 мг/кг на добу) з репаглінідом, субстратом CYP2C8, прийнятим у разовій дозі 0,5 мг, підвищувало AUC і C_max репаглініду приблизно в 2,3 раза (90 % ДІ [2,03-2,63]) та в 1,6 раза (90 % ДІ [1,42-1,84]) відповідно. Оскільки не було встановлено взаємодії з дозами репаглініду, вищими 0,5 мг, одночасного застосування деферасіроксу з репаглінідом слід уникати. Якщо поєднання є необхідним, слід проводити ретельний клінічний контроль та контроль глюкози в крові. Не можна виключати взаємодії між деферасіроксом та іншими субстратами CYP2C8, такими як паклітаксел.

У ході дослідженні за участю здорових добровольців одночасне застосування Ексіджаду як інгібітору CYP1A2 (повторна доза 30 мг/кг/добу) та субстрату CYP1A2 теофіліну (разова доза 120 мг) призвело до збільшення AUC теофіліну до 84 % (90 % ДІ: 73 % до 95 %). C_max при прийомі разової дози не було порушено, але очікується збільшення C_max теофіліну при довготривалому застосуванні. Таким чином, одночасне застосування Ексіджаду з теофіліном не рекомендується. Якщо Ексіджад та теофілін застосовуються одночасно, слід контролювати концентрації теофіліну та розглядати можливість зниження його дози. Не можна виключати взаємодію між Ексіджадом та іншими субстратами CYP1A2. Для речовин, які переважно метаболізуються CYP1A2 і мають низький терапевтичний індекс (наприклад клозапін, тизанідин), використовують ті ж рекомендації, що і для теофіліну.

Одночасне застосування Ексіджаду та антацидних препаратів, що містять алюміній, офіційно не вивчалось. Хоча деферасірокс має більш низьку спорідненість з алюмінієм, ніж із залізом, таблетки Ексіджад не рекомендується приймати разом з антацидними препаратами, що містять алюміній.

Одночасне застосування Ексіджаду з речовинами, що мають відомий ульцерогенний потенціал, такими як НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту у високих дозах), кортикостероїди або пероральні бісфосфонати, може збільшити ризик шлунково-кишкової токсичності. Одночасне застосування Ексіджаду з антикоагулянтами може також збільшити ризик шлунково-кишкової кровотечі. Потрібний ретельний клінічний контроль при поєднанні деферасіроксу з цими речовинами.

Одночасне застосування деферасіроксу і бусульфану призводило до збільшення експозиції бусульфану (AUC), але механізм взаємодії залишається невизначеним. У разі можливості слід проводити оцінку фармакокінетичних параметрів (AUC, кліренсу) контрольної дози бусульфану з метою корекції дози.

Особливості застосування

Функція нирок

Застосування Ексіджаду вивчалося лише у пацієнтів з початковим рівнем креатиніну сироватки крові в межах норми, що відповідає віку.

Під час клінічних випробувань у приблизно 36 % пацієнтів виникло дозозалежне підвищення рівня креатиніну сироватки крові на > 33 % у ≥ 2 послідовних випадках, іноді вище верхньої межі норми. Близько двох третин пацієнтів, у яких відмічалося підвищення креатиніну сироватки крові, повернулися до рівня нижче 33 % без корекції дози. У решти третини підвищення креатиніну сироватки крові не завжди відповідало на зниження дози або припинення застосування препарату. Випадки гострої ниркової недостатності були зареєстровані при подальшому постмаркетинговому дослідженні застосування Ексіджаду. У деяких випадках погіршення ниркової функції призвело до ниркової недостатності, що потребувало тимчасового або постійного діалізу.

Причини підвищення рівня креатиніну сироватки крові з’ясовані не були. Особливу увагу слід приділяти контролю креатиніну сироватки крові у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що пригнічують функцію нирок, та у пацієнтів, які отримують високі дози Ексіджаду та/або мають низьку частоту трансфузії (< 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси або < 2 одиниць/місяць для дорослих). Хоча збільшення небажаних явищ з боку нирок не спостерігалося після збільшення дози до 30 мг/кг у ході клінічних випробувань, не можна виключати можливості підвищеного ризику небажаних явищ з боку нирок.

Рекомендовано оцінювати креатинін сироватки крові до початку терапії та повторно після початку лікування. Креатинін сироватки крові, кліренс креатиніну (обчислені за формулами Кокрофта – Голта або MDRD у дорослих і за формулою Шварца у дітей) та/або рівні цистатину C в плазмі крові слід контролювати раз на тиждень протягом першого місяця лікування або зміни терапії Ексіджадом та раз на місяць після цього. Пацієнти із захворюваннями нирок в анамнезі та пацієнти, які отримують лікарські засоби, що пригнічують функцію нирок, більш схильні до ускладнень. Слід підтримувати адекватну гідратацію у пацієнтів, у яких виникає діарея або блювання.

В ході постмаркетингових досліджень повідомлялось про випадки розвитку метаболічного ацидозу на фоні лікування препаратом Ексіджад. У більшості цих пацієнтів відмічалися порушення функції нирок, ниркова тубулопатія (синдром Фанконі), діарея чи стани, при яких порушується кислотно-лужна рівновага. Слід контролювати показники кислотно-лужної рівноваги відповідно до клінічних показань в цій групі пацієнтів. Слід розглянути можливість припинення терапії препаратом Ексіджад пацієнтів, у яких відмічається метаболічний ацидоз.

В ході постмаркетингових досліджень повідомлялось про випадки тяжкої ниркової тубулопатії (синдрому Фанконі) та ниркової недостатності, пов’язаної зі змінами свідомості в контексті гіперамоніємічної енцефалопатії, у пацієнтів, які приймали деферасірокс, переважно у дітей. Рекомендується враховувати ризик розвитку гіперамоніємічної енцефалопатії та вимірювати рівень аміаку у пацієнтів, у яких спостерігаються зміни психічного стану невідомої етіології на фоні терапії препаратом Ексіджад.

Таблиця 1

	Креатинін сироватки крові		Кліренс креатиніну
Перед початком терапії	Двічі	та	Один раз
Протипоказано			<60 мл/хв
Контроль
-                 Перший місяць після початку терапії або зміни дози	Щотижня	та	Щотижня
-                 Надалі	Щомісячно	та	Щомісячно
Зниження добової дози на 10 мг/кг/добу (таблетки, що диспергуються) Якщо нижчезазначені параметри нирок спостерігаються під час двох послідовних візитів та не можуть бути пов’язані з іншими причинами
Дорослі	>33% вище середнього значення до лікування	та	Зниження <НМН* (<90 мл/хв.)
Діти	> норми, що відповідає віку **	та/або	Зниження < НМН* (<90 мл/хв.)
Після зниження дози припинити лікування, якщо
Дорослі та діти	Залишається >33% вище середнього значення до лікування	та/або	Зниження < НМН* (<90 мл/хв.)

Корекція дози та призупинення лікування для контролю функції нирок

*НМН: нижня межа норми

**ВМН: верхня межа норми

Лікування можна відновити залежно від індивідуальних показників. Зниження дози або призупинення лікування можна розглядати у разі виникнення відхилень на рівні маркерів ниркової тубулярної функції та/або відповідно до клінічних показань:

• протеїнурія (тест слід проводити до початку терапії та у подальшому – щомісяця);

• глюкозурія у пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, та при низьких рівнях калію, фосфату, магнію або уратів в сироватці крові, фосфатурії, аміноацидурії (контроль за необхідності).

Ниркова тубулопатія в основному зареєстрована у дітей та підлітків з бета-таласемією, які застосовували препарат Ексіджад.

Пацієнтів потрібно направити до фахівця з ренальної медицини, а в подальшому можна провести спеціальні дослідження (такі як ниркова біопсія), якщо незважаючи на зменшення дози і переривання терапії:

• креатинін сироватки крові залишається значно підвищеним та        

• спостерігаються постійні відхилення інших функцій нирок (наприклад протеїнурія, синдром Фанконі).

Функція печінки

Підвищення печінкових проб спостерігалось у пацієнтів, які застосовували Ексіджад. Постмаркетингові випадки печінкової недостатності, деякі з них були летальними, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували Ексіджад. Тяжкі форми, пов’язані зі змінами свідомості в контексті гіперамоніємічної енцефалопатії, можуть спостерігатись у пацієнтів, які отримують деферасірокс, переважно у дітей. Рекомендується враховувати ризик розвитку гіперамоніємічної енцефалопатії та вимірювати рівень аміаку у пацієнтів, у яких відмічаються зміни психічного стану невідомої етіології на фоні терапії препаратом Ексіджад. Слід з обережністю проводити належну гідратацію пацієнтів зі зниженим об'ємом циркулюючої крові (а саме діареєю або блюванням), переважно це стосується дітей з гострою стадією захворювання. Більшість повідомлень про печінкову недостатність стосувалися пацієнтів із вираженими захворюваннями, в тому числі з уже існуючим цирозом печінки. Однак не може бути виключена роль Ексіджаду як сприяючого або погіршуючого фактора.

Рекомендовано перевіряти рівні трансаміназ, білірубіну і лужної фосфатази до початку лікування, кожні 2 тижні протягом першого місяця і потім раз 1 на місяць. При стійкому і прогресуючому підйомі рівня трансаміназ у сироватці, який не можна віднести на рахунок інших причин, прийом Ексіджаду слід припинити. Після з’ясування причин відхилень результатів аналізів функції печінки або після повернення їх до нормального рівня можна розглянути можливість відновлення лікування Ексіджадом у нижчій дозі і подальшим поступовим її підвищенням.

Препарат Ексіджад не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда – П’ю).

Таблиця 2

Рекомендації з проведення контролю безпеки

Показник	Частота
Креатинін сироватки крові	Подвійний до початку терапії. Щотижня протягом першого місяця терапії та протягом першого місяця після зміни дози. Потім щомісяця.
Кліренс креатиніну та/або рівні цистатину C в плазмі крові	До початку терапії. Щотижня протягом першого місяця терапії та протягом першого місяця після зміни дози. Потім щомісяця.
Протеїнурія	До початку терапії. Потім щомісяця.
Інші маркери ниркової тубулярної функції (наприклад глюкозурія, не пов’язана з діабетом та низькими рівнями в сироватці крові калію, фосфатів, магнію або уратів, фосфатурія, аміноацидурія)	За необхідності.
Рівні трансаміназ, білірубіну і лужної фосфатази  в сироватці крові	До початку терапії. Кожні 2 тижні протягом першого місяця терапії. Потім щомісяця.
Перевірка слуху і зору	До початку терапії. Потім щороку.
Маса тіла, ріст та статевий розвиток	До початку терапії. Щороку у дітей.

 

У хворих з передбачуваною короткою тривалістю життя (наприклад з високим ступенем ризику мієлодиспластичного синдрому), особливо коли супутні захворювання можуть збільшити ризик небажаних явищ, користь терапії Ексіджадом може бути обмежена і може бути знижена ризиками. Як наслідок, лікування цих пацієнтів Ексіджадом не рекомендується.

Із обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам літнього віку у зв’язку з більш високою частотою небажаних реакцій (зокрема діареї).

Існують обмежені дані щодо дітей з таласемією, що не залежить від трансфузії. Тому терапію Ексіджадом слід проводити разом з моніторингом стану пацієнта для виявлення побічних реакцій та визначення рівня заліза. Крім того, перед початком лікування Ексіджадом дітей з тяжким перенасиченням заліза з таласемією, що не залежить від трансфузії, лікар повинен знати, що наслідки довготривалого впливу для таких пацієнтів на сьогодні невідомі.

Шлунково-кишковий тракт

Були зареєстровані виразки та кровотечі з верхнього відділу шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, включаючи дітей і підлітків, які застосовували Ексіджад. У деяких пацієнтів спостерігалися множинні виразки. Повідомлялося про виразки, ускладнені перфорацією шлунково-кишкового тракту. Також повідомлялося про летальні шлунково-кишкові кровотечі, особливо у літніх пацієнтів, які мали гематологічні злоякісні новоутворення та/або низьку кількість тромбоцитів. Лікарі повинні повідомити пацієнтів про ознаки та симптоми шлунково-кишкових виразок та кровотеч під час терапії Ексіджадом та про необхідність своєчасно розпочати додаткове обстеження і лікування, якщо є підозри на серйозні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту. Слід дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають Ексіджад одночасно з препаратами, що мають відомий ульцерогенний потенціал (такі як НПЗП, кортикостероїди або пероральні бісфосфонати), а також пацієнтам, які приймають антикоагулянти, і  пацієнтам з кількістю тромбоцитів нижче 50 000/мм³ (50 х 10⁹/л).

Порушення з боку шкіри

Під час лікування Ексіджадом можуть з’явитися висипи на шкірі. У більшості випадків висипи зникають спонтанно. Якщо у зв’язку з висипом лікування переривали, після зникнення висипу терапію можна відновити в нижчій дозі і з подальшим поступовим її підвищенням. У тяжких випадках це поновлення можна проводити у поєднанні з короткочасним прийомом пероральних стероїдів. Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), у тому числі синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та побічну реакцію, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS), що можуть становити загрозу для життя або призводити до летальних наслідків. Якщо є підозра на виникнення тяжких шкірних побічних реакцій, лікування препаратом Ексіджад слід негайно припинити і не відновлювати. У разі призначення препарату пацієнтів слід проінформувати про симптоми тяжких шкірних реакцій, які слід ретельно контролювати.

Реакції підвищеної чутливості

Випадки серйозних реакцій гіперчутливості (таких як анафілаксія та ангіоневротичний набряк) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували Ексіджад, переважно протягом першого місяця лікування. При виникненні таких реакцій Ексіджад слід відмінити і призначити відповідне медикаментозне лікування. Застосування деферасіроксу не слід відновлювати пацієнтам, у яких спостерігались реакції гіперчутливості через ризик виникнення анафілактичного шоку.

Органи зору та слуху

Були зареєстровані випадки порушення слуху (зниження слуху) та зору (помутніння кришталика, неврит зорового нерва, зміни сітківки). Перед початком лікування і через рівні інтервали (кожні 12 місяців) рекомендується перевірка слуху і зору (включаючи фундоскопію). При виявленні порушень під час лікування слід розглянути можливість зменшення дози або припинення лікування.

Порушення з боку крові

Були постмаркетингові повідомлення про лейкопенію, тромбоцитопенію або панцитопенію (або загострення цих порушень) та про загострення анемії у пацієнтів, які отримували Ексіджад. Більшість цих пацієнтів уже мали існуючі гематологічні порушення, які часто пов'язані з кістковомозковою недостатністю. Проте не може бути виключена сприяюча або обтяжуюча роль даного препарату. Переривання лікування слід розглядати для пацієнтів, у яких виникає цитопенія невідомої етіології.

Інші фактори

Рекомендовано щомісячний контроль феритину в сироватці крові для оцінки реакції пацієнта на терапію. Якщо рівень феритину в сироватці крові постійно падає нижче 500 мкг/л (при трансфузійному перенасиченні залізом) або нижче 300 мкг/л (при синдромах таласемії, що не залежать від трансфузій), слід розглянути питання про припинення лікування.

Результати тестів креатиніну сироватки крові,