Клексан

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛЕКСАН Т

(CLEXANE^Т)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Особливості застосування

Склад:

діюча  речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

1 шприц-доза містить 2000 анти-Ха МО/0,2 мл − еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властиве більш високе співвідношення анти-Ха до анти-ІІа (антитромбінової) активності. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3,6.

Як і  для стандартного гепарину, анти-Ха та анти-ІІа активність еноксапарину обумовлена його впливом на антитромбін.

У профілактичних дозах він не чинить значної дії на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1,5-2,2 раза більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову дію.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при застосуванні рекомендованих доз (валідовані амідолітичні методи) після однократного та повторного підшкірного введення та після однократної внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко та майже повністю всмоктується (приблизно на 100 %). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3−4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після введення 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після введення 4000 анти-Ха МО) при профілактичній терапії та 1,01±0,14 (після 10000 анти-Ха МО) − при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін’єкція еноксапарину в дозі 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями в дозі 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха, що становить 1,16 МО/мл (n=16), та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88 % стійкої концентрації. Стійка концентрація досягається на другу добу лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньо-індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу стійка концентрація досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вища, ніж після однократної дози. Рівні активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення еноксапарину в дозі 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу стійка концентрація досягається на 3-4-у добу, середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на 65 % вищий, ніж після одноразової дози, а максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності становлять 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця стійкої концентрації є передбачуваною та знаходиться у межах терапевтичного інтервалу.

Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін’єкції та досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному застосуванні не спостерігалося.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить приблизно 5 літрів і є наближеним до об’єму крові.

Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно у печінці (десульфатизація, деполімеризація). 

Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вищий, ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення приблизно          4 години після  підшкірного введення однократної дози і приблизно 7 годин після введення повторних доз.

У низькомолекулярного гепарину (НМГ) анти-ІІа активність у плазмі крові знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) і через жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність,  становить приблизно 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку. Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція у таких хворих залишається у прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування НМГ у пацієнтів віком від 75 років необхідно систематично оцінювати функцію нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Низькомолекулярний гепарин вводиться в артеріальну лінію діалізного контуру у відповідних дозах з метою запобігання тромбоутворенню у системі.

Фармакокінетичні параметри у принципі залишаються незмінними, за винятком випадків передозування або випадків, коли препарат потрапляє у загальне кров’яне русло, що призводить до зростання анти-Ха активності, пов’язаної з термінальною нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час проведення гемодіалізу (процедура в середньому  триває приблизно 4 години або менше).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини.

Наявність в анамнезі тяжкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу  II,  спричиненої застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотеча або схильність до кровотечі, пов’язана з порушенням гемостазу (можливим винятком для цього протипоказання може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, якщо воно не пов’язане з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

Органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі.

Активна клінічно значуща кровотеча.

Цей лікарський засіб зазвичай не рекомендується застосовувати:

-         пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатину приблизно 30 мл/хв за формулою Кокрофта, див. розділ «Особливості застосування»);

-         упродовж перших 24 годин після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, цей препарат зазвичай не рекомендується призначати у профілактичних дозах пацієнтам у віці від 65 років у комбінації з наступними лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1.   Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних і протизапальних дозах.

2.   Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (системне застосування).

3.   Декстран 40 (парентеральне введення).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи препаратів можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, інгібітори рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗЗ, гепарини (низькомолекулярний або нефракційний), циклоспорин, такролімус та триметоприм. Розвиток гіперкаліємії може залежати від того, чи має пацієнт пов’язані з нею фактори ризику. Ризик виникнення гіперкаліємії зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовувати одночасно.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Небажані комбінації.

З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах (і за аналогією інші саліцилати). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією саліцилатів).  Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

З НПЗЗ, включаючи кеторолак (системне застосування). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією НПЗЗ). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельний клінічний нагляд.

З декстраном 40 (парентеральне застосування). Підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

Комбінації, що потребують вживання запобіжних заходів.

З пероральними  антикоагулянтами. Посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, які слід враховувати.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (крім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан. Збільшується ризик кровотечі.

Пацієнти віком до 65 років.

Комбінації, які слід враховувати. Комбіноване застосування препаратів, які впливають на гемостаз, може збільшити ризик виникнення кровотечі. Тому, незалежно від віку пацієнтів, слід враховувати (а отже, проводити тривалий клінічний нагляд та, можливо, лабораторне обстеження) ефекти, що виникають при одночасному застосуванні НМГ у профілактичних дозах із такими лікарськими засобами: пероральні антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗП, ацетилсаліцилова кислота у будь-яких дозах, клопідогрель,  ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичні препарати.

Особливості  застосування.

Препарат не дозволяється вводити внутрішньом’язово.

Хоча концентрації різних НМГ визначаються у міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність залежить не тільки від їх анти-Ха активності. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший або на інший синтетичний полісахарид, оскільки кожен режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції щодо застосування.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Ризик виникнення кровотечі.

Необхідно дотримуватися рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у пацієнтів з груп підвищеного ризику (пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у пацієнтів літнього  віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у пацієнтів з нирковою недостатністю;  у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість 10 діб; при недотриманні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У будь-якому випадку пацієнти літнього  віку та/або пацієнти з нирковою недостатністю, а також пацієнти, лікування яких триває більше 10 діб, повинні знаходитись під спеціальним наглядом.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див.  розділ «Особливості застосування»).

Ризик ГІТ.

Завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування») при розвитку у пацієнта, який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах), наступних тромботичних ускладнень:

-  загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

-  флебіт;

-  легеневий емболізм;

-  гостра ішемія нижніх кінцівок;

-  інфаркт міокарда або ішемічний інсульт. 

Механічні протези клапанів серця.

Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність. У клінічному дослідженні з участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин у дозі 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми вагітних розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі жінки та плода. Окремі випадки тромбозу механічного клапана серця у вагітних жінок, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було також зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду за препаратом. Отже, у таких пацієнтів ризик тромбоемболічних ускладнень  підвищений.Застереження при застосуванні.

Кровотеча. Як і у разі застосування інших антикоагулянтів, можливе виникнення кровотечі (див. розділ  «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід дослідити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перед початком лікування НМГ слід оцінити функцію нирок, зокрема у пацієнтів віком від 75 років, шляхом визначення кліренсу креатиніну (КК)  за формулою Кокрофта, використовуючи  дані останнього вимірювання маси тіла.

-       для пацієнтів чоловічої статі:  (КК) = (140 - вік) × маса тіла/(0,814 × креатинін в сироватці крові), де вік виражено у роках, маса тіла − у кілограмах, а креатинін у сироватці крові − у мкмоль/л;

-   для жінок цю формулу корегувати шляхом множення результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражено у мг/мл, значення показника необхідно помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування НМГ у лікувальних дозах протипоказано пацієнтам із діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (КК приблизно 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з ожирінням. Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії. Безпека та ефективність профілактичних доз у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла > 30 кг/м²) не були повністю визначені, і немає рекомендацій щодо корекції дози для цих пацієнтів. Ці пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак і симптомів тромбоемболії.

Лабораторні показники.

Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які застосовують НМГ та мають ризик ГІТ (наприклад, ГІТ ІІ типу).

НМГ можуть спричинити розвиток ГІТ II типу – серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії, яка може призвести до артеріальних або венозних тромбоемболічних подій, що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати відповідний наглід.

Пацієнти, які перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того, чи призначають препарат з метою лікування або профілактики, в усіх пацієнтів необхідно систематично проводити лабораторне дослідження, оскільки частота ГІТ становить > 0,1 % або навіть > 1 % у хірургії та травматології. Це дослідження має включати визначення кількості тромбоцитів:

-  перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом;

-  потім двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);

-  у подальшому, у разі тривалого лікування − один раз на тиждень до припинення лікування.

Пацієнт з іншими станами, відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того, чи призначають препарат для лікувальної або профілактичної терапії, необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно з тими ж принципами, що застосовуються у хірургії і травматології (див. вище), у пацієнтів:

-  які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні 6 місяців, враховуючи, що частота ГІТ становить > 0,1 % або навіть > 1 %;

-  які мають значущі супутні захворювання, враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

В інших випадках, з огляду на більш низьку частоту розвитку ГІТ (< 0,1 %), моніторинг кількості тромбоцитів може бути обмежений такими заходами:

- одноразовий контроль кількості тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування;

- контроль кількості тромбоцитів у разі наявності клінічних симптомів, що вказують на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактичні симптоми на тлі лікування). Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів та про необхідність повідомляти про них лікарю.

Слід запідозрити виникнення ГІТ, якщо кількість тромбоцитів нижче 150 000/мм³ (або      150 Г/л) та/або якщо спостерігається зменшення кількості тромбоцитів на 30−50 % порівняно з кількістю тромбоцитів перед початком лікування. ГІТ розвивається переважно з 5-ої по 21-у добу після початку лікування гепарином (з максимальною частотою розвитку через приблизно 10 діб).

Однак  у пацієнтів із ГІТ в анамнезі це ускладнення може виникати значно раніше. Поодинокі випадки спостерігалися також і після 21-ї доби лікування. У зв’язку з цим слід докладати систематичних зусиль для виявлення пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування. В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом і вимагає консультації зі спеціалістом. Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30−50 % порівняно з початковим рівнем) є попереджувальним сигналом, навіть якщо показники не досягли критичного рівня. Якщо спостерігається зниження кількості тромбоцитів, то в усіх випадках необхідно вжити наступних заходів:

1. Негайно визначити кількість тромбоцитів для підтвердження отриманих результатів.

2. Відмінити терапію гепарином, якщо цей аналіз підтверджує зниження кількості тромбоцитів або навіть вказує на його посилення та якщо іншої очевидної причини цього не виявлено. Для проведення in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів та імунологічного дослідження зразок необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак за таких умов негайні заходи, яких необхідно вжити, не повинні ґрунтуватися на результатах in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів або імунологічного дослідження, оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій, які можуть проводити такі тести у звичному порядку, а їх результати можна отримати, в найкращому разі, лише через декілька годин. Проте такі дослідження є необхідними, тому що вони можуть допомогти діагностувати це ускладнення, оскільки ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування гепарином у таких випадках є дуже високим.

3. Проводити профілактику або лікування тромботичних ускладнень, пов’язаних з ГІТ. Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим, гепарин слід замінити антитромботичним засобом, що належить до іншої групи препаратів, наприклад данапароїдом натрію або лепірудином, який призначають у лікувальних або профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта. Заміну пероральними антикоагулянтами можна проводити тільки після того, як кількість тромбоцитів повернеться до норми, оскільки існує ризик загострення тромбозу при застосуванні пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами.

Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)) для контролю за ефектом пероральних антикоагулянтів.

У зв’язку з існуванням проміжку часу для досягнення максимального ефекту перорального антикоагулянту, лікування гепарином у постійній дозі потрібно продовжувати протягом часу, необхідного для підтримання МНС у межах бажаного терапевтичного інтервалу при визначенні у двох послідовних аналізах.

Моніторинг антифактор-Ха активності. Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої відповідно до маси тіла пацієнта та без спеціального моніторингу лабораторних показників, значення лабораторного контролю  для оцінки ефективності НМГ не встановлене. Однак  моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для контролю ризику виникнення кровотечі у певних клінічних ситуаціях, які часто пов’язані із ризиком передозування.

Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ і пов’язані  з дозами, що вводяться  пацієнтам із:

-  легкою та помірною нирковою недостатністю (КК - приблизно 30−60 мл/хв, розрахований за формулою Кокрофта). Оскільки НМГ виводиться переважно з сечею, на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину, будь-яка ниркова недостатність може стати причиною відносного передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

-  надмірно великою або надмірно низькою масою тіла (схуднення або навіть кахексія, ожиріння);

-  кровотечею нез’ясованої етіології.

На відміну від цього, моніторинг лабораторних показників не рекомендований при застосуванні профілактичних доз, якщо НМГ застосовувати відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування) або під час проведення гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції гепарину після багаторазового введення препарату рекомендується у разі необхідності проводити забір крові для аналізу на піку активності  (ґрунтуючись на наявних даних), тобто приблизно через 4 години після проведення третьої ін’єкції, якщо лікарський засіб вводиться у вигляді підшкірних ін’єкцій 2 рази на добу. Питання про проведення повторних досліджень анти-Ха активності з метою визначення рівнів гепарину в крові, наприклад, через кожні 2−3 доби, слід вирішувати індивідуально, залежно від результатів попереднього дослідження. Слід також розглянути можливість коригування дози НМГ.

Визначено, що анти-Ха активність змінюється залежно від виду кожного НМГ та кожного режиму дозування.

За інформацією, що ґрунтується на існуючих даних, середнє значення (± стандартне відхилення), яке спостерігалося через 4 години після сьомої ін’єкції еноксапарину у дозі             100 анти-Ха МО/кг/на ін'єкцію  2 рази на добу  становило 1,20 ± 0,17 анти-Ха МО/мл.

Це середнє значення спостерігалося у клінічних дослідженнях, під час яких вивчення анти-Ха