Доцетаксел крка

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Доцетаксел КРКА

(Docetaxel KRKA)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 20 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, етанол безводний, полісорбат 80.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від блідо-жовтого до коричнювато-жовтого кольору, практично без механічних включень.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Фармакодинамічні ефекти

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких, (хоча і не до всіх), клітинних ліній, у яких має місце експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетику доцетакселу вивчали в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника в останній фазі частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери.

Розподіл

Після застосування дози 100 мг/м², що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату склали відповідно 21 л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

Виведення

За участю трьох пацієнтів, хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею складала 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості лікарського засобу у незміненому вигляді.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів.

Порушення функцій печінки

У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними клінічних біохімічних досліджень були наявні легкі або помірні порушення функції печінки (підвищення рівня АЛТ, АСТ ≥1,5 раза від ВМН (верхня межа норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази ≥ 2,5 раза від ВМН), загальний кліренс був знижений у середньому на 27 %.

Затримка рідини в організмі

Кліренс доцетакселу у пацієнтів з легкою або помірною затримкою рідини не змінювався, а дані про кліренс у пацієнтів із затримкою рідини тяжкого ступеня відсутні.

Комбінована терапія

Доксорубіцин

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Капецитабін

Клінічне дослідження I фази щодо впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки не виявило ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C_max та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Цисплатин

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, був подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Цисплатин і 5-фторурацил

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину і 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не впливало на фармакокінетику кожного окремого лікарського засобу.

Преднізон та дексаметазон

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу, який вводили зі стандартною премедикацією дексаметазоном, досліджували у 42 пацієнтів.

Преднізон

Не спостерігалося жодного впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Доцетаксел КРКА у комбінації з доксорубіцином i циклoфocфaмiдoм призначений для ад’ювантної тepaпії хворих з:

·        операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

·        операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів ад’ювантну терапію слід обмежити, якщо пацієнти підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел КРКА у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Доцетаксел КРКА як монотерапія призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний засіб.

Доцетаксел КРКА у комбінації з трастузумабом призначений для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією HER-2 пухлинними клітинами, якщо вони раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел КРКА у комбінації з капецитабіном призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел КРКА призначений для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної попередньої хіміотерапії.

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином призначений для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел КРКА у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування пацієнтів з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, включаючи аденокарциному гастроезофагального відділу, якщо вони раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастазів.

Рак голови і шиї

Доцетаксел КРКА у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських засобів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.

Особливі заходи безпеки

Доцетаксел КРКА – протипухлинний засіб, тому, як i при застосуванні інших потенційно токсичних речовин, необхідно дотримуватись обережності при його застосуванні i приготуванні розчинів доцетакселу. При роботі з лікарським засобом рекомендується вдягати захисні гумові рукавички.

Якщо концентрат або розчин для інфузій Доцетаксел КРКА потрапляє на шкіру, необхідно негайно та ретельно змити його водою з милом. При потраплянні концентрату або розчину для інфузій Доцетаксел КРКА на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно промити їх водою.

Приготування розчину для інфузій

Не використовуйте інші препарати, які містять доцетаксел і складаються з 2 флаконів (концентрат і розчинник), разом з даним лікарським засобом (Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, 20 мг/мл, який поміщено в 1 флакон відповідного об’єму - 20 мг/1 мл або 80 мг/4 мл, або 160 мг/8 мл).

Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, НЕ ВИМАГАЄ попереднього розведення розчинником і готовий для додавання його безпосередньо до розчину для інфузій.

Кожен флакон призначений для одноразового використання, і вміст флакона слід використати негайно після відкриття. Користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання препарату.

Якщо флакони зберігаються в холодильнику, потрібно забезпечити необхідній кількості флаконів препарату Доцетаксел КРКА 5-хвилинний період перебування в умовах кімнатної температури (нижче 25 ºC). Може бути потрібно більше одного флакона препарату Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, для отримання необхідної дози для пацієнта.

Рекомендується використовувати мінімальну кількість флаконів, щоб мінімізувати фізичне втручання в розчин.

У препараті Доцетаксел КРКА концентрація доцетакселу становить 20 мг/мл.

За допомогою шприца з голкою в асептичних умовах із флакона відбирають необхідну кількість лікарського засобу.

Вводити необхідний об’єм препарату Доцетаксел КРКА, концентрат для розчину для інфузій, у ємність для інфузій або флакон, що містить 250 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду.

Якщо необхідна доза доцетакселу перевищує 190 мг, необхідно використовувати більший об’єм рідини для інфузій, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

Слід перемішувати вміст ємності чи флакона для інфузії круговими рухами. Необхідно уникати енергійного струшування чи надмірного перемішування.

Готовий розчин для інфузій необхідно використати протягом 24 годин при температурі нижче 25 °C, включаючи тривалість інфузійного введення пацієнту протягом 1 години.

Як i будь-які інші засоби для парентерального застосування, готовий розчин для інфузій необхідно оглядати перед введенням; за наявності осаду його застосування не дозволяється, і розчин необхідно знищити.

Доцетакселу розчин для інфузій є перенасиченим і, отже, може кристалізуватися через якийсь час. Якщо з’являються кристали, розчин не слід більше використовувати і його потрібно знищити.

Невикористаний лікарський засіб або витратні матеріали підлягають знищенню у встановленому місцевими нормами порядку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

При одночасному застосуванні інгібіторів CYP3A4 та доцетакселу можливе посилення побічних ефектів доцетакселу внаслідок зниженого метаболізму останнього. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу, слід уважно спостерігати за станом пацієнта та за необхідності коригувати дозу доцетакселу. Повідомлялося про значне зниження кліренсу доцетакселу (на 49 %) при одночасному застосуванні кетоконазолу і доцетакселу.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95%). Хоча можливі взаємодії цього лікарського засобу при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися in vivo. За даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (зокрема з еритроміцином, дифенгідраміном, пропранололом, пропафеноном, фенітоїном, саліцилатами, сульфаметоксазолом та натрію вальпроатом), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування дигітоксину з білками плазми.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані з результатів одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні показника, які були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

Фармакокінетика доцетакселу в присутності преднізону вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується CYP3A4, і преднізон, як відомо, індукує CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Особливості застосування.

У пацієнтів з раком молочної залози, недрібноклітинним раком легенів за відсутності протипоказань можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон, у дозі 16 мг на добу (наприклад 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення доцетакселу, що може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком передміхурової залози премедикацію проводять пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату.

Нейтропенія – найбільш розповсюджена побічна реакція при призначенні доцетакселу. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається в середньому на 7-й день лікування, але цей інтервал може бути коротшим у пацієнтів з інтенсивним попереднім лікуванням. Усім хворим, які одержують доцетаксел, необхідно часто проводити загальний аналіз крові. Пацієнтам можна відновлювати лікування доцетакселом у складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мм³.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500 клітин/мм³ протягом 7 днів і більше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, яким застосовували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом (ТCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції спостерігалися рідше, якщо пацієнти одержували профілактично гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ). Пацієнтам, які одержують ТCF, необхідно проводити профілактику за допомогою Г-КСФ для зниження ризику розвитку ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, пролонгована нейтропенія або нейтропенічна інфекція). За станом пацієнтів, які одержують ТCF, необхідно ретельно спостерігати.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (ТАС), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за вищевказаною схемою, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Реакції гіперчутливості.

Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо розвитку реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть виникнути в перші декілька хвилин інфузії доцетакселу, тому повинні бути доступні засоби, необхідні для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Якщо розвинулись такі легкі прояви реакції гіперчутливості, як почервоніння чи місцеві шкірні реакції, немає необхідності у відміні лікування. Однак тяжкі реакції, наприклад виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізовані висипання/еритема, вимагають негайного припинення введення доцетакселу і призначення відповідної терапії. Не дозволяється лікувати пацієнтів доцетакселом повторно, якщо у них спостерігалась тяжка реакція гіперчутливості.

Реакції з боку шкіри.

Спостерігалися випадки локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп) з набряком і з подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося про такі тяжкі симптоми, як шкірні висипання з подальшою десквамацією епітелію, що призводили до переривання або повної відміни доцетакселу.

Затримка рідини в організмі.

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів з тяжкою затримкою рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Порушення з боку органів дихання.

Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної хвороби легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, іноді з летальним наслідком. При супутній променевій терапії можливий радіаційний пневмоніт.

При появі нових або погіршенні існуючих порушень з боку дихальної системи пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, проходити відповідні обстеження та отримати відповідне лікування. До встановлення діагнозу рекомендується призупинити лікування доцетакселом. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН (верхня межа норми) і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки у результаті токсичної дії препарату, включаючи сепсис і шлунково-кишкові кровотечі, які могли бути летальними, фебрильну нейтропенію, інфекції, тромбоцитопенію, стоматит і астенію. Рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеним рівнем показників функції печінки (ПФП) становить 75 мг/м², і рівні ПФП необхідно вимірювати до початку лікування і перед кожним циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі, не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

У комбінації із цисплатином і 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка у пацієнтів, у яких рівні АЛТ і/або АСТ у 1,5 раза вищі за ВМН і які супроводжувались підвищенням рівнів лужної фосфатази у 2,5 раза >ВМН і рівнем білірубіну >ВМН, немає рекомендацій щодо зменшення дози доцетакселу, і препарат необхідно призначати лише за нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функцій печінки немає.

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

Немає даних щодо лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок.

Нервова система.

При виникненні серйозних периферичних нейротоксичних явищ слід зменшити дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксична дія.

Серцева недостатність спостерігалась у пацієнтів, які одержували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо у попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися препарати групи антрациклінів (доксорубіцин або епірубіцин). Серцева недостатність була помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті.

Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися серцева дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

Порушення з боку органів зору.

Повідомлялося про випадки кістоподібного набряку макули (КНМ) у хворих, які застосовували доцетаксел. При порушенні зору пацієнтам слід негайно пройти повне офтальмологічне обстеження. У випадку діагностування КНМ слід припинити застосування доцетакселу та розпочати відповідне лікування.

Інші застереження.

Протягом усього періоду лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише для чоловіків) потрібно застосовувати відповідні засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) та доцетакселу.

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії у разі раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія.

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.