Церварикс

Церварикс(Cervariks) інструкція з використання, дозування

• Склад
• Лікарська форма
• Фармакотерапевтична група
• Імунологічні та біологічні властивості

склад

доза вакцини 0,5 мл містить:

діючі речовини: 20 мкг вірусу папіломи людини тип 16 l1 протеїн; 20 мкг вірусу папіломи людини тип 18 l1 протеїн;

допоміжні речовини: 3-o-дезацил-4’-монофосфорил ліпід а, алюмінію гідроксид гідратований; натрію хлорид; натрію дигідрофосфат дигідрат; вода для ін’єкцій.

лікарська форма

суспензія для ін’єкцій.

основні фізико-хімічні властивості: церварикс™, вакцина для профілактики захворювань, що викликаються вірусом папіломи людини (впл), виготовлена з використанням технології рекомбінантної днк, as04 ад’ювантна, адсорбована.

фармакотерапевтична група

противірусні вакцини. вакцина для профілактики захворювань, що викликаються вірусом папіломи людини (типи 16, 18).

код атх j07bm02.

імунологічні та біологічні властивості

механізм дії

як було доведено, персистенція онкогенних типів впл є причиною практично всіх випадків цервікального раку шийки матки у всіх регіонах світу.

церварикс™ – рекомбінантна вакцина, виготовлена з високоочищених неінфекційних вірусоподібних часток (впч) основного білка l1 оболонки впл 16 і 18 типів. вірусоподібні частки не містять вірусної днк, тому вони не можуть інфікувати клітини або бути причиною раку даної локалізації. у дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що вірусоподібні частки основного білка l1 вакцини є відповідальними за розвиток гуморальної імунної відповіді та формування клітинної імунної пам’яті.

церварикс™ містить ад’ювант as04, який продемонстрував у клінічних дослідженнях здатність викликати вищий та тривалий рівень імунної відповіді у порівнянні з вакциною, що містить ті ж самі антигени з гідроксидом алюмінію (al(oh)₃) у якості ад’юванту.

інвазивний рак шийки матки включає плоскоклітинну цервікальну карциному (84 %) та аденокарциному (16 %, до 20 % в розвинутих країнах за даними програм масових обстежень).

впл-16 та впл-18 відповідають приблизно за 70 % раку шийки матки та 70 % пов’язаних з впл випадків інтраепітеліальної неоплазії вульви (vin 2/3) та інтраепітеліальної неоплазії піхви (vain 2/3) високого ступеня в усіх регіонах світу. інші онкогенні типи впл (впл-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) також можуть викликати рак шийки матки. впл-16, -18, -45 та -31 – це 4 найбільш розповсюджені типи, виявлені у плоскоклітинній цервікальній карциномі (приблизно 76 %) та аденокарциномі (приблизно 91 %).

дані клінічних досліджень

докази анамнестичної відповіді (імунної пам’яті)

призначення бустерної дози в середньому через 6,8 років після першої вакцинації спричинило анамнестичну імунну відповідь на впл-16 та впл-18 (при визначенні методом elisa та методом нейтралізації псевдовіріону) на 7-й день. через 1 місяць після ударної дози, середній геометричний титр перевищував такий, що спостерігався через місяць після первинного курсу вакцинації.

анамнестична відповідь була отримана також і на супутні типи впл-31 та впл-45 (методом elisa).

профілактична ефективність

клінічна ефективність у жінок від 15 до 25 років

ефективність вакцини церварикс™ була оцінена у 2 контрольованих подвійних сліпих рандомізованих клінічних дослідженнях (hpv-001/007 та hpv-008) із залученням загалом 19 778 осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років.

клінічні дослідження hpv-001/007 проводилися у північній та латинській америці. у дослідженнях hpv-023 спостерігалися пацієнти з бразильської когорти досліджень 001/007. критеріями включення у дослідження були: відсутність днк онкогенних впл типів (впл-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 та -68) у досліджуваних зразках шийки матки, серонегативність стосовно антитіл до вірусів впл-16 та впл-18 і цитологічні показники в нормі. такі характеристики були у представників популяції, не інфікованої онкогенними типами впл до вакцинації.

клінічні дослідження hpv-008 проводилися у північній америці, латинській америці, європі, азіатсько-тихоокеанському регіоні та австралії. отримані до вакцинації зразки тестувалися на наявність днк онкогенних впл (впл-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66 та -68), проводився також серологічний тест на наявність антитіл до вірусів впл-16 та впл-18. жінки проходили вакцинацію незалежно від основних цитологічних показників, впл та днк - статусу. такі характеристики були у представників популяції, що включала жінок з підтвердженим інфікуванням впл в минулому та/або в теперішній час.

як і у будь-яких дослідженнях профілактичної ефективності, особи, первинно інфіковані впл певного типу, не залучалися до оцінки ефективності цього типу.

цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 2-го (cin) та 3-го (cin2+) ступенів використовувалася у дослідженнях як сурогатний маркер цервікального раку. персистентна інфекція, що тривала не менше 6 місяців, також вважалася сурогатним маркером цервікального раку. хоча цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 1-го (cin) ступеня не є сурогатним маркером цервікального раку, це захворювання вимагає медичного спостереження.

 ефективність вакцини проти впл-16/18 у жінок, не інфікованих онкогенними впл типами (дослідження hpv-001/007/023)

результати ефективності для гістологічних кінцевих точок, пов’язані з впл-16 та/або впл-18 (впл-16/18), що спостерігалися у дослідженні hpv-001/007 (у загальній когорті, тобто у жінок, які отримали хоча б одну дозу вакцини), представлені в таблиці 1.

таблиця 1

ефективність вакцини у запобіганні випадків cin2+ та cin1+

асоційованих з впл 16 та 18 типів

⁽¹⁾ цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 2-го рівня та вище.

⁽²⁾ цервікальна інтраепітеліальна неоплазія 1-го рівня та вище.

ефективність проти цитологічних відхилень, що викликані впл-16/18 складала 96,7 % (95 % ді (довірчий інтервал): 87,3; 99,6). ефективність проти персистентної інфекції впл-16/18 інфекції складала 98,2 % (95 % ді: 89,5; 100) та 96,9 % (95 % ді: 81,4; 99,9) для 6- та 12-місячного визначення відповідно.

у дослідженні hpv-023, особи (n = 437) спостерігалися протягом 9,4 року (приблизно 113 місяців) після першої дози. у вакцинованій групі нових випадків інфекції або гістопатологічних захворювань, асоційованих з впл-16/18, не було. у групі плацебо було 4 випадки 6-місячної персистентної інфекції, 1 випадок 12-місячної персистентної інфекції та 1 випадок cin1+, пов’язані з впл-16/18.

у дескриптивному факторному аналізі досліджень hpv-001/007/023 ефективність проти інфікування впл-16/18 та 6-місячної персистентної інфекції складала 91,0 % (95 % ді: 80,3; 96,5) та 96,8 % (95 % ді: 80,4; 99,9) відповідно. незважаючи на ознаки того, що жінки продовжували піддаватися впливу впл-інфекції, як спостерігалося у контрольній групі, доказів зниження захисту у вакцинованих жінок не було.

ефективність вакцини у жінок з доведеною наявністю інфекції впл у минулому та/або теперішньому часі (дослідження hpv-008)

профілактична ефективність проти впл-16/18 у жінок, не інфікованих впл-16 та/або впл-18

у дослідженні hpv-008 був проведений первинний аналіз ефективності відповідно до протоколу когорти (кзп) (когорта кзп: включає жінок, які отримали 3 дози вакцини і не були інфіковані відповідним типом впл на 0-му та 6-му місяці) та загальної когорти вакцинованих -1 (зкв-1) (когорта зкв-1: включає жінок, які отримали хоча б одну дозу вакцини і не були інфіковані відповідним типом впл на 0-му місяці). обидві когорти включали жінок з показниками в нормі або цитологічними показниками низького вихідного рівня, виключалися тільки жінки з цитологічними показниками (0,5 %) високого рівня.

крім того, був проведений аналіз ефективності на більш численній загальній когорті вакцинованих (зкв) та загальній когорті вакцинованих неінфікованих (зкв-н).

у випробуваннях hpv-008 близько 26 % жінок мали доведену інфекцію впл-16/18 в минулому та/або у теперішній час, а менше 1 % жінок були днк- впл- позитивними на вихідному рівні відносно типів впл-16 та впл-18.

остаточний аналіз випробування hpv-008 був ініційований подією, тобто виконувався, коли в когорті кзп накопичувалося не менше 36 випадків cin2+, асоційованих з впл-16/18. період подальшого спостереження тривав у середньому 39 місяців після першої дози.

аналіз випробування здійснювався в кінці 4-річного періоду спостереження (тобто через 48 місяців після першої дози) і включав усіх осіб із загальної когорти вакцинованих (зкв).

у визначеному протоколом аналізі ефективність вакцини проти cin1+ та cin2+, асоційованих з впл-16/18, була статистично значимою в когортах кзп та зкв-1.

подальше дослідження встановило, що кілька випадків cin3+, cin1+ та cin2+ мали різні онкогенні типи впл. щоб відрізнити тип (або типи) впл, які найімовірніше відповідають за захворювання, від типу (або типів) впл, асоційованих тимчасово, застосовувалося виділення типу впл (дослідницький аналіз). виділення типу впл – це виявлення типів впл за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (плр) хоча б в одному з двох наданих цитологічних зразків, крім типів, виявлених у захворюванні. на підставі виявлення типу впл, аналіз виключає випадки (в групі вакцинованих та контрольній групі), які не вважаються причинно асоційованими з інфекціями впл-16 або впл-18, набутими під час дослідження. результати, що спостерігалися в обох аналізах (тобто у визначеному протоколом аналізі та виявленні типів впл), наведені в таблиці 2.

таблиця 2

ефективність вакцини проти cin1+, cin2+, cin3+, асоційованих з впл-16/18

крім того, під час остаточного аналізу дослідження в окремих випадках продемонстровано статистично значиму ефективність вакцини проти cin2+, асоційованої з впл-16 та впл-18, в обох когортах та кожному аналізі.

також оцінювалася ефективність вакцини проти персистенції інфекції протягом 6 та 12 місяців та цитопатології (? наявність атипових плоских клітин неясного значення (клітин ascus)), асоційованих з впл-16/18. ефективність вакцини проти кожної кінцевої точки була статистично значимою в обох когортах.

остаточний аналіз дослідження:

• 6-місячна персистенція інфекції: 94,3 % (91,5; 96,3) в когорті кзп та 90,2 % (87,3; 92,6) в когорті зкв-1;
• 12-місячна персистенція інфекції: 91,4 % (86,1; 95,0) в когорті кзп та 85,3 % (79,9; 89,4) в когорті зкв-1;
• цитологічні відхилення (? наявність клітин ascus): 89,0 % (84,9; 92,1) в когорті кзп та 86,7 % (82,8; 89,8) в когорті зкв-1.

аналіз на кінцевій стадії дослідження:

• 6-місячна персистенція інфекції: 94,3 % (92,0; 96,1) в когорті кзп та 91,0 % (88,5; 93,0) в когорті зкв-1;
• 12-місячна персистенція інфекції: 92,9 % (89,4; 95,4) в когорті кзп та 88,2 % (84,5; 91,2) в когорті зкв-1;
• цитологічні відхилення (? наявність клітин ascus): 90,7 % (87,8; 93,1) в когорті кзп та 88,6 % (85,6; 91,0) в когорті зкв-1.

під час остаточного аналізу в обох когортах спостерігалася статистично значима ефективність вакцини проти vin1+ (вульварної інтраепітеліальної неоплазії першого ступеня та більш високих ступенів захворювання) або vain1+ (вагінальної інтраепітеліальної неоплазії 1-го ступеня та більш високих ступенів захворювання), асоційованих з впл-16/18: 80,0 % (96,1 % ді: 0,3; 98,1) в когорті кзп та 83,2 % (96,1 % ді: 20,2; 98,4) в когорті зкв-1. в аналізі кінцевого етапу дослідження ефективність вакцини проти vin1+ або vain1+, асоційованих з впл-16/18, складала 75,1 % (95 % ді: 22,9; 94,0) в когорті кзп та 77,7 % (95 % ді: 32,4; 94,5) в когорті зкв-1.

було виявлено 2 випадки vin2+ або vain2+, пов’язані з впл-16 або впл-18 у групі вакцинації, та 7 випадків у контрольній групі в когорті кзп. ціллю дослідження не була демонстрація різниці між вакциною та контрольною групою для цих кінцевих точок.

немає доказів захисту від захворювання, викликаного типами впл, до яких особи були днк - - впл позитивними на момент включення у дослідження. однак особи, які до вакцинації вже були інфіковані одним з типів впл, які містяться у вакцині, були захищені від клінічних захворювань, що викликаються іншим типом впл.

 загальний вплив вакцини на тяжкість захворювань, викликаних впл

загальна ефективність вакцини, незалежно від типу днк впл в ураженнях та стратифікована за вихідним статусом днк впл і серостатусом, оцінювалася у дослідженні hpv-008.

у когортах зкв та зкв-н, які включали усіх вакцинованих жінок, була продемонстрована ефективність вакцини проти cin3+, cin2+ та cin1+ (таблиця 3). в цих когортах також був продемонстрований вплив вакцини церварикс™ на зменшення кількості випадків застосування локальної терапії на шийці матки (процедура петльової електроексцизії, конизація ножова або лазерна) (таблиця 3).

когорта зкв-н – це підгрупа когорти зкв, що включала жінок з нормальними показниками цитології, які на вихідному рівні були днк- впл- негативними за 14 онкогенними типами впл (впл-16, -18, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) та серонегативними щодо впл-16 та впл-18.

таблиця 3

ефективність вакцини незалежно від днк впл типу у захворюванні,

незалежно від первинного серостатусу

профілактична ефективність проти інфікування онкогенними типами впл, відмінними від впл-16 та впл-18

у дослідженні hpv-008 ефективність вакцини проти 12 онкогенних типів впл, що не містяться у вакцині (впл-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оцінювалася у когортах кзп та зкв-1.

у остаточному аналізі дослідження була продемонстрована статистично значима ефективність вакцини проти cin2+ для усіх типів впл разом (впл-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), за винятком типів впл-16 та -18, яка становила 54,0 % (ді 96,1 %: 34,0; 68,4) в когорті кзп 46,0 % (ді 96,1 %: 27,0; 60,3) в когорті зкв-1. у аналізі кінцевої стадії дослідження ефективність вакцини проти cin2+ для усіх типів впл разом, за винятком типів впл 16 та 18, складала 46,8 % (ді 95 %: 30,7; 59,4) в когорті кзп і 40,8 % (ді 95 %: 25,5; 53,1) в когорті зкв-1.

у остаточному аналізі дослідження статистично значима ефективність вакцини проти 6-місячної персистенції інфекції та проти cin2+ спостерігалася за такими окремими типами впл:

• 6-місячна персистентна інфекція: типи 31, 33, 45 в когорті кзп; типи 31, 33, 45, 51 в когорті зкв-1.
• cin2+: типи 31, 51, 58 в когорті кзп; типи 31, 33, 35, 51 в когорті зкв-1.

у аналізі кінцевої стадії дослідження спостерігалася більша кількість випадків та нижча межа ді 95 % вище нуля для типів 31, 33, 45 і 51 відносно 6-місячної персистенції інфекції та cin2+ в когортах кзп і зкв-1. для cin2+ нижча межа ді 95 % вище нуля також спостерігалася для типу впл-39 в когорті кзп і типу впл-66 в когорті зкв-1.

клінічна ефективність у жінок віком від 26 років

ефективність церварикс™ оцінювалася у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази iii (hpv-015) із залученням загалом 5777 жінок віком від 26 років. це дослідження проводилося у північній америці, латинській америці, азіатсько-тихоокеанському регіоні та європі і дозволило включити жінок із інфекційними захворюваннями, викликаними впл, в анамнезі. проміжний аналіз проводився по завершенню всіма пацієнтами візиту на 48 місяці дослідження.

первинні аналізи ефективності проводилися на когорті кзп для визначення ефективності та зкв.

ефективність вакцини проти первинної комбінованої кінцевої точки (6-місячної персистентної інфекції та/або cin1+), пов’язаної з впл 16 та 18, наведена у таблиці нижче.

таблиця 4

ефективність вакцини проти 6-місячної персистентної інфекції та/або cin1+, пов’язаної з впл 16 та 18 при кзп та зкв

ефективність вакцини проти 6-місячної персистентної інфекції становила 79,1 % (97,7 % ді [27,6; 95,9]) для впл-31 та 76,9 % (97,7 % ді [18,5; 95,6]) для впл-45 в когорті кзп.

імуногенність, індукована вакциною

гуморальна імунна відповідь на впл-16 та впл-18 вимірювалася за допомогою типоспецифічного імуносорбентного ферментного аналізу elisa, дані якого корелювали з тестами нейтралізації (включаючи тест на основі нейтралізації псевдовіріону, розроблений національним інститутом раку сша). в клінічних дослідженнях було продемонстровано трансудацію антитіл з сироватки в цервікальну слизову оболонку.

імуногенність, індукована трьома дозами вакцини церварикс™ оцінювалася у 5 000 жінок віком від 9 до 55 років.

за даними клінічних досліджень у 99,9 % первинно серонегативних осіб відбулася сероконверсія до обох типів впл-16 та -18 через місяць після третьої дози. середній геометричний титр (gmt) поствакцинального імуноглобуліну був набагато вищий за титр, що спостерігався у жінок, які були раніше інфіковані, але звільнилися від впл - інфекції (природне інфікування). попередньо серопозитивні та серонегативні особи досягали схожих титрів після вакцинації.

імуногенність у осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років

у клінічному дослідженні hpv 001/007 імунна відповідь проти впл-16 та впл-18 вивчалася протягом 76 місяців після першої дози вакцини у осіб жіночої статі, яким на момент вакцинування виповнилося 15-25 років. у дослідженні hpv-023 вивчення імунної відповіді у підгрупі популяції з дослідження hpv-001/007 тривало до 9,4 року після першої дози.

у дослідженні hpv-023 100 % жінок були серопозитивними відносно обох типів, впл-16 та впл-18, за даними аналізу elisa або тесту на основі нейтралізації псевдовіріону (pbna), до 9,4 року після першої вакцинації.

середній геометричний титр (gmt) поствакцинального імуноглобуліну проти впл-16 та впл-18 мав найвищий рівень на 7-й місяць та зменшувався до рівня плато з 18-го місяця і, з несуттєвими відхиленнями, до кінця періоду спостереження (113 місяців). на 113-му місяці середні геометричні титри як для впл-16, так і для впл-18 були все ще в 10 разів вище, ніж титри, що спостерігалися у жінок, які раніше були інфіковані, але звільнилися від впл (природна інфекція), а 100 % жінок були серопозитивними по обох антигенах.

у дослідженні hpv-008 імуногенність до 48-го місяця була подібна до імунної відповіді, що спостерігалася у дослідженні hpv-001/007. аналогічний кінетичний профіль спостерігався з нейтралізуючими антитілами.

порівняння даних ефективності вакцини церварикс™, продемонстрованої у осіб жіночої статі віком від 15 до 25 років та інших вікових груп

за даними сукупного аналізу (hpv-029, -030 та -048) у 99,7 % та 100 % дівчаток віком 9 років після третьої дози (на 7-й місяць) відбулася сероконверсія до типів впл-16 та 18 відповідно, а середні геометричні титри були в 1,4 та 2,4 рази вище порівняно з віковими групами жіночої статі від 10 до 14 років та від 15 до 25 років відповідно.

у двох клінічних дослідженнях (hpv-012; hpv-013), проведених за участю дівчаток та підлітків віком від 10 до 14 років, у всіх осіб після третьої дози (на 7-й місяць) відбулася сероконверсія до обох типів впл-16 та впл-18, а середні геометричні титри були щонайменше удвічі вищі порівняно з особами жіночої статі віком від 15 до 25 років.

у клінічному дослідженні (hpv-070), проведеному за участю дівчат віком від 9 до14 років, які дотримувалися графіку 2-ї дози (0, 6 місяців або 0, 12 місяців), усі особи були серопозитивними до обох типів впл-16 та 18 через один місяць після другої дози. імунна відповідь після 2 доз в дівчат віком від 9 до 14 років виявилася не меншою, ніж імунна відповідь після 3 доз в жінок віком від 15 до 25 років.

на підставі даних з імуногенності був зроблений висновок про ефективність вакцини церварикс™ у дівчат віком від 9 до 1