Дроспіфем 20

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДРОСПІФЕМ 20

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діючі речовини: етинілестрадіол, дроспіренон;

1 активна таблетка рожевого кольору містить 0,02 мг етинілестрадіолу та 3 мг дроспіренону;

1 таблетка плацебо білого кольору не містить активних речовин;

допоміжні речовини:

1 активна таблетка містить лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, магнію стеарат, Opadry 10A240000 рожевий (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (E171), полісорбат 80, заліза оксид червоний (Е172)).

1 таблетка плацебо містить лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, магнію стеарат, біла суміш для плівкового покриття (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (E171), макрогол 4000, натрію цитрат)). 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Основні фізико-хімічні властивості:

активні таблетки: круглі таблетки вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору без дефектів покриття;

таблетки плацебо: круглі таблетки з двобічним тисненням у вигляді овалу вкриті плівковою оболонкою білого кольору без дефектів покриття.

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування. Гестагени та естрогени у фіксованих комбінаціях.

Код АТX G03A А12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дроспіфем 20 – комбінований пероральний контрацептив, що містить етинілестрадіол і дроспіренон. У терапевтичних дозах дроспіренон виявляє антиандрогенні і помірні антимінералокортикоїдні властивості. Він не має естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Отже, дроспіренон має схожий фармакологічний профіль з природним прогестероном.

Протизаплідна дія препарату базується на взаємодії різних чинників, найважливішими серед яких є пригнічення овуляції і зміна цервікальної секреції.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Всмоктування. При пероральному прийомі дроспіренон швидко і майже повністю всмоктується. Максимальна концентрація у сироватці – 38 нг/мл – досягається приблизно через 1-2 години після одноразового прийому. Біодоступність становить 76-85 %. Одночасне вживання їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл. Після перорального прийому сироваткова концентрація дроспіренону знижується з середнім кінцевим періодом напіввиведення близько 31-ї години. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, при цьому не з’єднуючись із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), та кортикоїдозв’язуючим глобуліном (КЗГ). Тільки 3-5 % його загальної кількості в сироватці присутні у вільному стані.  Спричинене етинілестрадіолом підвищення ГЗСС не впливає на зв’язування дроспіренону з протеїнами сироватки крові. Середній об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7±1,2 л/кг.

Метаболізм. Дроспіренон значною мірою метаболізується після перорального застосування. Головними метаболітами в плазмі є кислотні форми дроспіренону та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, які утворюються шляхом гідратації з подальшим сульфатуванням. Дроспіренон також є об’єктом окиснювального метаболізму, що каталізується CYP3А4. Іn vitro дроспіренон може слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому Р₄₅₀: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Виведення. Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону із сироватки крові становить приблизно 1,5±0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється у незміненій формі тільки у дуже незначній кількості. Метаболіти виділяються із сечею та калом у співвідношенні від 1,2 до 1,4; період напіввиведення метаболітів становить приблизно 40 годин.

Стан рівноваги. Упродовж циклу застосування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці (приблизно 70 нг/мл) досягається після 8 днів прийому. Рівні дроспіренону у крові збільшувалися в 3 рази як наслідок співвідношення термінального періоду напіввиведення та інтервалу дозування.

Окремі категорії пацієнток:

- із порушенням функції нирок: рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці у жінок з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) була порівнянною із цим показником у жінок із нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну більше 80 мл/хв). Рівень дроспіренону в сироватці був у середньому на 37 % вищим у жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв)  порівняно з цим показником у жінок із нормальною функцією нирок. Застосування дроспіренону продемонструвало добру переносимість у всіх групах пацієнток. Показано, що приймання дроспіренону не має клінічно значущого ефекту на концентрацію калію в сироватці крові;

- із порушенням функції печінки: у дослідженні застосування разової дози кліренс дроспіренону при пероральному застосуванні  знижувався приблизно на 50 % в осіб із помірною печінковою недостатністю порівняно з добровольцями з нормальною функцією печінки. Виявлене відхилення кліренсу не спричинило жодної різниці в концентраціях калію в крові між двома групами добровольців. Навіть за наявності цукрового діабету та супутньої терапії спіронолактоном (два фактори, що можуть провокувати гіперкаліємію) не спостерігалося зростання концентрації калію у сироватці крові вище верхньої межі норми. Можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься особами із печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлд-П’ю).

Етинілестрадіол

Всмоктування. Етинілестрадіол після перорального застосування швидко і повністю всмоктується. Максимальна сироваткова концентрація, що дорівнює 33 пкг/мл, досягається протягом 1-2 годин після одноразового прийому. Абсолютна біодоступність внаслідок пресистемної кон’югації і метаболізму при першому проходженні через печінку становить приблизно 60 %. Одночасне вживання їжі зменшує біодоступність етинілестрадіолу приблизно у 25 % досліджуваних, при незмінній біодоступності у решти.

Розподіл. Рівні етинілестрадіолу у сироватці зменшуються двофазно, термінальна фаза з періодом напіввиведення – приблизно 24 години. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном (приблизно 98,5 %) та індукує збільшення концентрації ГЗСС і КЗГ у сироватці крові. Уявний об’єм розподілу – приблизно 5 л/кг.

Метаболізм. Етинілестрадіол значною мірою метаболізується у шлунково-кишковому тракті та при першому проходженні через печінку. Головним чином це відбувається шляхом гідроксилювання ароматичного кільця з утворенням широкого спектра гідроксильованих та метильованих метаболітів, які присутні у вільному стані та як кон’югати з глюкуронідами та сульфатами. Метаболічний кліренс етинілестрадіолу становить близько 5 мл/хв/кг.

In vitro етинілестрадіол є зворотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2.

Виведення. Етинілестрадіол практично не виводиться у незміненій формі. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею та жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить майже 1 добу.

Стан рівноваги. Стан рівноваги досягається у другій половині циклу прийому, коли сироватковий рівень етинілестрадіолу збільшується у 2-2,3 раза.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

Протипоказання.

Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) не слід застосовувати за наявності хоча б одного із нижчезазначених станів. У разі якщо будь-який із цих станів виникає вперше під час застосування КПК, прийом препарату слід негайно припинити.

·                Наявність або ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ):

o    венозна тромбоемболія на даний час, зокрема внаслідок терапії антикоагулянтами, або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА));

o    спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії, зокрема резистентність до активованого протеїну С (у тому числі мутація фактора V Лейдена), дефіцит антитромбіну-III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

o    великі оперативні втручання із тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);

o    високий ризик венозної тромбоемболії через наявність численних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

·                Наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

o    наявність артеріальної тромбоемболії на даний час або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або наявність продромальних симптомів (наприклад стенокардія);

o    порушення мозкового кровообігу на даний час або в анамнезі, наявність продромальних симптомів (наприклад транзиторна ішемічна атака (TIA));

o    спадкова або набута схильність до артеріальної тромбоемболії, зокрема гіпергомоцистеїнемія та антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпінів, вовчаковий антикоагулянт);

o    мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі;

o    високий ризик артеріальної тромбоемболії через наявність численних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або через наявність одного серйозного фактора ризику, такого як:

-          цукровий діабет із судинними ускладненнями;

-          тяжка артеріальна гіпертензія;

-          тяжка дисліпопротеїнемія.

·                Наявність тяжкого захворювання печінки на даний час або в анамнезі, поки показники функції печінки не повернулися в межі норми.

·                Ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність.

·                Наявність пухлин печінки на даний час або в анамнезі (доброякісних або злоякісних).

·                Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), що є залежними від статевих гормонів.

·                Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

·                Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір / паритапревір / ритонавір та дазабувір (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.» та «Особливості застосування»).

·                Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого із компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія пероральних контрацептивів та інших лікарських засобів може призводити до проривних кровотеч і/або втрати ефективності контрацептиву.

Печінковий метаболізм. Може спостерігатися взаємодія з лікарськими препаратами, що індукують мікросомальні ферменти (наприклад з фенітоїном, барбітуратами, примідоном, карбамазепіном, рифампіцином, а також із оксикарбазепіном, топіраматом, фельбаматом, ритонавіром, гризеофульвіном та лікарськими засобами, що містять звіробій (Hypericum perforatum)); це може спричинити підвищення кліренсу статевих гормонів. Максимальна ферментативна індукція зазвичай не проявляється протягом 2–3 тижнів, але може потім зберігатися принаймні протягом 4 тижнів після припинення медикаментозної терапії.

Для жінок, які тривалий час застосовують препарати, що впливають на ферменти печінки, необхідно розглянути можливість застосування інших методів контрацепції.

Ентерогепатична циркуляція. Ймовірно, що ентерогепатична циркуляція естрогенів буде знижуватися при застосуванні певних антибіотиків, які можуть знижувати концентрацію етинілестрадіолу (наприклад антибіотиків пеніцилінового і тетрациклінового ряду).

При лікуванні будь-яким із препаратів наведених вище класів жінка повинна тимчасово використовувати бар’єрний метод додатково до прийому КПК або обрати інший метод контрацепції.

При лікуванні препаратами, що індукують мікросомальні ферменти, бар’єрний метод слід використовувати протягом всього періоду лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його прийому.

При лікуванні антибіотиком (за винятком рифампіцину і гризеофульвіну) бар’єрний метод слід використовувати ще протягом 7 днів після припинення його застосування.

У разі якщо супутня терапія триває довше терміну застосування активних таблеток в упаковці, таблетки плацебо необхідно викинути і відразу почати прийом активних таблеток із наступної упаковки.

Основні метаболіти дроспіренону у плазмі утворюються без участі системи цитохрому Р₄₅₀. Таким чином, малоймовірно, що інгібітори цієї ензимної системи впливають на метаболізм дроспіренону.

Вплив на інші лікарські засоби. Пероральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших препаратів. Вони можуть змінювати концентрацію діючих речовин у плазмі та тканинах: підвищувати (як, наприклад, циклоспорин) і знижувати (як, наприклад,  ламотриджин).

За даними відомих досліджень інгібування in vitro і взаємодії in vivo, проведених за участі жінок-добровольців, які приймали омепразол, симвастатин і мідазолам як індикатори-субстрати, вплив дроспіренону в дозі 3 мг на метаболізм інших лікарських засобів малоймовірний.

Інші форми взаємодії. У пацієнток з нирковою недостатністю одночасне застосування дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних засобів не виявляє істотного впливу на рівень калію в сироватці крові. У цьому випадку необхідне дослідження рівня калію в сироватці крові протягом першого циклу прийому препарату (див. також розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні аналізи

Застосування КПК може впливати на результати деяких лабораторних аналізів, таких як біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, на концентрацію у плазмі транспортних білків, таких як глобулін, що зв’язує кортикостероїди, на концентрацію у плазмі фракцій ліпідів/ліпопротеїнів, на показники вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межах нормальних значень. Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону в плазмі, що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю.

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять омбітасвір / паритапревір/ ритонавір та дазабувір, з або без рибавірину, може збільшити ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким чином, пацієнти, які приймають Дроспіфем 20 повинні перейти на альтернативний спосіб контрацепції (наприклад, прогестаген - тільки контрацепція або негормональні методи контрацепції), перш ніж розпочати лікування цією схемою комбінованих лікарських засобів. Лікування Дроспіфем 20 можна відновити через 2 тижні після закінчення лікування цією схемою комбінованих лікарських засобів.

Особливості застосування.

За наявності будь-якого із зазначених нижче станів/ факторів ризику слід ретельно зважувати потенційний ризик та очікувану користь від застосування КПК у кожному окремому випадку. При загостренні, посиленні або виникненні будь-якого із зазначених нижче станів або факторів ризику рекомендується звернутися до лікаря, який може прийняти рішення про припинення прийому препарату.

У разі підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або ATE слід припинити застосування препарату. Якщо розпочато антикоагулянтну терапію, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

•                     Циркуляторні розлади

Частота венозних та артеріальних тромботичних і тромбоемболічних захворювань у жінок без факторів ризику, які приймали КПК з низькою дозою естрогенів (менше 50 мкг етинілестрадіолу), такі як Дроспіфем 20, становить від 20 до 40 випадків на 100000 жінок на рік, але цей ризик варіює залежно від рівня прогестогену. Для порівняння: у жінок, які не застосовують контрацептиви, частота вказаних захворювань становить від 5 до 10 випадків на 100 000.

Венозна тромбоемболія (ВТЕ) може розвиватися під час застосування всіх комбінованих пероральних контрацептивів, однак її частота менша, ніж частота, пов’язана з вагітністю (60 випадків на 100 000 вагітностей). ВТЕ призводить до летального наслідку у 1-2 % випадків. Додатковий ризик виникнення ВТЕ максимальний протягом першого року застосування комбінованого протизаплідного засобу.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Був виявлений зв’язок між застосуванням КПК і збільшенням ризику тромбоемболії артерій (інфаркт міокарда, транзиторні ішемічні атаки).

Фактори ризику розвитку АТЕ

Відомі надзвичайно рідкісні випадки тромбозу інших кровоносних судин, наприклад артерій і вен печінки, нирок, мезентеріальних судин, судин головного мозку або сітківки у жінок, які застосовують комбіновані протизаплідні засоби, але їх зв’язок із застосуванням КПК не доведений.

Симптомами венозних або артеріальних тромботичних/тромбоемболічних або цереброваскулярних явищ можуть бути:

- однобічний біль у нижніх кінцівках або їх набряк;

- раптовий сильний біль у грудях з іррадіацією в ліву руку або без неї;

- раптова задишка;

- кашель, що раптово почався;

- будь-який незвичний, сильний, тривалий головний біль;

- раптова часткова або повна втрата зору;

- диплопія;

- порушення мовлення або афазія;

- запаморочення;

- втрата свідомості з парціальним епілептичним нападом або без нього;

- слабкість або дуже виражене раптове оніміння одного боку або однієї частини тіла;

- порушення моторики;

- раптова поява болю внизу живота або по всьому животу, нудота, блювання, порушення відходження кишкових газів і калу, симптоми подразнення очеревини.

Наявність одного із серйозних факторів ризику або численних факторів ризику захворювання артерій або вен є протипоказанням. Жінки, які застосовують КПК, повинні негайно звертатися до лікаря при виникненні симптомів можливого тромбозу. Необхідно враховувати підвищення ризику розвитку тромбоемболії у післяпологовий період.

Пухлини

Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому (більше 5 років) застосуванні КПК, проте це твердження все ще суперечливе, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад взяття мазка із шийки матки та статеву поведінку, включаючи використання бар’єрних методів контрацепції.

Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують або нещодавно застосовували КПК, є незначним відносно загального ризику раку молочної залози. Результати досліджень не підтверджують причинно-наслідкового зв’язку. Підвищення ризику може бути обумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, що застосовують КПК, так і біологічною дією КПК або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які коли-небудь приймали КПК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не приймав КПК.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовують КПК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини викликали небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу. У разі виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або появи ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають КПК.

Інші стани

У пацієнток з нирковою недостатністю може знижуватися здатність до виведення калію. Відомо, що прийом дроспіренону не впливає на концентрацію калію в сироватці у пацієнток з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Розвиток гіперкаліємії теоретично можливий тільки в тих пацієнток з нирковою недостатністю, у яких концентрація калію в сироватці до лікування знаходилася у верхніх межах контрольного діапазону і які додатково приймають калійзберігаючі препарати. У таких пацієнток рекомендується перевіряти рівень калію в сироватці крові протягом першого циклу лікування, особливо при одночасному застосуванні калійзберігаючих засобів (додатково див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінки з гіпертригліцеридемією або ті, що мають це порушення в сімейному анамнезі, належать до групи ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КПК.