Форксіга

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФОРКСІГА

(FORXIGA^®)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Передозування

Склад:

діюча речовина: дапагліфлозин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 6,15 мг або 12,30 мг дапагліфлозину пропандіолу моногідрату у перерахуванні  на дапагліфлозин 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, кросповідон, кремнію діоксид, магнію стеарат, опадрай ІІ жовтий.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг: жовті круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням 5 на одному боці та 1427  на іншому боці;

таблетки по 10 мг: жовті двоопуклі таблетки ромбовидної форми, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням 10 на одному боці та 1428  на іншому боці.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при цукровому діабеті, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дапагліфлозин – високопотужний (K_і: 0,55 нМ), селективний та зворотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2).

НЗКТГ2 селективно експресується в нирках за відсутності експресії в 70 інших тканинах, включаючи печінку, скелетні м’язи, жирову тканину, молочну залозу, сечовий міхур та мозок. НЗКТГ2 є основним переносником, що відповідає за реабсорбцію глюкози із клубочкового фільтрату назад у кровообіг. Незважаючи на наявність гіперглікемії при цукровому діабеті 2 типу, реабсорбція відфільтрованої глюкози триває. Дапагліфлозин поліпшує рівні глюкози натще та після прийому їжі в плазмі крові за допомогою зменшення реабсорбції глюкози в нирках, що призводить до виведення глюкози із сечею. Це виведення глюкози (глюкуретичний ефект) спостерігається після першої дози препарату, триває протягом 24-годинного інтервалу дозування та зберігається протягом лікування. Кількість глюкози, виведеної нирками за допомогою цього механізму, залежить від концентрації глюкози в крові та показника швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Дапагліфлозин не порушує нормальне продукування ендогенної глюкози у відповідь на гіпоглікемію. Дапагліфлозин діє незалежно від секреції та дії інсуліну. У клінічних дослідженнях лікарського засобу Форксіга спостерігалося поліпшення функції бета-клітин (бета-клітини НОМА) при оцінці моделі гомеостазу.

Виведення глюкози із сечею (глюкурез), індуковане дапагліфлозином, асоційовано із втратою калорій та зниженням маси тіла. Пригнічення спільного транспортування глюкози та натрію дапагліфлозином також асоціюється з незначним діурезом і тимчасовим виділенням натрію із сечею.

Дапагліфлозин не пригнічує інші переносники глюкози, що є важливим для транспортування глюкози в периферичні тканини, та у > 1400 разів є більш селективним відносно НЗКТГ2 порівняно з НЗКТГ1, головного переносника в кишечнику, що відповідає за абсорбцію глюкози.

Фармакодинамічні ефекти

У здорових учасників дослідження та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу після застосування дапагліфлозину спостерігалося збільшення кількості глюкози, виведеної із сечею. Приблизно 70 г глюкози на добу виводилося із сечею (що відповідає 280 ккал/добу) при застосуванні дапагліфлозину в дозі 10 мг на добу пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу протягом 12 тижнів. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу протягом періоду до 2 років, спостерігалися ознаки тривалої екскреції глюкози.

Така екскреція глюкози із сечею при застосуванні дапагліфлозину також призводить до осмотичного діурезу та збільшення об’єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Збільшення об’єму сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу досягає приблизно 375 мл на добу. Збільшення об’єму сечі було асоційоване із незначним і тимчасовим збільшенням екскреції натрію із сечею, що не супроводжувалося змінами концентрації натрію у сироватці крові.

Екскреція сечової кислоти із сечею також тимчасово була підвищена (протягом 3–7 днів) і супроводжувалася стійким зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові. На 24 тижні зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові варіювало від –48,3 до –18,3 мкмоль/л (від –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клінічна ефективність і безпека

Було проведено чотирнадцять подвійних сліпих, рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень за участю 7056 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу з метою оцінки ефективності та безпеки лікарського засобу Форксіга; 4737 пацієнтів у цих дослідженнях отримували лікування дапагліфлозином. У дванадцяти дослідженнях період лікування становив 24 тижні, у 8 довгострокових продовженнях – від 24 до 80 тижнів (до загальної тривалості дослідження 104 тижні), в одному дослідженні період лікування був 28 тижнів, а ще в одному дослідженні тривалість лікування дорівнювала 52 тижня з довгостроковим продовженням тривалістю 52 і 104 тижні (загальна тривалість дослідження – 208 тижнів). Середня тривалість захворювання учасників на цукровий діабет становила від 1,4 до 16,9 року. У 50 % спостерігалося легке порушення функції нирок, а в 11 % – порушення функції нирок середнього ступеня. 51 % учасників становили чоловіки, 84 % належали до європеоїдної раси, 8 % – до монголоїдної, 4 % – до негроїдної і 4 % – до інших расових груп. 81 % учасників мали індекс маси тіла (ІМТ) ≥ 27. Крім цього, проведено два 12-тижневі плацебо-контрольовані дослідження за участю пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2-го типу та артеріальною гіпертензією.

Глікемічний контроль

Монотерапія

Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 24 тижні (з додатковим періодом продовження) проводилося з метою оцінки безпеки та ефективності монотерапії препаратом Форксіга у пацієнтів з недостатнім контролем цукрового діабету 2 типу. Прийом дапагліфлозину 1 раз на добу зумовив статистично значуще (p < 0,0001) зниження рівня HbA1c порівняно з плацебо (таблиця 1).

У періоді продовження зниження рівня HbA1c зберігалося до тижня 102 включно (середня зміна від вихідного рівня з поправкою –0,61 % і –0,17 % для дапагліфлозину 10 мг і плацебо відповідно).

Таблиця 1. Результати через 24 тижні (ПВДОС^а) плацебо-контрольованого дослідження застосування дапагліфлозину як монотерапії

^а ПВДОС – перенесення вперед даних останнього спостереження (перед лікуванням пролікованих пацієнтів).

^б Усі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу лікарського засобу, досліджуваного у короткотривалому подвійному сліпому періоді дослідження.

^в Середнє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення.

^* р-значення ˂ 0,0001 у порівнянні із плацебо.

^§ Не оцінювалося щодо статистичної значущості в результаті послідовної процедури тестування для вторинних кінцевих точок.

Додаткова комбінована терапія

У ході 52-тижневого активно-контрольованого дослідження з доведення не нижчої ефективності досліджуваного препарату (з періодами продовження 52 і 104 тижні) дію лікарського засобу Форксіга оцінювали при додаванні до метформіну порівняно із сульфонілсечовиною (гліпізид) при додаванні до метформіну у пацієнтів з недостатнім глікемічним контролем (HbA1c ˃ 6,5 % і ≤ 10 %). Результати свідчили про подібне середнє зниження  HbA1c від вихідного рівня через 52 тижні у порівнянні з гліпізидом, що продемонструвало не нижчу ефективність досліджуваного препарату. Через 104 тижні відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня складала –0,32 % для дапагліфлозину і –0,14 % для гліпізиду. Через 208 тижнів відкоригована середня зміна HbA1c від вихідного рівня складала –0,10 % для дапагліфлозину і 0,20 % для гліпізиду. Через 52, 104 і 208 тижнів у значно меншої частки пацієнтів у групі лікування дапагліфлозином (3,5 %, 4,3 % і 5,0 % відповідно) спостерігався принаймні один епізод гіпоглікемії у порівнянні з групою, яка отримувала гліпізид (40,8 %, 47,0 % і 50,0 % відповідно). Частка пацієнтів, які продовжували брати участь у дослідженні на момент 104 і 208 тижнів, складала 56,2 % і 39,7 % для групи лікування дапагліфлозином і 50,0 % та 34,6 % для групи лікування гліпізидом.

Дапагліфлозин як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення HbA1c через 24 тижні у порівнянні з плацебо (p < 0,0001).

Зменшення HbA1c, яке спостерігалося на 24 тижні, зберігалося у дослідженнях додаткової комбінованої терапії (глімепірид та інсулін) до 48 тижнів (глімепірид) та до 104 тижнів (інсулін). Через 48 тижнів при додаванні до ситагліптину (з метформіном або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня для дапагліфлозину у дозі 10 мг і плацебо складала –0,30 % та 0,38 % відповідно. У дослідженні із додаванням метформіну зменшення HbA1c зберігалося через 102 тижні (відкоригована середня зміна від вихідного рівня –0,78 % та 0,02 % для препарату у дозі 10 мг та плацебо відповідно). Через 104 тижні при застосуванні інсуліну (з додатковим застосуванням пероральних цукрознижувальних лікарських засобів або без) відкоригована середня зміна від вихідного рівня зменшення HbA1c становила –0,71 % та –0,06 % для дапагліфлозину у дозі 10 мг та плацебо відповідно. Через 48 та 104 тижні доза інсуліну залишалася стабільною у порівнянні з вихідним рівнем у пацієнтів, які отримували дапагліфлозин у дозі 10 мг, і становила у середньому 76 МО/добу. У групі плацебо середнє збільшення дози становило 10,5 МО/добу і 18,3 МО/добу від вихідного рівня (середня доза становила 84 та 92 МО/добу) через 48 і 104 тижні відповідно. Частка пацієнтів, які продовжували участь у дослідженні через 104 тижні, становила 72,4 % у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і 54,8 % у групі плацебо.

Застосування комбінації з метформіном раніше нелікованим хворим

Загалом, 1 236 раніше нелікованих хворих з недостатньо контрольованим діабетом 2 типу (HbAlc ≥ 7,5 % і ≤ 12 %) брали участь у двох дослідженнях з активним контролем, що тривало 24 тижні, для оцінки ефективності та безпеки дапагліфлозину (5 мг або 10 мг) у комбінації з метформіном для раніше нелікованих пацієнтів порівняно з терапією монокомпонентними препаратами.

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг у комбінації з метформіном (до 2000 мг на добу) забезпечило значне покращання HbAlc порівняно з лікуванням окремими монокомпонентними препаратами (Таблиця 2) і спричинило більше зниження рівня глюкози в плазмі крові натще (ГПН) (у порівнянні з лікуванням окремими монокомпонентними препаратами) та маси тіла (у порівнянні з метформіном).

Таблиця 2: Результати на тижні 24 (ПВДОС^а) в активно-контрольованому дослідженні комбінованої терапії дапагліфлозином і метформіном у раніше нелікованих пацієнтів

^aПВДОС – перенесення вперед даних останнього спостереження.

^b Всі рандомізовані пацієнти, які отримали принаймні одну дозу препарату подвійного сліпого дослідження під час короткочасного подвійного сліпого періоду.

^c Середнє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення.

* p-значення < 0,0001.

Комбінована терапія з ексенатидом пролонгованого вивільнення

У 28-тижневому подвійному сліпому активно-контрольованому дослідженні комбінація дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення (агоніст рецептора ГПП-1) порівнювалася з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у пацієнтів з недостатньо контрольованим діабетом на монотерапії метформіном (HbAlc ≥ 8 % і ≤12%). У всіх групах лікування зменшився рівень HbAlc порівняно з початковим. Комбінована терапія дапагліфлозином у дозі 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значне зниження рівня HbAlc порівняно з початковим показником у порівнянні з лікуванням дапагліфлозином та ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо (таблиця 3).

Таблиця 3. Результати одного 28-тижневого дослідження дапагліфлозину та ексенатиду пролонгованого вивільнення у порівнянні з лікуванням дапагліфлозином окремо і ексенатидом пролонгованого вивільнення окремо у комбінації з метформіном (сукупність всіх рандомізованих пацієнтів згідно з призначеним лікуванням)

1 р/д = один раз на добу. 1 р/т = один раз на тиждень. N = кількість пацієнтів. ДI = довірчий інтервал

^aСереднє за методом найменших квадратів скориговане на початкове значення і різниця між групами лікування у зміні від початкових значень на тижні 28 моделюються за допомогою змішаної моделі з повторюваними вимірюваннями, включаючи лікування, регіон, початковий рівень HbAlc (< 9,0 % або ≥ 9,0 %), тиждень і потижневе лікування як фіксовані фактори і початкове значення як коваріату.

* p < 0,001.

** p < 0,01.

р-значення – всі скориговані р-значення для множинності.

Аналізи виключають вимірювання після терапії порятунку і після дострокового припинення застосування досліджуваного препарату.

Рівні глюкози в плазмі крові натще

Застосування дапагліфлозину у дозі 10 мг у вигляді монотерапії або як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовило статистично значуще зниження рівня глюкози плазми крові натще (від –1,90 до –1,20 ммоль/л [від –34,2 до –21,7 мг/дл]) порівняно з плацебо (від –0,33 до 0,21 ммоль/л [від –6,0 до 3,8 мг/дл]). Цей ефект спостерігався у тиждень 1 лікування і зберігався у дослідженнях з продовженням до тижня 104 включно.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення привела до суттєвішого  зниження  рівня глюкози в плазмі натще на 28 тижні: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), у порівнянні –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) у разі застосування дапагліфлозину окремо (р < 0,001) та –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) у разі застосування ексенатиду окремо (р < 0,001).

Рівні глюкози у плазмі крові після прийому їжі

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг додатково до лікування глімепіридом спричинило  статистично значуще зниження рівнів глюкози в плазмі крові через 2 години після прийому їжі через 24 тижні зі збереженням цих показників до тижня 48.

Лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг у вигляді доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) зумовило зниження рівня глюкози через 2 години після прийому їжі на 24-му тижні, що зберігалося до тижня 48.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та екcенатидом пролонгованого вивільнення зумовила значуще зниження рівня глюкози у 2-годинному постпрандіальному тесті на 28 тижні  порівняно з окремими препаратами.

Маса тіла

Дапагліфлозин у дозі 10 мг як доповнення до метформіну, глімепіриду, метформіну та сульфонілсечовини, ситагліптину (з метформіном або без) або інсуліну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла через 24 тижні (p < 0,0001). Ці ефекти зберігалися у довгострокових дослідженнях. Через 48 тижнів відмінність від плацебо у разі застосування дапагліфлозину як доповнення до ситагліптину (з метформіном або без) становила –2,22 кг. Через 102 тижні відмінність від плацебо у разі застосування дапагліфлозину як доповнення до метформіну або інсуліну становила –2,14 та –2,88 кг відповідно.

В активно-контрольованому дослідженні з доведення не нижчої ефективності досліджуваного препарату дапагліфлозин як доповнення до метформіну зумовив статистично значуще зменшення маси тіла порівняно з гліпізидом: –4,65 кг через 52 тижні (p < 0,0001), що зберігалося через 104 та 208 тижнів (–5,06 кг та –4,38 кг відповідно).

Комбінація дапагліфлозину 10 мг та ексенатиду пролонгованого вивільнення продемонструвала суттєвіше зниження маси тіла у порівнянні з терапією кожним із препаратів окремо (таблиця 3).

Результати 24-тижневого дослідження за участю 182 пацієнтів з цукровим діабетом, в якому використовували двоенергійну рентгенівську абсорбціометрію для оцінки складу тіла, показали більше зменшення маси тіла та жирової маси тіла, ніж зменшення безжирової маси тіла чи втрату рідини, у пацієнтів в групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг і метформіном порівняно з групою плацебо і метформіну. Лікування препаратом Форксіга та метформіном зумовило чисельне зменшення вісцеральної жирової тканини порівняно з лікуванням плацебо та метформіном, за даними субдослідження з використанням магнітно-резонансної томографії.

Артеріальний тиск

Згідно з даними попередньо запланованого об’єднаного аналізу 13 плацебо-контрольованих досліджень, лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг зумовило зміну систолічного артеріального тиску від вихідного рівня –3,7 мм рт. ст. та діастолічного артеріального тиску –1,8 мм рт. ст. порівняно з –0,5 мм рт. ст. для систолічного та –0,5 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у групі плацебо у тиждень 24. Подібне зниження спостерігалося протягом усього періоду тривалістю до 104 тижнів.

Комбінована терапія дапагліфлозином 10 мг та ексенатидом пролонгованого вивільнення призвела до суттєвого  зниження систолічного тиску на 28 тижні (–4,3 мм рт. ст.) у порівнянні із застосуванням дапагліфлозину окремо (–1,8 мм рт. ст., р < 0,05) та застосуванням ексенатиду пролонгованого вивільнення окремо (–1,2 мм рт. ст., р < 0,01).

У двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях усього 1062 пацієнти з недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу та артеріальною гіпертензією (незважаючи на постійне лікування інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) чи блокатором рецепторів ангіотензину ІІ першого типу (БРА) в одному дослідженні та іАПФ чи БРА з додаванням одного антигіпертензивного препарату в іншому дослідженні) отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг або плацебо. До тижня 12 у обох дослідженнях дапагліфлозин у дозі 10 мг у комбінації зі звичайним антидіабетичним лікуванням забезпечив покращення рівня HbA1c та зниження (з поправкою на плацебо) систолічного артеріального тиску в середньому на 3,1 та 4,3 мм рт. ст. відповідно.

Безпека застосування лікарського засобу для серцево-судинної системи

У рамках клінічної програми був проведений метааналіз серцево-судинних явищ. У ході клінічної програми 34,4 % пацієнтів на вихідному рівні мали в анамнезі серцево-судинне захворювання (окрім артеріальної гіпертензії) та 67,9 % мали артеріальну гіпертензію. Незалежний експертний комітет розглянув випадки явищ з боку серцево-судинної системи. Первинною кінцевою точкою був час до першого виникнення одного з таких наслідків: смерть внаслідок серцево-судинних причин, інсульт, інфаркт міокарда (ІМ) або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Первинні епізоди виникали з частотою 1,62 % на пацієнто-рік у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, і 2,06 % на пацієнто-рік у пацієнтів, які отримували терапію порівняння. Відношення ризиків на дапагліфлозині порівняно із терапією порівняння становило 0,79 (95 % довірчий інтервал [ДІ]: 0,58; 1,07), що в цьому аналізі свідчило про те, що застосування лікарського засобу Форксіга не пов’язано із збільшенням ризику розвитку серцево-судинних явищ у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Серцево-судина смерть, ІМ та інсульт спостерігалися з відношенням ризиків 0,77 (95 % ДІ: 0,54; 1,10).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок середнього ступеня (розрахована швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від ≥ 30 до < 60 мл/хв/1,73м