Клексан 300

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛЕКСАН Т 300

(CLEXANE^Т 300)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча  речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить еноксапарину натрію 10 000 анти-Ха МО − еквівалентно еноксапарину натрію 100 мг;

допоміжні речовини: спирт бензиловий,  вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властиве більш високе співвідношення анти-Ха до анти-ІІа (антитромбінової) активності. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3,6.

Як і  для стандартного гепарину, анти-Ха та анти-ІІа активність еноксапарину обумовлена його впливом на антитромбін.

У профілактичних дозах препарат не чинить значної дії на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1,5–2,2 раза більше контрольного часу. Ця пролонгація відображає залишкову антитромбінову активність.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у пацієнтів, у яких проводиться  подальше перкутанне коронарне втручання (ПКВ), а також у  пацієнтів, яким ця процедура не проводиться. У великому багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ) з підйомом сегмента ST після того, як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції 3000 анти-Ха МО, одразу після якої негайно підшкірно вводили дозу 100 анти-Ха МО/кг, а потім проводили підшкірні ін’єкції по      100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО) з наступною постійною інфузією в дозі, що була скоригована залежно від показника АЧТЧ. Підшкірні ін’єкції еноксапарину застосовували до виписки зі стаціонару або максимум протягом  8 діб (у 75 % − не менше 6 діб). Половині пацієнтів, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків  ≥ 36 годин). Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом не менше 30 діб. Дозу еноксапарину для пацієнтів віком ≥ 75 років відкоригували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні    12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

У ході дослідження у 4716 (23 %) пацієнтів було проведено ПКВ на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Пацієнти не отримували додаткову дозу, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін’єкцію еноксапарину в дозі 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло більше 8 годин.

Еноксапарин  значно зменшив частоту подій первинної кінцевої точки (комбінована кінцева точка, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та летальні наслідки з будь-якої причини протягом 30 діб після включення у  дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12,0 % у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику – 17 % (р<0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р<0,001, зниження відносного ризику – 31 %). Частота летальних наслідків була нижча у групі еноксапарину без статистично значущої різниці між групами (6,9 % порівняно з 7,5 %, р=0,11).

Позитивний вплив еноксапарину на первинну кінцеву точку був постійний у підгрупах, розподілених за віком, статтю, локалізацією ІМ, наявністю цукрового діабету або ІМ в анамнезі, типу призначеного фібринолітичного препарату та інтервалу часу між появою перших клінічних ознак  і початком лікування.

Еноксапарин продемонстрував значну перевагу, порівняно з нефракціонованим гепарином, за впливом на первинну кінцеву точку ефективності як у пацієнтів, які перенесли коронарну ангіопластику протягом 30 діб після включення у дослідження    (10,8 % порівняно з 13,9 %, зниження відносного ризику на 23 %), так і в пацієнтів, яким не виконували  коронарну ангіопластику (9,7 % порівняно з 11,4 %, зниження відносного ризику на 15 %).

Частота виникнення великих кровотеч протягом 30 діб була значно вищою (p<0,0001)  у групі еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою гепарину (1,4 %). У групі еноксапарину була вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5 %) порівняно з групою гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була однаковою (0,8 % у випадку еноксапарину порівняно з 0,7 % у випадку гепарину).

Аналіз комбінованих кінцевих точок, за допомогою яких визначали загальну клінічну користь, продемонстрував статистично значущу перевагу (p<0,0001) еноксапарину порівняно з нефракціонованим гепарином: зниження відносного ризику становило 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12,8 %) за комбінованої кінцевої точки, яка включала летальні наслідки, рецидив ІМ і велику кровотечу (критерії TIMI) протягом 30 діб, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) − для комбінованої кінцевої точки, яка включала летальні наслідки, рецидив ІМ і внутрішньочерепний крововилив протягом 30 діб.

Через 12 місяців спостереження визначено зниження відносного ризику комбінованої кінцевої точки (повторне виникнення ІМ та летальних наслідків з будь-якої причини)  на користь еноксапарину на  8 % (95 % ДІ: 2−14 %).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при застосуванні рекомендованих доз (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторного підшкірного введення та після одноразової внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. При підшкірному введенні еноксапарин всмоктується швидко та майже повністю (приблизно на 100 %). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3−4 години після введення. Ця максимальна активність (виражена у анти-Ха МО) становить 0,18 ± 0,04 (після введення 2000 анти-Ха МО), 0,43 ± 0,11 (після введення    4000 анти-Ха МО) − при профілактичній терапії та 1,01 ± 0,14 (після введення 10 000 МО анти-Ха) при лікувальній терапії.

Внутрішньовенна болюсна ін’єкція еноксапарину в дозі 3000 анти-Ха МО з подальшим підшкірним введенням 100 анти-Ха МО/кг маси тіла кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації анти-Ха активності величиною 1,16 МО/мл (n=16) та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88 % стійкої концентрації. Стійка концентрація досягається на другу добу терапії.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньо-індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторного підшкірного введення препарату здоровим добровольцям у дозі 4000 анти-Ха МО один раз на добу стійка концентрація досягається на другу добу, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вища, ніж після одноразової дози. Рівні активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення еноксапарину в дозі 100 анти-Ха МО/кг маси тіла двічі на добу стійка концентрація досягається у період між днями 3-м та 4-м, при цьому середня концентрація у плазмі на 65 % вища, ніж після одноразової дози, а максимальна та мінімальна анти-Ха активність становить 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. З огляду на фармакокінетику еноксапарину натрію ця різниця у концентрації є передбачуваною та знаходиться у межах терапевтичного інтервалу.

Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно у 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3−4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл після повторного введення препарату у дозі 100 анти-Ха МО/кг двічі на добу.

При одночасному застосуванні еноксапарину і тромболітичного засобу фармакокінетичної взаємодії виявлено не було.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 5 літрів і майже відповідає об’єму циркулюючої крові.

Метаболізм. Метаболізм еноксапарину відбувається переважно у печінці (шляхом десульфатизації та деполімеризації).

Виведення. Після підшкірної ін’єкції період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів (НМГ) є більш тривалим порівняно з цим показником для нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з  періодом напіввиведення приблизно         4 години після  підшкірного введення одноразової дози і приблизно 1 годину після підшкірного введення повторних доз.

При застосуванні НМГ анти-IIа активність у плазмі крові знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) і через жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить приблизно 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку. Оскільки у цій популяції спостерігається фізіологічно знижену функцію нирок, то елімінація є більш повільною. Це не впливає на дозування або схему введення препарату при проведенні профілактичної терапії, поки ниркова функція у таких пацієнтів залишається в прийнятних межах, тобто якщо вона знижується лише у невеликій мірі.

У пацієнтів літнього віку (понад 75 років), дуже важливо систематично оцінювати функцію нирок за допомогою формули Кокрофта перед початком лікування НМГ (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну                 > 30 мл/хв). В окремих випадках може бути корисним  моніторинг анти-Ха активності для запобігання передозуванню, коли еноксапарин застосовується для лікувальної терапії   (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. НМГ вводиться у артеріальну лінію діалізного контуру у відповідних дозах для запобігання тромбоутворенню у системі.

Фармакокінетичні параметри препарату при цьому загалом залишаються незмінними, за винятком випадків передозування або потрапляння препарату у загальне кров’яне русло, що призводить до зростання анти-Ха активності у зв’язку із термінальною нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика  венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях помірного або високого ризику.

Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується тромбоемболією легеневої артерії або без неї, та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком тромбоемболії легеневої артерії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у пацієнтів, яким планується або не планується проведення перкутанного коронарного втручання.

Протипоказання.

Незалежно від дози (лікувальної або профілактичної) Клексан^® 300 не можна застосовувати у таких випадках:

- Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі інших НМГ, підвищена чутливість до допоміжних речовин (бензиловий спирт).

- Наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ, спричиненої  нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

- Кровотеча або схильність до кровотечі, пов’язані з порушенням гемостазу (можливим винятком з цього протипоказання може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, якщо воно не пов’язане з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»)).

-  Органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі.

-  Активна клінічно значуща кровотеча.

- Дитячий вік до 3 років − через вміст бензилового спирту (15 мг/мл). Таким пацієнтам слід призначати нефракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів, що містять бензиловий спирт, спостерігалося таке порушення дихання як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз, неврологічні розлади, паузи в диханні) (див. розділ «Діти»).

Застосування лікувальних доз препарату Клексан^® 300 протипоказане у таких випадках:

- Внутрішньомозковий крововилив.

- Активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки.

- Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну приблизно 30 мл/хв за формулою Кокрофта) через відсутність відповідних даних, крім окремих випадків у пацієнтів, які перебувають на діалізі. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин. Для розрахунку за формулою Кокрофта потрібно знати масу тіла пацієнта за останнім визначенням  (див. розділ «Особливості застосування»).

- Спінальна або епідуральна анестезія: ці процедури не слід ні в якому разі застосовувати у пацієнтів, які застосовують лікувальні дози НМГ. Хворим, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях заборонена.

Застосування лікувальних доз препарату Клексан^® 300 загалом не рекомендується у таких випадках:

- Гострий обширний ішемічний інсульт із втратою свідомості або без.  Якщо інсульт спричиненоий емболією, у перші 72 години після інсульту еноксапарин застосовувати не можна. Ефективність лікувальних доз НМГ не визначена, незалежно від причини, обширності ураження або тяжкості клінічних проявів інфаркту головного мозку.

- Гострий інфекційний ендокардит (крім деяких ембологених серцевих ускладнень).

- Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну                   30-60 мл/хв).

Крім того, лікувальні дози препарату Клексан^® 300 зазвичай не рекомендується призначати пацієнтам незалежно від їх віку, у комбінації з такими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види  взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Застосування профілактичних доз препарату Клексан^® 300 зазвичай не рекомендується у таких випадках:

- Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта,        див. розділ «Особливості застосування»).

- У перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, Клексан^® 300 у профілактичних дозах не рекомендується призначати пацієнтам віком від 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): 

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. НПЗЗ (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи препаратів можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, інгібітори рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗЗ, гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин, такролімус та триметоприм.

Виникнення гіперкаліємії може залежати від того, чи має пацієнт пов’язані з нею фактори ризику. Ризик виникнення гіперкаліємії зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовувати одночасно.

Пацієнти віком до 65 років, які отримують лікувальні дози НМГ,  пацієнти літнього віку (> 65 років) незалежно від дози НМГ.

Небажані комбінації.

З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних  та протизапальних дозах (за екстраполяцією та іншими саліцилатами): підвищений ризик  кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією саліцилатів). Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

З НПЗЗ, включаючи кеторолак (системне застосування): підвищений ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією НПЗЗ). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельний клінічний нагляд.

 З декстраном 40 (парентеральне застосування): підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

Комбінації, що потребують вживання запобіжних заходів.

З пероральними  антикоагулянтами: посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (окрім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан: підвищений ризик виникнення кровотечі.

Пацієнти віком до 65 років, які  отримують профілактичні дози НМГ.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

Комбіноване застосування лікарських засобів, що впливають на різні фази гемостазу, підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже, незалежно від віку пацієнта слід проводити постійний моніторинг клінічного стану та у разі необхідності виконувати лабораторні аналізи, коли призначаються профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами, інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗЛЗ, ацетилсаліцилова кислота у будь-якій дозі, клопідогрель,  ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичними засобами.

Особливості застосування.

Хоча концентрації різних НМГ визначаються у міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність залежить не тільки від їх анти-Ха активності. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший або інший синтетичний полісахарид, оскільки кожен режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції для застосування.

Клексан® 300 містить 15 мг/мл спирту бензилового, що може спричинити токсичні та анафілактичні реакції у дітей віком до 3 років.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Ризик виникнення кровотечі.

Необхідно дотримуватися рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у пацієнтів з групи ризику (пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у пацієнтів літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у пацієнтів з нирковою недостатністю;  у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість 10 діб; при недотриманні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У будь-якому випадку пацієнти літнього віку та/або пацієнти з нирковою недостатністю, а також пацієнти, лікування яких триває більше 10 діб, повинні знаходитись під спеціальним наглядом.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див.  розділ «Особливості застосування»).

Ризик ГІТ.

Завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування») при розвитку у  пацієнта, який застосовує НМГ у лікувальних або профілактичних дозах, наступних тромботичних ускладнень:

-  загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

-  флебіт;

-  легеневий емболізм;

-  гостра ішемія нижніх кінцівок;

-  інфаркт міокарда або ішемічний інсульт.

Механічні протези клапанів серця.

Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність. У клінічному дослідженні з участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин у дозі 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми жінок розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі матері та плода. Окремі випадки тромбозу механічного клапана серця у вагітних жінок, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було  також зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду за препаратом. Отже, у таких пацієнтів ризик тромбоемболічних ускладнень  підвищений.

Застереження при застосуванні.

Кровотеча. Як і у разі застосування інших антикоагулянтів, можливе виникнення кровотечі (див. розділ  «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід дослідити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перш ніж почати лікування НМГ, слід оцінити  функцію нирок, зокрема у пацієнтів віком від 75 років, шляхом визначення кліренсу креатиніну (КК) за формулою Кокрофта, використовуючи дані останнього вимірювання маси тіла:

-  Для пацієнтів чоловічої статі: КК = (140-вік) х маса тіла/(0,814 х креатинін у сироватці крові), де вік виражено в роках, маса тіла – у кілограмах, а креатинін в сироватці – у мкмоль/л.

-  Для жінок цю формулу корегувати шляхом  множення результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл, показник слід помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування лікувальних доз НМГ у пацієнтів з діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (КК близько 30 мл/хв) протипоказано.

Пацієнти з ожирінням. Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії. Безпека та ефективність профілактичних доз у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла > 30 кг/м²) не були повністю визначені, і немає рекомендацій щодо корекції дози для цих пацієнтів. Ці пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак і симптомів тромбоемболії.

Лабораторні показники.

Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які застосовують НМГ та мають ризик ГІТ (наприклад, ГІТ ІІ типу).

НМГ можуть спричиняти розвиток ГІТ II типу – серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії, яка може призвести до артеріальних або венозних тромбоемболічних подій, що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати відповідний нагляд.

Пацієнти, які перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того, чи призначають препарат для лікувальної або профілактичної терапії, в усіх пацієнтів необхідно систематично проводити лабораторне дослідження, оскільки частота ГІТ становить > 0,1 % або навіть > 1 % у хірургії та травматології. Це дослідження має включати визначення кількості тромбоцитів:

-  перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом;

-  потім  двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);

-  у подальшому, у разі тривалого лікування &minus