RANKL існує як трансмембранний або розчинний білок. RANKL необхідний для утворення, функціонування та виживання остеокластів – єдиного типу клітин, відповідальних за резорбцію кісток. Підвищена активність остеокластів, що стимулюється RANKL, є головним медіатором деструкції кісток при їх метастатичному ураженні та мієломній хворобі. Деносумаб – це моноклональне антитіло людини (IgG2), яке з високою афінністю та специфічністю направляється та зв’язується з RANKL, попереджаючи виникнення взаємодії RANKL/RANK і призводячи до зниження кількості та послаблення функції остеокластів, таким чином зменшуючи резорбцію та деструкцію кісток, індуковану раком.

Гігантоклітинні пухлини кісток характеризуються експресією ліганду RANK неопластичними стромальними клітинами та RANK остеокластоподібними гігантськими клітинами. У пацієнтів з гігантоклітинною пухлиною кісток деносумаб зв’язується з лігандом RANK, суттєво зменшуючи кількість або елімінуючи остеокластоподібні гігантські клітини. Як наслідок, зменшується остеоліз і проліферативна пухлинна строма заміщується непроліферативною диференційованою щільнотканинною новою кісткою.

Фармакодинамічні ефекти

В клінічних дослідженнях фази ІІ у пацієнтів з пізньою стадією злоякісних пухлин, які вражають кістки, підшкірне введення препарату Іксджева кожні 4 тижні (Q4W) або кожні 12 тижнів призводило до швидкого зниження маркерів резорбції кісток (uNTx/Cr, сироватковий CTx) із середнім зниженням на рівні приблизно 80 % для uNTx/Cr, яке виникало протягом 1 тижня незалежно від попереднього лікування біфосфонатом або від вихідного рівня uNTx/Cr. В клінічних дослідженнях фази ІІІ у пацієнтів із пізньою стадією злоякісних пухлин, які вражають кістки, середнє зниження uNTx/Cr на рівні приблизно 80 % підтримувалося включно до 49‑го тижня лікування препаратом Іксджева (по 120 мг кожні 4 тижні (Q4W)).

Імуногенність

В клінічних дослідженнях не було виявлено нейтралізуючих антитіл до деносумабу у пацієнтів із розвиненою стадією раку або гігантоклітинною пухлиною кісток. При застосуванні імуноферментного аналізу < 1 % пацієнтів, які отримували деносумаб до 3 років, були позитивними щодо ненейтралізуючих зв’язуючих антитіл без доказів порушеної фармакокінетики, токсичності або клінічної реакції.

Клінічна ефективність та безпека у пацієнтів з метастазами солідних пухлин в кістки

Ефективність та безпека препарату Іксджева в дозі 120 мг після підшкірного введення кожні 4 тижні або золедронової кислоти в дозі 4 мг (корекція дози при погіршеній функції нирок) після внутрішньовенного введення кожні 4 тижні порівнювалися в трьох рандомізованих, подвійно сліпих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які раніше не отримували внутрішньовенно біфосфонат і мали пізню стадію злоякісної пухлини з ураженням кісток: дорослі з раком молочної залози (дослідження 1), інші солідні пухлини або мієломна хвороба (дослідження 2) та рак передміхурової залози, резистентний до кастрації (дослідження 3). У цих активно контрольованих клінічних дослідженнях безпека оцінювалася у 5931 хворого. Пацієнти з остеонекрозом щелепи (ОНЩ) в анамнезі або остеомієлітом щелепи, пацієнти з активним захворюванням зубів або щелеп, яким необхідне стоматологічне хірургічне втручання, пацієнти, у яких не загоїлися рани після стоматологічного втручання/ хірургічного втручання в ротовій порожнині, або пацієнти з будь‑якими запланованими інвазивними процедурами не відповідали критеріям для включення в ці дослідження. Первинні та додаткові кінцеві точки оцінювали появу однієї або більше кісткових подій (КП). В дослідженнях, які демонструють більшу ефективність препарату Іксджева в порівнянні із золедроновою кислотою, пацієнтам пропонувався відкритий режим застосування препарату Іксджева в попередньо визначеній 2‑річній розширеній фазі лікування. КП визначалися таким чином: патологічний перелом (вертебральний чи невертебральний), променева терапія кісток (у т.ч. із застосуванням радіоізотопів), хірургічне втручання на кістках чи компресія спинного мозку.

Препарат Іксджева знижував ризик розвитку КП і розвиток множинних КП (перша та наступні) у пацієнтів з метастазами солідних пухлин в кістки (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Результати дослідження ефективності у пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних пухлин, які уражають кістки

Назва патології/ Показник	Дослідження 1, рак молочної залози		Дослідження 2, інші солідні пухлини або мієломна хвороба**		Дослідження 3, рак передміхурової залози		Поширений рак (комбіновані дані)
Речовина	Іксджева	золедронова кислота	Іксджева	золедронова кислота	Іксджева	золедронова кислота	Іксджева	золедронова кислота
N	1026	1020	886	890	950	951	2862	2861
Перша КП
Медіана часу (місяці)	НД	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Різниця медіан часу (місяці)	ДВ		4,2		3,5		8,2
ВР (95 % ДІ) / ЗВР (%)	0,82 (0,71; 0,95) / 18		0,84 (0,71; 0,98) / 16		0,82 (0,71; 0,95) / 18		0,83 (0,76; 0,90) / 17
p-значення не меншої ефективності/ більшої ефективності	< 0,0001^† / 0,0101^†		0,0007^† / 0,0619^†		0,0002^† / 0,0085^†		< 0,0001 / < 0,0001
Пропорція пацієнтів (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Перша та наступні КП*
Середня кількість / пацієнти	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Коефіцієнт відношення (95 % ДІ) / ЗВР (%)	0,77 (0,66; 0,89) / 23		0,90 (0,77; 1,04) / 10		0,82 (0,71; 0,94) / 18		0,82 (0,75; 0,89) / 18
p-значення більшої ефективності	0,0012^†		0,1447^†		0,0085^†		< 0,0001
ПКП в рік	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Перша КП або ГКЗ
Медіана часу (місяці)	НД	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
ВР (95 % ДІ) /ЗВР (%)	0,82 (0,70; 0,95) / 18		0,83 (0,71; 0,97) / 17		0,83 (0,72; 0,96) / 17		0,83 (0,76; 0,90) / 17
p-значення більшої ефективності	0,0074		0,0215		0,0134		< 0,0001
Перше опромінення кісток
Медіана часу (місяці)	НД	НД	НД	НД	НД	28,6	НД	33,2
ВР (95 % ДІ) /ЗВР (%)	0,74 (0,59; 0,94) / 26		0,78 (0,63; 0,97) / 22		0,78 (0,66; 0,94) / 22		0,77 (0,69; 0,87) / 23
p-значення більшої ефективності	0,0121		0,0256		0,0071		< 0,0001

НД – не досягнуто; ДВ – дані відсутні; ГКЗ – гіперкальціємія при злоякісній пухлині; ПКП – поширеність кісткових подій; ВР – відношення ризиків; ЗВР – зниження відносного ризику

† Скореговані р‑значення представлено з досліджень 1, 2 та 3 (перша КП, а також кінцеві точки першої та наступних КП). * Враховує всі кісткові події в динаміці; підраховуються тільки події, які виникли через ≥ 21 день після попередньої події.

** Включаючи НДРЛ (недрібноклітинний рак легень), нирковоклітинний рак, колоректальний рак, дрібноклітинний рак легень, рак сечового міхура, рак голови та шиї, рак ШКТ/сечостатевої системи та інших локалізацій, за винятком раку молочної залози та раку передміхурової залози.

Прогресування захворювання та загальна виживаність при метастазах солідних пухлин у кістки

Прогресування захворювання було аналогічним у групах препарату Іксджева та золедронової кислоти в усіх трьох дослідженнях та в попередньо визначеному об’єднаному аналізі трьох досліджень.

В дослідженнях 1, 2 та 3 загальна виживаність була зіставною у групах препарату Іксджева та золедронової кислоти у пацієнтів із поширеними стадіями злоякісних пухлин з ураженням кісток: пацієнти з раком молочної залози (відношення ризиків [95 % ДІ] 0,95 [0,81; 1,11]), пацієнти з раком передміхурової залози (відношення ризиків [95 % ДІ] 1,03 [0,91; 1,17]) та пацієнти з іншими солідними пухлинами або мієломною хворобою (відношення ризиків [95 % ДІ] 0,95 [0,83; 1,08]). Post‑hoc аналіз в дослідженні 2 (пацієнти з іншими солідними пухлинами або мієломною хворобою) визначав загальну виживаність при наявності однієї з 3 типів пухлин з використанням стратифікації (недрібноклітинний рак легень, мієломна хвороба та інші). Загальна виживаність була довшою у групі препарату Іксджева при недрібноклітинному раку легень (відношення ризиків [95 % ДІ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), у групі золедронової кислоти при мієломній хворобі (відношення ризиків [95 % ДІ] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) та аналогічною у групі препарату Іксджева та золедронової кислоти при інших типах пухлин (відношення ризиків [95 % ДІ] 1,08 (0,90; 1,30); n = 894). Це дослідження не контролювалося щодо прогностичних факторів та протипухлинного лікування. В об’єднаному попередньо визначеному аналізі досліджень 1, 2 та 3 загальна виживаність була аналогічною у групі препарату Іксджева та золедронової кислоти (відношення ризиків [95 % ДІ] 0,99 [0,91; 1,07]).

Вплив на біль

Час до зменшення болю (тобто зниження на ≥ 2 бали від початкових значень за шкалою оцінки болю модифікованого короткого опитувальника оцінки болю [BPI-SF]) був аналогічним для деносумабу та золедронової кислоти в кожному дослідженні та в інтегрованих аналізах. В post‑hoc аналізі комбінованих даних медіана часу до посилення болю (> 4 балів посилення за шкалою оцінки болю) у пацієнтів з легким болем або без болю на вихідному рівні був більшим для препарату Іксджева у порівнянні із золедроновою кислотою (198 проти 143 днів) (p = 0,0002).

Клінічна ефективність у пацієнтів із мієломною хворобою

У міжнародному рандомізованому (1:1) подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні препарат Іксджева порівнювали із золедроновою кислотою у пацієнтів із вперше діагностованою мієломною хворобою (дослідження 4).

У цьому дослідженні 1718 пацієнтів із мієломною хворобою зі щонайменше одним кістковим вогнищем були рандомізовані для підшкірного введення препарату Іксджева у дозі 120 мг кожні 4 тижні (Q4W) чи внутрішньовенного введення золедронової кислоти у дозі 4 мг кожні 4 тижні (корекція дози проводилася з урахуванням функції нирок). Первинною кінцевою точкою дослідження була демонстрація неменшої ефективності препарату Іксджева щодо появи першої КП порівняно із золедроновою кислотою. До вторинних кінцевих точок належали більш висока ефективність щодо часу до першої КП, до першої та наступної КП і загальна виживаність. КП визначалися таким чином: патологічний перелом (вертебральний чи невертебральний), променева терапія кісток (у т. ч. із застосуванням радіоізотопів), хірургічне втручання на кістках чи компресія спинного мозку.

В обох групах дослідження 54,5 % пацієнтів мали пройти автологічну трансплантацію стовбурових клітин пуповинної крові (PBSC), 95,8 % використовували/ планували використовувати новий протимієломний препарат (бортезоміб, леналідомід чи талідомід) як терапію першої лінії, а 60,7 % вже мали КП раніше. В обох групах кількість пацієнтів із мієломною хворобою на стадії І, ІІ та ІІІ за Міжнародною системою стадіювання (ISS) на момент визначення діагнозу становила 32,4 %, 38,2 % та 29,3 % відповідно.

Медіана кількості введених доз становила 16 для препарату Іксджева та 15 – для золедронової кислоти.

Результати ефективності у дослідженні 4 представлено у таблиці 2.

Таблиця 2. Результати ефективності для препарату Іксджева порівняно із золедроновою кислотою у пацієнтів із вперше діагностованою мієломною хворобою

Показник	Іксджева (N = 859)	Золедронова кислота (N = 859)
Перша КП
Кількість пацієнтів з КП (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Медіана часу до КП (місяці)	22,8 (14,7; НО)	23,98 (16,56; 33,31)
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,98 (0,85; 1,14)

Перша та наступні КП
Середня кількість подій/пацієнт	0,66	0,66
Коефіцієнт відношення (95 % ДІ)	1,01 (0,89; 1,15)
Поширеність кісткових подій в рік	0,61	0,62

Перша КП або ГКЗ
Медіана часу (місяці)	22,14 (14,26; НО)	21,32 (13,86; 29,7)
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,98 (0,85; 1,12)

Перше опромінення кісток
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,78 (0,53; 1,14)

Загальна виживаність
Відношення ризиків (95 % ДІ)	0,90 (0,70; 1,16)

НО – непридатне для оцінювання

ГКЗ – гіперкальціємія при злоякісній пухлині

Клінічна ефективність і безпека для дорослих та підлітків з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток

Безпека та ефективність препарату Іксджева досліджувалися в двох відкритих непорівняльних дослідженнях фази ІІ (дослідження 5 та 6), що включали 554 пацієнтів, які мали гігантоклітинні нерезектабельні пухлини кісток або для яких хірургічне втручання пов’язувалося з тяжкою захворюваністю. Препарат Іксджева вводили підшкірно в дозі 120 мг кожні 4 тижні з навантажувальною дозою 120 мг на 8-й та 15-й дні. Після припинення лікування препаратом Іксджева пацієнти переходили до наступної фази тривалістю щонайменше 60 місяців щодо подальшого спостереження стану пацієнтів для оцінювання безпеки лікарського засобу. Відновлення лікування препаратом Іксджева в період спостереження для оцінювання безпеки дозволялося проводити тим учасникам дослідження, у яких спостерігалася початкова відповідь на застосування препарату Іксджева (наприклад, у разі рецидиву захворювання).

Дослідження 5 включало 37 дорослих пацієнтів з гістологічно підтвердженими нерезектабельними або рецидивуючими гігантоклітинними пухлинами кісток. Основною кінцевою точкою дослідження була об’єктивна відповідь у пацієнтів, яка визначалася як елімінація гігантських клітин принаймні на 90 % порівняно з вихідним рівнем (або повна елімінація гігантських клітин, якщо їхня частка становила менше 5 % пухлинних клітин), або як відсутність прогресування цільового пухлинного осередку, підтверджена результатами рентгенологічного дослідження в разі відсутності даних гістопатологічного дослідження. З 35 пацієнтів, включених в аналіз ефективності, 85,7 % (95 % ДІ: 69,7; 95,2) відповідали на лікування препаратом Іксджева. Критерії відповіді на лікування задовольняли всі 20 пацієнтів (100 %), у яких були отримані дані гістопатологічного дослідження. З 15 пацієнтів, які залишилися, 10 (67 %) не показали прогресування цільового пухлинного осередку за результатами рентгенологічних досліджень.

Дослідження 6 включало 535 дорослих або підлітків з дозрілою кістковою системою, які мають гігантоклітинну пухлину кісток. Вік 28 пацієнтів із цієї групи становив від 12 до 17 років. Пацієнти були розподілені до однієї з трьох когорт: до когорти 1 входили пацієнти з неоперабельним захворюванням (наприклад, крижові, хребетні або множинні пухлинні осередки, зокрема з метастазами в легені); до когорти 2 входили пацієнти з операбельним захворюванням, у яких заплановане хірургічне втручання пов’язувалося з тяжкими наслідками (наприклад, резекція суглоба, ампутація кінцівки або геміпельвектомія); до когорти 3 входили пацієнти, які перейшли в це дослідження після участі в дослідженні 5. Головна мета полягала в оцінюванні профілю безпеки деносумабу у пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кісток. До вторинних кінцевих точок дослідження належали: для когорти 1 – час до прогресування захворювання (за оцінкою дослідника); для когорти 2 – частка пацієнтів, яким до 6-го місяця не проводили жодного хірургічного втручання.

За результатами заключного аналізу даних у когорті 1 прогресування захворювання зафіксовано у 28 із 260 пацієнтів, які отримали лікування (10,8 %). У когорті 2 до місяця 6 не проводили хірургічне втручання у 219 з 238 (92,0 % ДІ, 95 % ДІ: 87,8 %, 95,1 %) пацієнтів, які підлягають оцінюванню і яким проводили лікування препаратом Іксджева. У когорті 2 у 82 (34,3 %) з 239 пацієнтів, у яких на вихідному рівні або в період участі в дослідженні цільовий пухлинний осередок локалізувався не в легенях і не в м’яких тканинах, хірургічне втручання під час дослідження не проводилося. Загалом отримані результати ефективності в підлітків із дозрілою кістковою системою і дорослих були схожими.

Вплив на біль

У заключному аналізі даних в об’єднаній групі з 1-ї та 2-ї когорт повідомлялося про клінічно суттєве зменшення сильного болю (тобто зниження на ≥ 2 бали від вихідного рівня) у 30,8 % пацієнтів групи ризику (тобто у тих, хто мав найгірший бал за шкалою сильного болю ≥ 2 від вихідного рівня) протягом 1 тижня лікування та ≥ 50 % на 5 тижні. Це послаблення болю підтримувалося в усіх наступних оцінках.

Діти

Європейське агентство лікарських засобів тимчасово утрималось від зобов’язання передавати результати досліджень застосування препарату Іксджева у всіх підгрупах дітей для попередження кісткових подій у пацієнтів з метастазами в кістки та у підгрупах дітей віком до 12 років при лікуванні гігантоклітинних пухлин кісток (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування дітям).

В дослідженні 6 препарат Іксджева оцінювався в підгрупі з 28 підлітків (віком від 13 до 17 років) з гігантоклітинними пухлинами кісток з дозрілою кістковою системою. Зрілість визначалася за завершеним дозріванням щонайменше 1 трубчастої кістки (наприклад, закрита пластинка епіфізарного росту плечової кістки) та показником маси тіла ≥ 45 кг. В одного підлітка з неоперабельним захворюванням (N = 14) відбувся рецидив під час початкового лікування. До місяця 6 хірургічне лікування не проходили 13 із 14 пацієнтів з операбельним захворюванням, у яких заплановане хірургічне втручання пов’язувалося з тяжкими наслідками.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення біодоступність складала 62 %.

Біотрансформація

Деносумаб складається виключно з амінокислот та вуглеводів, як і природний імуноглобулін. Тому малоймовірно, що він буде виводитися шляхом печінкового метаболізму. Вважається, що його метаболізм та виведення відбуваються тими ж шляхами, що і кліренс імуноглобуліну, призводячи до розпаду невеликих білків до окремих амінокислот.

Виведення

У пацієнтів із поширеним раком при застосуванні багатократних доз по 120 мг кожні 4 тижні спостерігалося збільшення сироваткової концентрації деносумабу майже в 2 рази, а рівноважний стан досягався через 6 місяців, що відповідає незалежній від часу фармакокінетиці. В осіб із мієломною хворобою, які отримували 120 мг кожні 4 тижні, медіани мінімальних залишкових концентрацій відрізнялися менш ніж на 8 % на 6 та 12 місяцях. У пацієнтів з гігантоклітинними пухлинами кісток, які отримували 120 мг кожні 4 тижні з навантажувальною дозою на 8 та 15 день, рівноважні рівні досягалися протягом першого місяця лікування. На 9 та 49 тижнях медіани мінімальних залишкових концентрацій відрізнялися менш ніж на 9 %. У пацієнтів, які припинили отримувати 120 мг кожні 4 тижні, середній період напіввиведення становив 28 днів (діапазон: 14–55 днів).

Аналіз популяційної фармакокінетики не вказав на клінічно суттєві зміни системного впливу деносумабу в рівноважному стані залежно від віку (18–87 років), раси/етнічної групи (досліджені пацієнти з темним кольором шкіри, вихідці з Латинської Америки, пацієнти азійського походження та представники європеоїдної раси), статі пацієнта або типів солідних пухлин чи наявності у пацієнта мієломної хвороби. Збільшення маси тіла пов’язувалося зі зменшенням системного впливу і навпаки. Зміни не вважалися клінічно суттєвими, оскільки фармакодинамічні ефекти на основі маркерів кісткового ремоделювання були відповідними в широкому діапазоні показника маси тіла.

Лінійність/нелінійність

Деносумаб відображав нелінійну фармакокінетику в широкому діапазоні доз, але майже дозопропорційне збільшення впливу для доз 60 мг (або 1 мг/кг) та вище. Нелінійність, найімовірніше, пов’язана з важливим шляхом виведення, опосередкованим мішенню, яка насичується, при низьких концентраціях.

Ниркова недостатність

В дослідженнях деносумабу у пацієнтів (60 мг, n = 55 та 120 мг, n = 32) без пізньої стадії раку, але з різним ступенем функції нирок, включаючи пацієнтів на діалізі, ступінь ниркової недостатності не впливав на фармакокінетику деносумабу; таким чином, немає необхідності в корекції дози при нирковій недостатності. При лікуванні препаратом Іксджева моніторинг ниркової функції не потрібен.

Печінкова недостатність

Не проводилося спеціальних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю. Загалом, моноклональні антитіла не виводяться шляхом печінкового метаболізму. Не очікується, що печінкова недостатність буде впливати на фармакокінетику деносумабу.

Пацієнти літнього віку

Між пацієнтами літнього віку та молодими пацієнтами загалом не спостерігалося відмінностей щодо безпеки або ефективності. Контрольовані клінічні дослідження препарату Іксджева за участю пацієнтів віком від 65 років з пізніми стадіями злоякісних пухлин з ураженням кісток виявили аналогічну ефективність та безпеку як у старших, так і у молодших пацієнтів. Для пацієнтів літнього віку немає необхідності в корекції дози.

Діти

У підлітків із дозрілою кістковою системою (віком від 12 до 17 років) із гігантоклітинною пухлиною кісток, які отримували 120 мг кожні 4 тижні з навантажувальною дозою на 8-й та 15-й дні, фармакокінетика деносумабу не відрізнялася від аналогічних показників, отриманих у дорослих пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кісток.

Дані доклінічних досліджень з безпеки.

Оскільки біологічна активність деносумабу у приматів специфічна, для оцінки фармакодинамічних властив

Склад
Лікарська форма
Фармако-терапевтична група
Фармакологічні властивості

Завантажити повну інструкцію

Завантажити ksdjeva-70-mgml-rozchin-flakon-17-ml.pdf