Моксифлоксацин сандоз

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МОКСИФЛОКСАЦИН САНДОЗ ®

(MOXIFLOXACIN SANDOZ^®)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: moxifloxacin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг моксифлоксацину у вигляді моксифлоксацину гідрохлориду;

допоміжні речовини:

ядро: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, натрію крохмальгліколят (тип A), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: Sepifilm 003 (гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, поліетиленгліколю стеарат (тип I)), Sepisperse Dry 5023 (гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172)), Sepisperse Dry 5084 (гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, титану діоксид (E 171), кислота кармінова (E 120)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожева капсулоподібна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням 400 з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Антибактеріальні засоби групи хінолонів.

Код АТХ J01M A14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

In vitro моксифлоксацин ефективний щодо багатьох грампозитивних та грамнегативних патогенних мікроорганізмів.

Бактерицидна дія моксифлоксацину спричинена інгібуванням обох типів ІІ топоізомерази (ДНК-гіраза та топоізомераза IV), необхідних для реплікації, транскрипції та відновлення бактеріальної ДНК. Вважають, що С8-метоксильний залишок сприяє покращенню активності та нижчій селекції резистентних мутантів грампозитивних бактерій порівняно з С8-Н залишком. Наявність великого дициклоамінового залишку в С-7 положенні запобігає активному відтоку, пов’язаному з генами norA або pmrA, які виявлено у деяких грампозитивних бактерій.

Фармакодинамічні дослідження продемонстрували, що моксифлоксацин має залежну від концентрації бактерицидну активність. Мінімальні бактерицидні концентрації (МБК), як правило, відповідають мінімальним інгібуючим концентраціям (МІК).

Вплив на кишкову флору у людини

У дослідженнях за участю добровольців після перорального застосування моксифлоксацину відзначалися такі зміни у кишковій флорі: знижувалась кількість Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. та Klebsiella spp., а також анаеробів Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. та Peptostreptococcus spp. Спостерігалося підвищення кількості Bacteroides fragilis. Кількість вказаних вище мікроорганізмів поверталася у межі норми упродовж двох тижнів.

Механізм резистентності

Механізми резистентності, за рахунок яких інактивуються пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, макроліди і тетрацикліни, не впливають на антибактеріальну ефективність моксифлоксацину. Інші механізми резистентності, такі як бар’єри проникнення (поширені у Pseudomonas aeruginosa) та механізми відтоку, можуть впливати на чутливість до моксифлоксацину.

Формування резистентності до моксифлоксацину in vitro спостерігали як поступовий процес, який полягає в точкових мутаціях обох типів ІІ топоізомерази, ДНК-гірази та топоізомерази IV. Моксифлоксацин є слабким субстратом для механізмів активного відтоку у грампозитивних мікроорганізмів.

Спостерігається перехресна резистентність з іншими фторхінолонами. Однак, оскільки моксифлоксацин інгібує обидві топоізомерази ІІ та IV зі схожою активністю деяких грампозитивних бактерій, ці бактерії можуть бути резистентними до інших хінолонів, але чутливими до моксифлоксацину.

Контрольні точки

Таблиця 1

Клінічні МІК та контрольні точки дискової дифузії для моксифлоксацину (01-01-2012) за даними EUCAST (Європейський комітет з тестування антимікробної чутливості)

¹ Для визначення резистентності до фторхінолонів можна використовувати диско-дифузійний тест із застосуванням норфлоксацинового диска. Ізоляти, чутливі до норфлоксацину, також розцінюються як чутливі до ципрофлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину і офлоксацину. Для ізолятів, нечутливих до норфлоксацину, слід визначати чутливість до кожної окремої речовини.

² Для визначення резистентності до фторхінолонів можна використовувати диско-дифузійний тест із застосуванням норфлоксацинового диска. Ізоляти, чутливі до норфлоксацину, також розцінюються як чутливі до левофлоксацину та моксифлоксацину. Для ізолятів, нечутливих до норфлоксацину, слід визначати чутливість до кожної окремої речовини.

³ Для визначення резистентності до фторхінолонів можна використовувати диско-дифузійний тест із застосуванням норфлоксацинового диска. Ізоляти, чутливі до норфлоксацину, також розцінюються як чутливі до левофлоксацину та моксифлоксацину та нейтральні до ципрофлоксацину і офлоксацину. Для ізолятів, нечутливих до норфлоксацину, слід визначати чутливість до кожної окремої речовини.

⁴ Ізоляти зі значеннями МІК, вищими точки чутливості, є рідкісними або про них ще не повідомлялося. Випробування на ідентифікацію та протимікробну чутливість на будь-яких таких ізолятах необхідно проводити повторно, і у разі підтвердження результатів ізолят потрібно направити до довідкової лабораторії. Якщо відсутнє свідчення клінічної відповіді на підтверджені ізоляти зі значеннями МІК, вищими поточної точки чутливості, вони розцінюються як резистентні.

⁵ Для визначення резистентності до фторхінолонів можна використовувати диско-дифузійний тест із застосуванням диска на основі налідиксової кислоти. Ізоляти, чутливі до налідиксової кислоти, також розцінюються як чутливі до левофлоксацину, ципрофлоксацину, моксифлоксацину і офлоксацину. Ізоляти, віднесені до категорії нечутливих, можуть мати резистентність до фторхінолонів і повинні бути повторно протестовані для визначення чутливості до кожної окремої речовини.

⁶ Контрольні точки стосуються пероральної та внутрішньовенної дози 400 мг x 1.

Мікробіологічна чутливість

Частота набутої резистентності може змінюватися залежно від географічного розташування регіону та протягом часу, визначеного для певних видів мікроорганізмів. Бажано мати доступ до локальної інформації щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звертатися за консультацією до експерта, коли місцеве домінування резистентності виявляється настільки сильним, що вплив певного лікарського засобу щонайменше на деякі види інфекційних збудників залишається під сумнівом.

* Продемонстровано задовільну активність щодо впливу на чутливі штами під час клінічних досліджень у рамках затверджених клінічних показань.

^# Штами, які виробляють ESBL, є зазвичай резистентними до фторхінолонів.

⁺ Показник резистентності > 50 % в одній чи більше країн.

Фармакокінетика.

Всмоктування та біодоступність

При пероральному прийомі моксифлоксацин швидко та майже повністю всмоктується. Абсолютна біодоступність досягає майже 91 %. У діапазоні доз 50–800 мг при одноразовому прийомі та у дозах по 600 мг на добу протягом 10 діб фармакокінетика є лінійною. Після прийому пероральної дози 400 мг пікова концентрація в крові досягається протягом 0,5–4 годин і становить 3,1 мг/л. Максимальна та мінімальна плазмові концентрації в рівноважному стані (400 мг 1 раз на добу) становлять 3,2 та 0,6 мг/л відповідно. У рівноважному стані експозиція в межах інтервалу дозування є приблизно на 30 % вищою, ніж після прийому першої дози.

Розподіл

Моксифлоксацин швидко розподіляється в екстраваскулярному просторі; після застосування дози 400 мг AUC становить 35 мкг/л. Об’єм розподілу в рівноважному стані дорівнює приблизно 2 л/кг. Як встановлено в експериментах in vitro та ex vivo, зв’язування з білками крові становить приблизно 40-42 % та не залежить від концентрації препарату. Моксифлоксацин в основному зв’язується із сироватковим альбуміном.

Таблиця 2

Пікова концентрація (середнє геометричне) після перорального прийому одноразової дози моксифлоксацину 400 мг

* внутрішньовенне застосування одноразової дози 400 мг

¹ 10 годин після введення

² вільна концентрація

³ від 3 до 36 годин після введення дози

⁴ в кінці інфузії

Біотрансформація

Моксифлоксацин підлягає біотрансформації II фази і виводиться з організму нирками, а також із фекаліями/жовчю як у незміненому стані, так і у вигляді сульфосполук (М1) і глюкуронідів (М2). М1 та М2 є єдиними метаболітами, релевантними для людини, обидва вони є мікробіологічно неактивними.

Під час клінічних досліджень фази І та досліджень in vitro не спостерігалося метаболічної фармакокінетичної взаємодії з іншими препаратами, задіяними у біотрансформації фази І за участю ферментів системи цитохрому Р450. Ознак окислювального метаболізму немає.

Виведення з організму

Середній кінцевий період напіввиведення моксифлоксацину з плазми становить приблизно 12 годин. Середній встановлений загальний кліренс після введення 400 мг становить від 179 до 246 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 24–53 мл/хв та свідчить про часткову канальцеву реабсорбцію препарату з нирок.

Після прийому дози 400 мг виведення із сечею (близько 19 % – активна речовина у незміненому вигляді, близько 2,5 % – М1 та близько 14 % – М2) та калом (близько 25 % – активна речовина у незміненому вигляді, близько 36 % – М1 та відсутність виведення у вигляді М2) загалом становило близько 96 %.

Супутнє введення моксифлоксацину та ранітидину і пробенециду не змінює нирковий кліренс основної активної речовини.

Пацієнти літнього віку та пацієнти з низькою масою тіла

У здорових добровольців із низькою масою тіла (зокрема у жінок) та у здорових добровольців літнього віку спостерігали вищу концентрацію препарату в плазмі крові.

Ниркова недостатність

Не виявлено істотних змін фармакокінетики моксифлоксацину у пацієнтів із порушенням функції нирок (включаючи пацієнтів з кліренсом креатиніну ˃ 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки функція нирок знижується, концентрація метаболіту М2 (глюкуроніду) збільшується до показника 2,5 (у пацієнтів із кліренсом креатиніну <30 мл/хв/1,73 м²).

Порушення функції печінки.

На підставі даних досліджень фармакокінетики, які проводили за участю пацієнтів із печінковою недостатністю (клас А, В за класифікацією Чайлда-П’ю), неможливо визначити, чи є різниця порівняно зі здоровими добровольцями. Порушення функції печінки було пов’язане з більшою дією М1 у плазмі крові, тоді як дія вихідної лікарської речовини була порівнянною з дією у здорових добровольців. Достатнього досвіду клінічного застосування моксифлоксацину для лікування пацієнтів із порушенням функції печінки немає.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування нижченаведених бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами, у пацієнтів віком від 18 років.

Моксифлоксацин слід призначати тільки тоді, коли застосування антибактеріальних засобів, які зазвичай рекомендують для початкового лікування нижченаведених інфекцій, є недоцільним або коли вказане лікування було неефективним.

-      Гострий бактеріальний синусит (діагностований з високим ступенем вірогідності).

-      Загострення хронічного бронхіту (діагностоване з високим ступенем вірогідності).

-      Негоспітальна пневмонія, за винятком негоспітальної пневмонії з тяжким перебігом.

-      Запальні захворювання органів малого таза помірного та середнього ступеня тяжкості (включаючи інфекційне ураження верхнього відділу статевої системи у жінок, у тому числі сальпінгіт та ендометрит), не асоційовані з тубооваріальним абсцесом чи абсцесами органів малого таза. Моксифлоксацин у вигляді таблеток не рекомендується для застосування як монотерапія при запальних захворюваннях органів малого таза помірного та середнього ступеня тяжкості через зростаючу резистентність моксифлоксацину до Neisseria gonorrhoeae, але може застосовуватися в комбінації з іншими відповідними антибактеріальними засобами, наприклад цефалоспоринами (за винятком резистентних до моксифлоксацину штамів Neisseria gonorrhoeae).

Моксифлоксацин, таблетки, можна застосовувати для закінчення курсу лікування, в якому стартова терапія парентеральною формою моксифлоксацину була ефективною і призначена за такими показаннями:

-      негоспітальна пневмонія;

-      ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин.

Моксифлоксацин, таблетки, не рекомендується для стартового лікування будь-яких інфекцій шкіри та підшкірних структур чи у разі тяжкого перебігу негоспітальних пневмоній.

Слід врахувати рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів, які містяться у відповідних інструкціях.

Протипоказання.

-    Гіперчутливість до моксифлоксацину або до інших хінолонів чи будь-якої з допоміжних речовин препарату.

-    Вагітність або період годування груддю .

-    Вік до 18 років.

-    Пацієнти з захворюваннями сухожиль, пов’язаними з лікуванням хінолонами, в анамнезі.

У зв’язку зі змінами в електрофізіології серця у вигляді подовження інтервалу QT, моксифлоксацин протипоказано пацієнтам з:

-    вродженим або діагностованим набутим подовженням інтервалу QT;

-    порушеннями електролітного балансу, зокрема при нескоригованій гіпокаліємії;

-    клінічно значущою брадикардією;

-    клінічно значущою серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка;

-    симптоматичними аритміями в анамнезі.

Моксифлоксацин не слід застосовувати одночасно з іншими препаратами, які подовжують інтервал QT.

У зв’язку з обмеженими клінічними даними застосування моксифлоксацину також протипоказано пацієнтам з порушенням функції печінки (клас C за класифікацією Чайлда-П’ю) та пацієнтам з підвищеним рівнем трансаміназ (у 5 разів вище верхньої межі норми).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не можна виключити адитивний ефект моксифлоксацину та інших лікарських засобів, які здатні спричинити подовження інтервалу QT. Вказана взаємодія може призвести до збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, включаючи «піруетну» шлуночкову тахікардію (torsade de pointes). Із цієї причини застосування моксифлоксацину в комбінації з будь-яким із нижчезазначених лікарських засобів протипоказане:

-    антиаритмічні препарати класу ІА (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

-    антиаритмічні препарати класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

-    антипсихотичні препарати (наприклад фенотіазини, пімозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);

-    трициклічні антидепресанти;

-    деякі протимікробні засоби (саквінавір, спарфлоксацин, еритроміцин для внутрішньовенного введення, пентамідин, протималярійні препарати, зокрема галофантрин);

-    деякі антигістаміни (терфенадин, астемізол, мізоластин);

-    інші (цизаприд, вінкамін IV, бепридил, дифеманіл).

Моксифлоксацин слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають препарати, що можуть знижувати рівень калію (наприклад петльові та тіазидні діуретики, розчини для промивання шлунка та проносні засоби (у високих дозах), кортикостероїди, амфотерицин В), або препарати, дія яких пов’язана з клінічно значущою брадикардією.

Між прийомом препаратів, які містять біваленті або тривалентні катіони (таких як антациди, що містять магній чи алюміній, диданозин у таблетках, сукралфат та засоби, що містять залізо чи цинк), та моксифлоксацином необхідний інтервал близько 6 годин.

При одночасному застосуванні активованого вугілля і моксифлоксацину перорально у дозі 400 мг системна біодоступність препарату знижується більше ніж на 80 % внаслідок вираженого пригнічення абсорбції його активної речовини. У зв’язку з цим одночасне застосування цих двох препаратів не рекомендоване (за винятком випадків передозування, див. також розділ «Передозування»).

Після багаторазового застосування моксифлоксацину спостерігалося збільшення С_max дигоксину приблизно на 30 % без впливу на AUC (площа під кривою співвідношення «концентрація–час») або на мінімальний рівень препарату в крові. Отже, потреби у застережних заходах при супутньому прийомі дигоксину немає.

Під час досліджень за участю добровольців, хворих на цукровий діабет, одночасне застосування моксифлоксацину перорально та глібенкламіду призводило до зниження концентрації глібенкламіду на піковому рівні приблизно на 21 %. Комбінація глібенкламіду з моксифлоксацином теоретично може призвести до незначної короткотривалої гіперглікемії. Однак зміни у фармакокінетиці, які спостерігалися, не призводили до змін фармакодинамічних параметрів (рівень глюкози в крові, рівень інсуліну). Таким чином, клінічно релевантної взаємодії між моксифлоксацином та глібенкламідом не виявлено.

Зміни у МНВ

У пацієнтів, які отримували пероральні антикоагулянти у поєднанні з антибактеріальними препаратами, в тому числі з фторхінолонами, макролідами, тетрациклінами, котримоксазолом та деякими цефалоспоринами, відзначалися численні випадки підвищення антикоагулянтної активності. Факторами ризику є інфекційні захворювання і супутній запальний процес, вік та загальний стан пацієнта. У зв’язку з цими обставинами важко оцінити, чи спричиняє інфікування або лікування відхилення показника МНВ (міжнародного нормалізованого відношення). Як застережний захід можливий частіший моніторинг МНВ. У разі необхідності слід провести належне коригування дози перорального коагулянта.

Для нижченаведених речовин було доведено відсутність клінічно вагомої взаємодії з моксифлоксацином: ранітидин, пробенецид, пероральні контрацептиви, кальцієві добавки, морфін при парентеральному введенні, теофілін, циклоспорин, ітраконазол.

Дослідження in vitro ферментів цитохрому Р450 у людини підтвердили вищезазначене. З огляду на зазначені результати, метаболічна взаємод