Проліа

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

                                                                       ПРОЛІА ®

(PROLIA^®)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: деносумаб;

1 мл розчину містить 60 мг деносумабу;

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, сорбіт (E 420), полісорбат 20 (лише у попередньо заповненому шприці), вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: майже прозорий, безбарвний або жовтуватий розчин, що практично не містить сторонніх часток.

Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби для лікування захворювань кісток, інші лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Код АТХ M05B X04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Деносумаб – це моноклональне антитіло людини (IgG2), вироблене на клітинній лінії ссавців (CHO) з допомогою технології рекомбінантної ДНК, мішенню для якого є RANKL, з яким препарат зв’язується з високою афінністю та специфічністю, запобігаючи активації його рецептора RANK на поверхні прекурсорів остеокластів та остеокластів. Запобігання взаємодії RANKL/RANK пригнічує утворення остеокластів, погіршує їх функціонування та життєздатність, таким чином зменшуючи резорбцію як трубчастих, так і губчастих кісток.

Фармакодинамічні ефекти

Лікування препаратом Проліа^® швидко зменшує рівень кісткового ремоделювання, досягаючи найнижчого рівня сироваткового маркера резорбції кісток – С-телопептидів колагену 1 типу (CTX) (85 % зменшення) – через 3 дні. Знижений рівень СТХ та утримується протягом усього інтервалу між застосуванням доз. В кінці кожного періоду після введення дози препарату ефект зниження рівня CTX був частково послаблений: з максимального зниження більш ніж на 87 % до зниження приблизно більш ніж на 45 % (у діапазоні від 45 до 80 %), що відображає оборотність ефектів деносумабу відносно ремоделювання кісткової тканини після зниження сироваткового рівня препарату. При продовженні терапії ці ефекти зберігалися.

Маркери ремоделювання кісткової тканини загалом досягали рівнів, на яких вони були до початку лікування препаратом, протягом 9 місяців після введення останньої дози. Після повторного ініціювання лікування рівень інгібування CTX деносумабом був подібним до того, що спостерігався у пацієнтів, які вперше розпочали лікування цим препаратом.

Імуногенність

За даними клінічних досліджень під час застосування препарату Проліа^® не спостерігалося вироблення нейтралізуючих антитіл. Менше 1 % пацієнтів, які лікувалися деносумабом не більше 5 років, мали позитивні тести (за даними чутливого імунологічного методу) на нейтралізуючі зв’язуючі антитіла без ознак впливу на фармакокінетику, токсичність або клінічний ефект.

Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузальний період

Ефективність та безпека препарату Проліа^®, який застосовували 1 раз кожні 6 місяців протягом 3 років, досліджувались у жінок у постменопаузальний період (7808 жінок у віці 60–91 рік, з яких 23,6 % мали поширені переломи хребців) з вихідними Т-показниками мінеральної щільності кісток (МЩК) в поперековому відділі хребта або тазостегновому зчленуванні між -2,5 і -4,0 і середньою абсолютною 10-річною ймовірністю перелому 18,60 % (децили: 7,9–32,4 %) щодо основних остеопоротичних переломів і 7,22 % (децили: 1,4–14,9 %) щодо перелому шийки стегна. Жінки з іншими захворюваннями або ті, хто лікувався препаратами, що можуть впливати на кістки, були виключені з дослідження. Жінки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.

Вплив на переломи хребців

Проліа^® значно знижує ризик виникнення нових переломів хребців на 1, 2 і 3 році застосування препарату (р < 0,0001) (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Вплив Проліа^® на ризик нових переломів хребців

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – розвідувальний аналіз

Вплив на переломи шийки стегна

Препарат Проліа^® продемонстрував відносне зниження на 40 % (0,5 % зниження абсолютного ризику) ризику перелому шийки стегна протягом 3 років (р < 0,05). Частота переломів шийки стегна була 1,2 % в групі плацебо в порівнянні з 0,7 % в групі Проліа^® через 3 роки.

При апостеріорному аналізі у жінок > 75 років зниження відносного ризику на 62 % спостерігалося при застосуванні препарату Проліа^® (1,4 % зниження абсолютного ризику, р < 0,01).

Вплив на всі клінічні переломи

Препарат Проліа^® значно знизив кількість переломів в усіх типів (див. таблицю 2).

Таблиця 2. Вплив Проліа^® на ризик клінічних переломів протягом 3 років

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (вторинна кінцева точка включена в регулювання кратності), ***р ≤ 0,0001

⁺ Частота подій базується на розрахунку згідно з методом Каплана–Мейєра протягом 3 років.

¹Включає клінічні вертебральні та невертебральні переломи.

²Виключає переломи хребців, черепа, обличчя, нижньої щелепи, п'ясті і фаланг пальців рук і ніг.

³Включає таз, дистальний відділ стегна, проксимальний відділ великогомілкової кістки, ребра, проксимальний відділ плечової кістки, передпліччя і стегно.

⁴Включає клінічні вертебральні переломи, переломи шийки стегна, передпліччя і плечової кістки, як це визначено ВООЗ.

У жінок з вихідним рівнем МЩК шийки стегна ≤ -2,5 препарат Проліа^® знижує ризик невертебральних переломів (35 % зниження відносного ризику, 4,1 % зниження абсолютного ризику, р < 0,001, розвідувальний аналіз).

Зниження частоти виникнення нових вертебральних переломів, переломів шийки стегна і невертебральних переломів через застосування Проліа^® протягом 3 років були послідовними незалежно від 10-річного вихідного ризику переломів.

Вплив на мінеральну щільність кісток

Порівняно з плацебо на 1, 2 і 3 році препарат Проліа^® значно підвищив МЩК: на 9,2 % в поперековому відділі хребта, на 6,0 % в тазостегновому зчленуванні, на 4,8 % в шийці стегнової кістки, на 7,9 % у вертлюзі стегнової кістки, на 3,5 % у дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,1 % у всьому організмі протягом 3 років (всі р < 0,0001).

У клінічних дослідженнях ефектів припинення застосування препарату Проліа^® МЩК повернулась приблизно до рівнів, які спостерігались перед лікуванням, і залишалася вищою, ніж у групі плацебо, протягом 18 місяців після останньої дози. Ці дані вказують на те, що подальше лікування препаратом Проліа^® необхідне для підтримання ефекту лікарського засобу. Повторне застосування препарату Проліа^® призвело до підвищення МЩК, подібного до такого як при першому застосуванні препарату Проліа^®.

Відкрите розширене дослідження лікування постменопаузального остеопорозу

В цілому 4550 жінок (2343 з яких застосовували Проліа^® і 2207 – плацебо), які пропустили не більше однієї дози препарату в базовому дослідженні, описаному вище, і завершили візит, передбачений дослідженням на 36 місяці, брали участь в 7-річному багатонаціональному багатоцентровому відкритому непорівняльному розширеному дослідженні довгострокової безпеки і ефективності препарату Проліа^®. Всі жінки в розширеному дослідженні повинні були отримувати 60 мг Проліа^® кожні 6 місяців, а також щоденно кальцій (принаймні 1 г) і вітамін D (принаймні 400 МО). В цілому 2626 пацієнток (58 % жінок, включених в розширене дослідження, тобто 34 % жінок, включених в базове дослідженні) завершили розширене дослідження.

У пацієнтів, які отримували Проліа^® протягом періоду тривалістю до 10 років, МЩК збільшилась від вихідних даних основного дослідження на 21,7 % в поперековому відділі хребта, на 9,2 % в тазостегновому зчленуванні, на 9,0 % в шийці стегнової кістки, 13,0 % у вертлюзі і на 2,8 % в дистальному 1/3 відділі променевої кістки. Наприкінці дослідження у пацієнтів, які лікувалися протягом 10 років, середній Т-показник МЩК поперекового відділу хребта становив -1,3.

Частота виникнення переломів оцінювалась як кінцева точка безпеки, однак ефективність запобігання переломам оцінити не можна внаслідок великої кількості випадків припинення лікування та відкритого формату дослідження. У пацієнтів, які приймали деносумаб протягом 10 років (n = 1278), сумарна кількість нових випадків вертебральних та невертебральних переломів становила приблизно 6,8 % та 13,1 % відповідно. У пацієнтів, які з будь-яких причин не завершили дослідження, частота виникнення переломів протягом періоду лікування була більш високою.

Тринадцять встановлених випадків остеонекрозу щелепи (ОНЩ) і два встановлені випадки атипових переломів стегнової кістки спостерігались в ході розширеного дослідження.

Лікування остеопорозу у чоловіків

Ефективність та безпеку препарату Проліа^®, який застосовували 1 раз на 6 місяців протягом 1 року, досліджували у 242 чоловіків у віці 31–84 років. Суб'єкти з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м² були виключені з дослідження. Всі чоловіки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 800 МО) щодня.

Основним показником ефективності була відсоткова зміна показника МЩК поперекового відділу хребта, ефективність щодо переломів не оцінювали. Порівняно з плацебо препарат Проліа^® значно збільшив МЩК протягом 12 місяців: на 4,8 % в поперековому відділі хребта, на 2,0 % в тазостегновому зчленуванні, на 2,2 % в шийці стегнової кістки, на 2,3 % у вертлюзі стегнової кістки і на 0,9 % у дистальному 1/3 відділі променевої кістки (всі р < 0,05). Показник МЩК поперекового відділу хребта збільшився від вихідних даних у 94,7 % чоловіків на кінець 1 року. Значне збільшення МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні, шийці стегнової кістки і вертлюзі стегнової кістки спостерігалося через 6 місяців (р < 0,0001).

Гістологія кісток

Гістологію кісток оцінювали у 62 жінок в постменопаузальний період з остеопорозом або низькою кістковою масою, які раніше не отримували терапії з приводу остеопорозу або які перейшли з попередньої терапії алендронатом та після 1– 3 років лікування із застосуванням Проліа^®. П'ятдесят дев'ять жінок взяли участь в піддослідженні кісткової біопсії на 24 місяці (n = 41) і/або 84 місяці (n = 22) розширеного дослідження, проведеного за участю жінок в постменопаузальному періоді з остеопорозом. Гістологію кісток також оцінювали у 17 чоловіків з остеопорозом після 1 року лікування препаратом Проліа^®. Результати біопсії кісток показали кістку нормальної форми та якості без ознак дефектів мінералізації, незрілої кістки або фіброзу кісткового мозку. Результати гістоморфометрії в розширеному дослідженні показали, що у жінок в постменопаузальний період з остеопорозом антирезорбтивні ефекти Проліа^®, які вимірювались за частотою активації і швидкості формування кісток, підтримувались протягом тривалого часу.

Лікування втрати кісткової тканини, пов'язаної з андрогенною депривацією

Ефективність та безпеку препарату Проліа^®, який застосовували 1 раз на 6 місяців протягом 3 років, досліджували у чоловіків з гістологічно підтвердженим неметастатичним раком передміхурової залози, які отримували андроген деприваційну терапію  (1468 чоловіків у віці 48–97 років). Ці пацієнти були схильні до підвищеного ризику перелому (визначається як вік > 70 років або вік < 70 років і Т-показник МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні або шийці стегнової кістки < -1,0 або наявність остеопоротичного перелому в анамнезі ). Всі чоловіки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.

Порівняно з плацебо препарат Проліа^® значно підвищив МЩК протягом 3 років: на 7,9 % в поперековому відділі хребта, на 5,7 % в тазостегновому зчленуванні, на 4,9 % в шийці стегнової кістки, на 6,9 % в вертлюзі стегнової кістки, на 6,9 % у дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,7 % у всьому організмі (всі р < 0,0001). У проспективно запланованому розвідувальному аналізі спостерігалося значне збільшення МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні, шийці стегнової кістки і вертлюзі стегнової кістки через 1 місяць після застосування початкової дози.

Препарат Проліа^® продемонстрував значне зниження відносного ризику нових переломів хребців: 85 % (1,6 % зниження абсолютного ризику) через 1 рік, 69 % (2,2 % зниження абсолютного ризику) через 2 роки і 62 % (2,4 % зниження абсолютного ризику) через 3 роки (всі р < 0,01).

Лікування втрати кісткової маси, пов'язаної з ад'ювантною терапією інгібітором ароматази

Ефективність та безпеку препарату Проліа^®, який застосовували 1 раз кожні 6 місяців протягом 2 років, досліджували у жінок з неметастатичним раком молочної залози (252 жінки у віці 35–84 років) і з базовим рівнем Т-показника МЩК між -1,0 та -2,5 в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні або шийці стегнової кістки. Всі жінки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.

Основним показником ефективності була відсоткова зміна показника МЩК поперекового відділу хребта, ефективність щодо переломів не оцінювали. Порівняно з плацебо препарат Проліа^® значно збільшив МЩК протягом 2 років: на 7,6 % в поперековому відділі хребта, 4,7 % в тазостегновому зчленуванні, на 3,6 % в шийці стегнової кістки, на 5,9 % у вертлюзі стегнової кістки, на 6,1 % в дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,2 % у всьому організмі (всі р < 0,0001).

Дитяча популяція

Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов'язання надавати результати досліджень препарату Проліа^® у всіх підмножинах педіатричної популяції при лікуванні втрати кісткової маси, пов'язаної з аблятивною терапією статевими гормонами, і у підмножинах педіатричної популяції у віці до 2 років при лікуванні остеопорозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування в педіатрії).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення у дозі 1,0 мг/кг, що приблизно відповідає дозі 60 мг з огляду на показники AUC, експозиція становила 78 % від рівня, отриманого при внутрішньовенному введенні цієї ж дози препарату. Після підшкірного введення 60 мг деносумабу максимальна сироваткова концентрація деносумабу (C_max), що становить в середньому 6 мкг/мл (діапазон – 1-17 мкг/мл), досягається в середньому за 10 днів (діапазон – 2-28 днів).

Біотрансформація

Деносумаб складається виключно з амінокислот та вуглеводів, як і природний імуноглобулін. Тому малоймовірно, що він виводиться шляхом печінкового метаболізму. Вважається, що його метаболізм та виведення відбуваються тими ж шляхами, що і кліренс імуноглобуліну, після розпаду препарату на невеликі пептиди та окремі амінокислоти.

Виведення

Після досягнення C_max сироватковий рівень препарату знижується протягом 3 місяців (діапазон – 1,5-4,5 місяця) у зв’язку з періодом напіввиведення, що становить 26 днів (діапазон – 6-52 дні). У 53 % пацієнтів через 6 місяців після застосування препарату деносумаб не виявлявся.

При багаторазовому застосуванні деносумабу в режимі 60 мг підшкірно 1 раз кожні 6 місяців не спостерігалося ані кумуляції препарату, ані змін його фармакокінетики з часом. На фармакокінетику деносумабу не впливало формування зв’язків антитіл з деносумабом, та фармакокінетика препарату була однаковою у жінок і чоловіків. Вік (28-87 років), расова приналежність, стан хвороби (втрата кісткової маси або остеопороз, рак передміхурової залози або рак молочної залози) не мали суттєвого впливу на фармакокінетику деносумабу.

Спостерігалася тенденція до збільшення маси тіла та зменшення експозиції препарату з огляду на показники AUC та C_max. Однак така тенденція не вважається клінічно значущою, оскільки фармакодинамічний ефект оцінюється за маркерами ремоделювання кісток та збільшенням мінеральної щільності кісток, що були постійними у різних вагових категоріях хворих. 

Лінійність/нелінійність

У ході досліджень дозозалежності був виявлений нелінійний зв’язок фармакокінетики препарату з його дозою зі зменшенням кліренсу препарату при збільшенні його дози, але приблизне пропорційне дозозалежне зростання експозиції препарату спостерігається при застосуванні доз від 60 мг.

Дані доклінічних досліджень

В дослідженнях токсичності однократної та багатократних доз на яванських макаках дози деносумабу, які призводили до системної відповіді, вищі в 100–150 разів відрекомендованих для людини, не впливали на фізіологію серцево-судинної системи, репродуктивну функцію самців або самок або на виникнення специфічної токсичності для органів-мішеней.

В дослідженні у макак, яким вводили деносумаб протягом І триместру вагітності, при дозуванні на рівні AUC, до 99 разів вищому за дозування у людини (60 мг кожні 6 місяців), не було виявлено негативного впливу на організми матері та плода. В цьому досліджені лімфатичні вузли плода не вивчали.

В іншому дослідженні у макак, яким вводили деносумаб протягом вагітності при дозуванні на рівні AUC, у 119 разів вищому за дозування у людини (60 мг кожні 6 місяців), було виявлено: підвищення рівнів мертвонародження та постнатальної летальності; порушення росту кісток, які проявлялися зниженням міцності кісток, зниженням гематопоезу та затримкою прорізування зубів; відсутність периферичних лімфатичних вузлів та зниження неонатального росту плода. Розвиток молочних залоз макак не відрізнявся від норми.

У доклінічних дослідженнях, проведених на нокаутних мишах, позбавлених RANK або RANKL, спостерігалося погіршення формування лімфатичних вузлів у плода. Відсутність лактації за рахунок пригнічення дозрівання молочної залози (дольчато-альвеолярний розвиток залози під час вагітності) спостерігалась також в нокаутних мишей, позбавлених RANK або RANKL.

Спеціальні групи хворих

Ниркова недостатність

У дослідженні за участю 55 пацієнтів з різними стадіями ниркової недостатності, включаючи пацієнтів, які потребували діалізу, рівень ниркової недостатності не впливав на фармакокінетику деносумабу.

Печінкова недостатність

Спеціальних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилось. Загалом моноклональні антитіла не виводяться шляхом печінкового метаболізму, тому очікується, що печінкова недостатність не буде мати впливу на фармакокінетику деносумабу.

Дитяча популяція

Фармакокінетичний профіль у педіатричній популяції не оцінювався.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузальному періоді та у чоловіків із підвищеним ризиком переломів. У жінок у постменопаузальному періоді препарат Проліа^® значно зменшує ризик переломів хребців, переломів нехребцевої локалізації та переломів стегна. 

Лікування втрати кісткової маси у чоловіків з підвищеним ризиком переломів хребців, які отримують гормоносупресивну терапію у зв’язку з раком передміхурової залози.

У чоловіків з раком передміхурової залози, які отримують гормоносупресивну терапію, Проліа^® значно знижує ризик переломів хребців.

Протипоказання.

-        Гіперчутливість до діючої речовини або до