Ревацио

                                                                  ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РЕВАЦИО

(REVATIO^®)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 28,09 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 20 мг силденафілу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry^® білий (OY-LS-28914) [гіпромелоза; лактоза, моногідрат; гліцеролу триацетат; титану діоксид (Е 171)], Opadry^® прозорий (YS-2-19114-A) (гіпромелоза; гліцеролу триацетат).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки від білого до майже білого кольору, з тисненням «RVT 20» з одного боку і «Pfizer» — з іншого.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції.

Код АТХ G04В Е03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Силденафіл є потужним і селективним інгібітором специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5) циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) ‑ ферменту, що відповідає за розпад цГМФ. Окрім наявності цього ферменту в печеристих тілах статевого члена, ФДЕ5 також присутня у легеневій судинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує вміст цГМФ у гладком’язових клітинах легеневих судин, що призводить до їх розслаблення. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією це може призвести до вазодилатації легеневого судинного русла і, меншою мірою, до розширення судин системного кровотоку.

Фармакодинамічні ефекти.

Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл є селективним до ФДЕ5. Його вплив є більш потужним саме на ФДЕ5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Його селективність у
10 разів вища, ніж до ФДЕ6, що бере участь у процесах фотоперетворення у сітківці, а також – у 80 разів вища, ніж до ФДЕ1, і у 700 разів вища, ніж до ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 і 11. Зокрема, силденафіл має більш ніж у 4000 разів вищу селективність до ФДЕ5, ніж до ФДЕ3,
цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що задіяна в регуляції серцевої скоротливості.

Силденафіл спричинює легке і минуще зниження системного артеріального тиску, що у більшості випадків не має клінічних проявів. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на добу пацієнтами із системною гіпертензією середнє зниження рівня систолічного і діастолічного артеріального тиску порівняно з вихідними показниками становило 9,4 мм рт. ст. та 9,1 мм рт. ст. відповідно. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на

добу пацієнтами із легеневою артеріальною гіпертензією спостерігалося менш виражене зниження артеріального тиску (зниження як систолічного, так і діастолічного тиску на 2 мм рт. ст.). При застосуванні рекомендованої дози 20 мг 3 рази на добу не спостерігалося зниження ні систолічного, ні діастолічного тиску.

Разове застосування силденафілу у дозі до 100 мг перорально у здорових добровольців не призводило до клінічно значущого впливу на показники ЕКГ. Після тривалого застосування у дозі 80 мг 3 рази на добу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією не спостерігалося клінічно значущого впливу на показники ЕКГ.

У ході дослідження гемодинамічних ефектів разової дози 100 мг силденафілу перорально у
14 пацієнтів із тяжкою ішемічною хворобою серця (> 70 % стенозу принаймні однієї коронарної артерії) середні значення систолічного і діастолічного артеріального тиску у стані спокою знизилися на 7 % і 6 % відповідно порівняно з вихідними значеннями. Середній легеневий систолічний артеріальний тиск знизився на 9 %. Силденафіл не впливав на серцевий викид і не погіршував кровотік по стенозованих коронарних артеріях.

У декількох пацієнтів, які проходили 100-відтінковий тест Фарнсворта ‑ Манселла, через 1 годину після прийому дози у 100 мг були виявлені легкі та минущі відмінності в розпізнаванні кольорів (синій/зелений). Через 2 години такі ефекти не спостерігалися. Можливо, механізм цієї зміни у розпізнаванні кольорів пов’язаний із пригніченням ФДЕ6, яка бере участь у фотоперетворювальному каскаді реакцій у сітківці. Силденафіл не впливав на гостроту зору або контрастну чутливість. У ході невеликого плацебо-контрольованого дослідження серед пацієнтів із документально підтвердженою ранньою віковою макулярною дегенерацією (n = 9) силденафіл (разова доза 100 мг) не продемонстрував жодних значних змін у результатах проведених досліджень зору (гострота зору, сітка Амслера, моделювання розпізнавання кольорів світлофора, периметр Хамфрі і фотострес).

Клінічна ефективність та безпека.

Ефективність у дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією. Було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 278 пацієнтів із первинною легеневою гіпертензією, легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини і легеневою артеріальною гіпертензією після хірургічного усунення вроджених вад серця. Пацієнти були рандомізовані в одну з 4 груп застосування плацебо, силденафілу 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу. З 278 рандомізованих пацієнтів 277 отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу. Досліджувана популяція включала 68 (25 %) чоловіків і 209 (75 %) жінок; середній вік пацієнтів становив 49 років (діапазон 18‑81 рік); вихідна дистанція тесту з 6-хвилинною ходьбою становила від  100 до 450 м включно (в середньому 344 м). У 175 (63 %) включених у дослідження пацієнтів була діагностована первинна легенева гіпертензія, у 84 (30 %) — легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюванням сполучної тканини, і у 18 (7 %) — легенева артеріальна гіпертензія після хірургічного усунення вроджених вад серця. Більшість пацієнтів відносилися до II (107/277, 39 %) або III (160/277, 58 %) функціонального класу за класифікацією ВООЗ із середньою вихідною дистанцією тесту з 6-хвилинною ходьбою 378 і 326 м відповідно; менша частина пацієнтів початково відносилася до I (1/277, 0,4 %) або
IV (9/277, 3 %) класу. Пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 45 % або з фракцією укорочення лівого шлуночка < 0,2 не досліджувалися.

Силденафіл (або плацебо) був доданий до основної терапії пацієнтів, що могла включати комбінацію з антикоагулянтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню. Застосування простацикліну, аналогів простацикліну і антагоністів рецепторів ендотеліну як додаткової терапії так і аргінінових добавок під час дослідження не дозволялося. Пацієнти, у яких попередня терапія босентаном була неефективною, були виключені з дослідження.

Первинною кінцевою точкою була зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатом. Статистично достовірне збільшення дистанції, пройденої за 6 хвилин, спостерігалося при застосуванні усіх доз силденафілу порівняно із застосуванням плацебо. Скориговане на основі плацебо збільшення дистанції 6-хвилинної ходьби становило 45 м (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) і 50 м (p < 0,0001) для силденафілу у
дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу відповідно. Значущої різниці сили дії силденафілу залежно від величини дози не спостерігалося. У пацієнтів, у яких початкова дистанція, пройдена за 6 хвилин, становила < 325 м, покращена ефективність спостерігалася за більш високих доз (покращення, скориговане щодо плацебо, становило 58 м, 65 м і 87 м для доз 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу відповідно).

При аналізі за функціональними класами ВООЗ статистично достовірне збільшення пройденої за 6 хвилин дистанції спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. Для II і III класів пройдена дистанція, скоригована на основі плацебо, збільшилася на 49 м (р = 0,0007) і 45 м (р = 0,0031) відповідно порівняно з плацебо.

Збільшення пройденої дистанції було очевидним після 4 тижнів лікування, і цей ефект зберігався на 8 і 12 тижнях. У цілому результати були співставними у підгрупах згідно з етіологією (первинна або асоційована з захворюванням сполучної тканини легенева артеріальна гіпертензія), функціональним класом ВООЗ, статтю, расою, місцем проживання, середнім тиском у легеневій артерії та індексом легеневого судинного опору.

У пацієнтів із усіх груп застосування силденафілу було досягнуто статистично значуще зниження середнього тиску в легеневій артерії і легеневого судинного опору порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Ефект від лікування, скоригований відносно плацебо, щодо середнього тиску в легеневій артерії становив ‑2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) і 5,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) для силденафілу в дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу, відповідно. Ефект від лікування, скоригований відносно плацебо, щодо легеневого судинного опору становив 178 дин.×с/см⁵ (р = 0,0051), 195 дин.×с/см⁵ (р = 0,0017) і 320 дин.×с/см⁵ (р < 0,0001) для силденафілу в дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу відповідно. Процентне зниження легеневого судинного опору через 12 тижнів для силденафілу в дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) було пропорційно більшим, ніж зниження системного судинного опору (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Вплив силденафілу на летальність невідомий.

Покращення щонайменше на 1 функціональний клас ВООЗ через 12 тижнів спостерігалося в більшого відсотка пацієнтів із усіх груп застосування силденафілу (а саме в 28 %, 36 % і 42 % пацієнтів, які отримували силденафіл у дозі 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу, відповідно) порівняно з плацебо (7 %). Співвідношення шансів становило 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) і 5,75 (р < 0,0001) відповідно.

Дані щодо довгострокового виживання у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. Пацієнти, які брали участь у базовому дослідженні, відповідали вимогам участі у довгостроковому відкритому розширеному дослідженні. Протягом трьох років 87 % пацієнтів отримували дозу 80 мг тричі на добу. Загалом у базовому дослідженні Ревацио отримували
207 пацієнтів; статус їх довгострокового виживання оцінювався щонайменше протягом 3 років. У цій популяції показники одно-, дво- та трирічного виживання оцінювалися за методом Каплана ‑ Мейєра та становили відповідно 96 %, 91 % і 82 %. Одно-, дво- та трирічне виживання у пацієнтів із ІІ функціональним класом за класифікацією ВООЗ на початку дослідження становило відповідно 99 %, 91 % і 84 %, а у пацієнтів із ІІІ функціональним класом за класифікацією ВООЗ ці показники на початку дослідження становили відповідно 94 %, 90 % і 81 %.

Ефективність застосування препарату дорослим пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією (у комбінації з епопростенолом). Було проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 267 пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, стан яких був стабілізований за допомогою внутрішньовенного введення епопростенолу. У дослідженні брали участь пацієнти з такими формами легеневої артеріальної гіпертензії, як первинна легенева артеріальна гіпертензія (212/267, 79 %) та легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюваннями сполучної тканини (55/267, 21 %). На вихідному рівні більшість пацієнтів мали ІІ функціональний клас за класифікацією ВООЗ (68/267, 26 %) або ІІІ клас (175/267, 66 %), менша кількість пацієнтів мали І клас (3/267, 1 %) або ІV клас (16/267, 6 %); для декількох пацієнтів (5/267, 2 %) функціональний клас був

невідомий. Пацієнти були рандомізовані до групи застосування силденафілу або плацебо (з фіксованим підбором дози, починаючи з 20 мг до 40 мг та потім до 80 мг 3 рази на добу відповідно до переносимості) у комбінації з внутрішньовенним застосуванням епопростенолу. Первинною кінцевою точкою була зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 16 тижні порівняно з вихідним результатом. У групах пацієнтів, які застосовували силденафіл, спостерігалося статистично достовірне збільшення дистанції, пройденої за 6 хвилин, порівняно із плацебо. Було відзначено середнє скориговане на основі плацебо збільшення дистанції ходьби на 26 м на користь силденафілу (95 % ДІ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).

У пацієнтів із вихідною дистанцією ≥ 325 м ефект від лікування становив 38,4 м на користь силденафілу; у пацієнтів з вихідною дистанцією ходьби < 325 м ефект від лікування становив 2,3 м на користь плацебо. У пацієнтів із первинною легеневою артеріальною гіпертензією ефект від лікування становив 31,1 м порівняно з 7,7 м у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини. Різниця між результатами в цих підгрупах, виділених при рандомізації, могла виникнути випадково, зважаючи на обмежений обсяг вибірки.

Пацієнти, які застосовували силденафіл, досягли статистично достовірного зниження середнього тиску в легеневій артерії порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо. Був відмічений середній скоригований на основі плацебо ефект від лікування, що дорівнював ‑3,9 мм рт. ст., на користь силденафілу (95% ДІ: ‑5,7; ‑2,1) (р = 0,00003). Час до початку клінічного погіршення, що був вторинною кінцевою точкою, визначався як час від рандомізації пацієнтів до появи першого випадку клінічного погіршення (летальний наслідок, трансплантація легень, початок терапії босентаном або клінічне погіршення, що вимагало змін терапії епопростенолом). Застосування силденафілу значно затримувало час до клінічного погіршення легеневої артеріальної гіпертензії порівняно з плацебо (р = 0,0074). У групі плацебо випадки клінічного погіршення спостерігалися у 23 пацієнтів (17,6 %) порівняно з 8 пацієнтами у групі силденафілу (6 %).

Дані щодо довгострокового виживання у дослідженні застосування епопростенолу. Пацієнти, яких було залучено до участі в дослідженні з застосуванням додаткової терапії епопростенолом, відповідали критеріям включення в довгострокове відкрите продовжене дослідження. Протягом 3 років 68 % пацієнтів отримували дозу 80 мг тричі на добу. У рамках початкового дослідження лікування препаратом Ревацио отримували усього 134 пацієнта; їхню довгострокову виживаність оцінювали щонайменше протягом 3 років. У цій популяції результати оцінки виживаності через 1, 2 і 3 роки за методом Каплана ‑ Мейєра становили 92 %, 81 % і 74 %, відповідно.

Ефективність і безпека застосування препарату дорослим пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією (у комбінації з босентаном). Проведене рандомізоване подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження за участю 103 клінічно стабільних пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (ІІ-ІІІ функціональні класи за класифікацією ВООЗ), які отримували терапію босентаном щонайменше протягом 3 місяців. Пацієнти мали первинну легеневу артеріальну гіпертензію та легеневу артеріальну гіпертензію, асоційовану із захворюванням сполучної тканини. Пацієнти були рандомізовані в групу застосування силденафілу (20 мг 3 рази на добу) у комбінації з босентаном (62,5‑125 мг 2 рази на добу) або в групу застосування плацебо. Первинна кінцева точка була визначена як зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатом. Одержані результати свідчать про відсутність суттєвої різниці в середніх показниках зміни дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатом у групах силденафілу (20 мг 3 рази на добу) та плацебо (13,62 м (95 % ДІ: від ‑3,89 до 31,12) і 14,08 м (95 % ДІ: від ‑1,78 до 29,95) відповідно.

У пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією та у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини, була виявлена різниця у показниках дистанції, пройденої за 6 хвилин. У пацієнтів з первинною легеневою артеріальною гіпертензією (67 пацієнтів) середні показники зміни дистанції, пройденої за 6 хвилин, порівняно з початковим результатом становили 26,39 м (95 % ДІ: 10,7‑42,08) та 11,84 м (95 % ДІ: від ‑8,83 до 32,52) у групах силденафілу та плацебо відповідно. Разом з тим, у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини (36 пацієнтів), середні показники зміни порівняно з початковим результатом становили — 18,32 м (95 % ДІ: від ‑65,66 до 29,02) та 17,50 м (95 % ДІ: від ‑9,41 до 44,41) у групах силденафілу та плацебо відповідно.

У цілому, побічні реакції були загалом подібними у двох групах лікування (силденафіл у комбінації з босентаном та монотерапія босентаном) та співставними з відомим профілем безпеки при застосуванні силденафілу як монотерапії (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти. Було проведено рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове плацебо-контрольоване клінічне дослідження в паралельних групах для встановлення оптимальних доз препарату за участю 234 пацієнтів віком від 1 до 17 років. Пацієнти (38 % чоловічої і 62 % жіночої статі) мали масу тіла ≥ 8 кг і мали первинну легеневу гіпертензію (33 %) або вторинну легеневу артеріальну гіпертензію, пов’язану із вродженим захворюванням серця (системно-легеневий шунт – 37 %, хірургічне усунення дефекту – 30 %). 63 з 234 (27 %) пацієнтів були віком до 7 років (низька доза силденафілу = 2; середня доза = 17; висока доза = 28; плацебо = 16), а 171 з 234 (73 %) – віком від 7 років (низька доза силденафілу = 40; середня доза = 38; висока доза = 49; плацебо = 44). Більшість пацієнтів початково відносилися до I (75/234, 32 %) або II (120/234, 51 %) функціонального класу за ВООЗ; менша частина пацієнтів відносилася до III (35/234, 15 %) або IV (1/234, 0,4 %) функціонального класу; у невеликої кількості пацієнтів (3/234, 1,3 %) функціональний клас за ВООЗ був невідомий.

Пацієнти раніше не отримували специфічного лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Застосування простацикліну, аналогів простацикліну і антагоністів рецепторів ендотеліну під час дослідження не дозволялося. Також ніхто не отримував аргінінові добавки, нітрати,
α-блокатори і потужні інгібітори CYP450 3A4.

Первинною метою дослідження було оцінити ефективність тривалого перорального застосування силденафілу протягом 16 тижнів дітям для підвищення толерантності до фізичного навантаження, що вимірювалося за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у пацієнтів, розвиток яких дає можливість виконати цей тест (n = 115). Вторинна кінцева точка включала моніторинг гемодинаміки, оцінку симптомів, функціональний клас ВООЗ, зміну базової терапії та показники якості життя.

Пацієнти були розподілені в одну з трьох груп застосування низьких доз (10 мг), середніх
(10‑40 мг) або високих доз (20-80 мг) силденафілу тричі на добу або плацебо. Фактичні дози препарату, що застосовувалися у кожній групі, залежали від маси тіла. Кількісне співвідношення пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію на початку лікування (антикоагулянти, дигоксин, блокатори каналів кальцію, діуретики та/або кисень), було подібним у комбінованій групі застосування силденафілу (47,7 %) та у групі плацебо (41,7 %).

Первинною кінцевою точкою була плацебо-відкоригована зміна піка об’єму спожитого кисню (VO₂) у відсотках від базового значення до значення, отриманого на 16 тижні лікування. Пік VO₂ вимірювався за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у групі, де застосовувались комбіновані дози препарату. У цілому 106 із 234 пацієнтів (45 %) пройшли кардіопульмонарний навантажувальний тест; це були діти віком ≥ 7 років з рівнем розвитку, що дозволяє проведення тестування. Діти віком до 7 років (комбінована доза силденафілу
= 47; плацебо = 16) оцінювалися тільки за вторинними кінцевими точками. Середній базовий рівень значень піка об’єму спожитого кисню VO₂ був співставним у групі силденафілу
(17,37‑18,03 мл/кг/хв) та був трохи вищим, ніж такий у групі плацебо (20,02 мл/кг/хв). Результат основного аналізу (при застосуванні комбінованих доз порівняно з плацебо) не був статистично значущим (р = 0,056). Передбачувана різниця між середніми дозами силденафілу та плацебо становила 11,33 % (95% ДІ: 1,72‑20,94).

Спостерігалося дозозалежне підвищення індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії. При застосуванні середніх та високих доз силденафілу було продемонстровано зниження індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії на 18 % (95% ДІ: 2-32%) та 27 % (95 % ДІ: 14-39 %) відповідно порівняно з таким при застосуванні плацебо; тоді як застосування низьких доз силденафілу не продемонструвало статистично значущої різниці порівняно із застосуванням плацебо (різниця 2 %). Групи середньої і високої доз силденафілу продемонстрували зміну середнього тиску в легеневій

артерії від вихідного рівня порівняно з плацебо на ‑3,5 мм рт. ст. (95 % ДІ: ‑8,9; 1,9) і
‑7,3 мм рт. ст. (95 % ДІ: ‑12,4; ‑2,1) відповідно. При цьому група низької дози продемонструвала незначну різницю порівняно з плацебо (різниця 1,6 мм рт. ст.).
Спостерігалося покращення серцевого індексу у всіх групах застосування силденафілу (10 %, 4 % та 15 % при застосуванні низьких, середніх та високих доз силденафілу відповідно) порівняно із застосуванням плацебо.

Значне покращення функціонального класу порівняно з плацебо спостерігалося лише при застосуванні високих доз силденафілу. Показники відношення шансів у групах низької, середньої і високої доз силденафілу порівняно з плацебо становили 0,6 (95 % ДІ: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % ДІ: 0,75; 6,69) і 4,52 (95 % ДІ: 1,56; 13,10) відповідно.

Дані за тривалий період дослідження.

З 234 пацієнтів дитячого віку, які отримували лікування у рамках короткострокового плацебо-контрольованого дослідження, 220 пацієнтів взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні. Пацієнти, які під час короткострокового дослідження входили до групи плацебо, були випадковим чином перерозподілені у групи застосування силденафілу. Пацієнти з масою тіла ≤ 20 кг були включені в групи середньої або високої дози (1:1), тоді як пацієнти з масою тіла > 20 кг були включені в групи низької, середньої і високої дози (1:1:1). Із 229 пацієнтів, які отримували силденафіл, до груп низької, середньої і високої дози увійшли 55, 74 і 100 пацієнтів відповідно. Протягом короткострокового і довгострокового досліджень загальна тривалість лікування від початку подвійної сліпої фази для окремих пацієнтів була у діапазоні від 3 до 3129 днів. Для груп силденафілу середня тривалість застосування силденафілу становила 1696 днів (за винятком 5 пацієнтів, які отримували плацебо під час подвійної сліпої фази і не отримували лікування у рамках довгострокового розширеного дослідження).

Показники трирічного виживання для пацієнтів із масою тіла > 20 кг на базовому рівні оцінювалися за методом Каплана ‑ Мейєра та становили 94 %, 93 % і 85 % при застосуванні низьких, середніх та висок доз препарату відповідно. Для пацієнтів з масою тіла ≤ 20 кг на базовому рівні показники виживання становили 94 % та 93 % при застосуванні середніх та високих доз препарату відповідно (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Під час дослідження було зареєстровано 42 летальних випадки, які сталися під час лікування або під час періоду подальшого спостереження за виживанням. 37 летальних випадків відбулися до того, як Комітетом з моніторингу даних було прийнято рішення про зниження доз, що було засноване на дисбалансі рівня летальності, що спостерігався при підвищенні доз силденафілу. З цих 37 випадків кількість (%) летальних випадків у групах низької, середньої і високої доз силденафілу становила 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) і 22/100 (22 %) відповідно. Згодом було зареєстровано ще 5 летальних випадків. Летальні випадки були пов’язані з легеневою артеріальною гіпертензією. Пацієнтам дитячого віку з легеневою артеріальною гіпертензією не слід застосовувати дози силденафілу, що перевищують рекомендовані (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Після 1 року від початку плацебо-контрольованого дослідження було проведено оцінку піка VO₂. У 52 % (59/114) від загальної кількості пацієнтів, які застосовували Ревацио та розвиток яких дає можливість виконати кардіопульмонарний навантажувальний тест, не спостерігалося зниження піка VO₂ порівняно з вихідним рівнем, зареєстрованим на початковому етапі застосування препарату Ревацио. Аналогічно у 191 із 229 пацієнтів (83 %), які застосовували силденафіл, функціональний стан за класифікацією ВООЗ підтримувався на одному рівні або покращився за даними оцінки через 1 рік.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові досягається у межах від 30 до 120 хвилин (у середньому 60 хвилин) від моменту перорального застосування препарату натще. Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 41 % (діапазон – 25‑63 %). Після перорального застосування силденафілу у діапазоні доз від 20 до 40 мг 3 рази на добу перорально AUC і C_max підвищуються пропорційно дозі. Після застосування дози 80 мг 3 рази на добу

перорально спостерігається підвищення концентрації силденафілу у плазмі крові, що є більшим за пропорційне. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією біодоступність силденафілу після застосування у дозі 80 мг 3 рази на добу є в середньому на 43 % (90 % ДІ: 27‑60 %) вищою порівняно з нижчими дозами.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі швидкість всмоктування уповільнюється із середньою затримкою T_max 60 хвилин та середнім зниженням C_max 29 %, хоча ступінь абсорбції суттєво не змінюється (AUC знижується на 11 %).

Розподіл. Середній рівноважний об’єм розподілу силденафілу становить 105 л, що вказує на його розподіл у тканинах. Після перорального застосування силденафілу у дозі 20 мг 3 рази на добу середня максимальна загальна концентрація силденафілу у плазмі крові у рівноважному стані становить близько 113 нг/мл. Силденафіл та його основний циркулюючий N-десметил метаболіт приблизно на 96 % зв’язуються з білками плазми. Зв’язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

Біотрансформація. Силденафіл метаболізується переважно печінковими мікросомальними ізоферментами CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий метаболіт є результатом N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт, подібно до силденафілу, має селективність до фосфодіестерази, а його активність in vitro щодо ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності лікарського засобу. N-десметил метаболіт далі метаболізується з періодом напіввиведення близько 4 годин. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією концентрація N-десметил метаболіту у плазмі крові становить приблизно 72 % від концентрації силденафілу після застосування дози 20 мг 3 рази на добу (фармакологічна дія метаболіту становила 36 % такої для силденафілу). Подальший вплив на ефективність невідомий.

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/годину з термінальним періодом напіввиведення 3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з фекаліями (близько 80 % введеної пероральної дози) і у меншій кількості – з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (65 років і старші) мали знижений кліренс силденафілу, що призводило до підвищення на 90 % концентрації силденафілу та активного N-десметил метаболіту у плазмі крові порівняно з аналогічними показниками у молодших здорових добровольців (віком 18-45 років). У зв’язку з віковими відмінностями у зв’язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення концентрації вільного силденафілу у плазмі крові становить приблизно 40 %.

Ниркова недостатність. У добровольців із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) після застосування разової пероральної дози 50 мг силденафілу фармакокінетика останнього не змінювалася. У добровольців із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) кліренс силденафілу був знижений, що призвело до середнього збільшення AUC і C_max на 100 % і 88 % відповідно порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без ниркової недостатності. Крім того, у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю значення AUC і C_max N-десметил метаболіту були значуще підвищеними на 200 % і 79 % відповідно порівняно з такими показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (клас А і В за класифікацією Чайлда ‑ П’ю) кліренс силденафілу був зменшений, що призвело до збільшення AUC (85 %) і C_max (47 %) порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без печінкової недостатності. Крім того, у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю значення AUC і C_max N-десметил метаболіту були значуще підвищені до 154 % і 87 % відповідно, порівняно з такими показниками у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки не досліджувалася.