Спірива респімат

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Спірива Ò Респімат Ò

(Spiriva^ÒRespimat^Ò)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: тіотропію броміду моногідрат, що відповідає тіотропію;

1 інгаляція містить тіотропію броміду моногідрату 3,124 мкг, що відповідає 2,5 мкг тіотропію;

допоміжні речовини: бензалконію хлорид, динатрію едетат, вода очищена, кислота хлористоводнева розведена.

Лікарська форма.  Розчин для інгаляції.

Основні фізико-хімічні властивості:  картриджі об’ємом до 4,5 мл, що заповнені рідиною, затиснуті в алюмінієві циліндри для РЕСПІМАТ, з вдавленою захисною прокладкою.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів. Антихолінергічні засоби. Тіотропію бромід.

Код АТХ R03B B04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тіотропію бромід є специфічним антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість з підтипами рецепторів від М₁ до М₅. У дихальних шляхах тіотропію бромід конкурентно та оборотно зв’язується з М₃-рецепторами бронхіальної гладкої мускулатури, протидіючи холінергічному (бронхозвужувальному) впливу ацетилхоліну, що призводить до розслаблення бронхіальних гладких м’язів. Ефект був  дозозалежним  та  тривав  більше  24  годин.  Оскільки  тіотропій  є  бронхоселективним N-четвертинним антихолінергиком, при інгаляційному застосуванні він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до появи системних антихолінергічних ефектів.

Фармакодинамічні ефекти

Дисоціація тіотропію броміду, особливо із М₃-рецепторів, є повільною. При цьому період напівжиття значно довший ніж у іпратропію. Дисоціація із M₂-рецепторів є швидшою, ніж із M_3, що у функціональних дослідженнях in vitro виявило більшу селективність (кінетично контрольовану) до субтипу рецептора М₃, ніж М₂. Було виявлено, що висока потужність та повільна дисоціація рецепторів клінічно корелювали зі значною та тривалою бронходилатацією у пацієнтів із ХОЗЛта астмою.

Бронходилатація після інгаляції тіотропію, в першу чергу, є місцевим ефектом (у дихальних шляхах) і не системним.

Клінічна ефективність та безпека для пацієнтів з ХОЗЛ

Програма клінічної розробки фази III включала два однорічні, два 12-тижневі та два 4-тижневі рандомізовані подвійні сліпі дослідження за участю 2901 пацієнта з ХОЗЛ (1038 пацієнтів отримували по 5 мкг тіотропію). Однорічна програма включала два плацебо-контрольовані випробування. Два 12-тижневі випробування передбачали контроль як активним препаратом (іпратропій), так і плацебо. Всі шість досліджень передбачали вимірювання легеневої функції. Крім того, два однорічні дослідження включали визначення частоти задишки, оцінку якості життя, пов'язаної зі здоров'ям, та оцінку впливу на частоту загострень.

Плацебо-контрольовані дослідження. Легенева функція

Тіотропію розчин для інгаляції, який вводили 1 раз на добу, забезпечив суттєве покращення легеневої функції (об'єм форсованого видиху за одну секунду та форсована життєва ємність легень) упродовж 30 хвилин після першої дози порівняно з плацебо (середнє покращення ОФВ₁ через 30 хвилин: 0,113 літра; 95% довірчий інтервал (ДІ): від 0,102 до 0,125 літра, p< 0,0001). Покращення легеневої функції зберігалося упродовж 24 годин у стабільному стані порівняно з плацебо (середнє покращення ОФВ₁: 0,122 літри; 95% ДІ: від 0,106 до 0,138 літра, p<0,0001).

Фармакодинамічно стабільний стан був досягнутий через один тиждень.

СПІРИВА РЕСПІМАТ суттєво покращила показник ранкової та вечірньої максимальної об'ємної швидкості видиху відповідно до щоденних вимірювань пацієнтом порівняно з плацебо (середнє покращення максимальної об'ємної швидкості видиху: середнє покращення вранці на 22 л/хв; 95% ДІ: від 18 до 55 л/хв, p< 0,0001; ввечері на 26 л/хв; 95% ДІ: від 23 до 30 л/хв, p<0,0001). Застосування препарату СПІРИВА РЕСПІМАТ призвело до зниження частоти застосування бронходилататорів для невідкладної допомоги порівняно з плацебо (середнє зниження частоти застосування препаратів для невідкладної допомоги на 0,66 випадку на добу, 95% ДІ: від 0,51 до 0,81 випадку на добу, p<0,0001).

Бронходилатуючий ефект препарату СПІРИВИ РЕСПІМАТ зберігався упродовж усього однорічного періоду застосування без ознак непереносимості.

Задишка, якість життя пов'язана зі здоров'ям, загострення ХОЗЛ в довгострокових 1 річних дослідженнях.

Задишка.  СПІРИВА РЕСПІМАТ суттєво знизила частоту виникнення задишки (за оцінкою на основі індексу транзиторної задишки) порівняно з плацебо (середнє покращення на 1,05 бала; 95% ДІ: від 0,73 до 1,38 бала, p<0,0001). Покращення тривало упродовж усього періоду лікування.

Якість життя, пов'язана зі здоров'ям Покращення середньої загальної оцінки пацієнтами якості життя (виміряної на основі анкети Госпіталю Святого Георгія для оцінки дихальної функції) при прийомі препарату СПІРИВИ РЕСПІМАТ порівняно з плацебо за результатами двох однорічних досліджень на 3,5 бала (95% ДІ: від 2,1 до 4,9, p<0,0001). Зниження на 4 бали вважається клінічно значимим.

Загострення ХОЗЛ

Результати трьох однорічних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних випробувань лікування препаратом СПІРИВОЮ РЕСПІМАТ продемонстрували суттєве зниження ризику загострення ХОЗЛ порівняно з плацебо. Загострення ХОЗЛ визначали як комплекс щонайменше двох явищ/симптомів в органах дихання тривалістю три дні чи більше, для яких потрібна зміна лікування (призначення антибіотиків та/або системних кортикостероїдів та/або суттєва зміна призначених лікарських засобів для лікування органів дихання). Лікування препаратом СПІРИВА РЕСПІМАТ призвело до зниження ризику госпіталізації через загострення ХОЗЛ (значне зниження ризику в великомасштабному дослідженні серед пацієнтів із загостренням).

Результати сукупного аналізу результатів двох випробувань фази III та окремого аналізу додаткового дослідження серед пацієнтів із загостренням подані в таблиці 1. Всі лікарські засоби для органів дихання, за винятком антихолінергічних засобів та β-агоністів тривалої дії, допускалися як супутня терапія, тобто β-агоністи швидкої дії, інгаляційні кортикостероїди та ксантини. У дослідженні  впливу на загострення у пацієнтів із загостренням також допускався прийом β-агоністів тривалої дії.

Таблиця 1

Статистичний аналіз випадків загострення ХОЗЛ та випадків госпіталізації через загострення ХОЗЛ серед пацієнтів з ХОЗЛ від помірного до дуже тяжкого ступеня

^a Час до першої події: кількість днів лікування до того моменту, як у 25% пацієнтів виникне, щонайменше одне загострення ХОЗЛ/випадок госпіталізації через загострення ХОЗЛ. В дослідженні A у 25% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося загострення до дня 112, тоді як у 25% пацієнтів, які отримували препарат СПІРИВА РЕСПІМАТ, відмічалося загострення до дня 173 (p=0,09); в дослідженні B у 25% пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося загострення до дня 74, тоді як у 25% пацієнтів, які отримували СПІРИВУ РЕСПІМАТ, відмічалося загострення до дня 149 (p<0,0001).

^b Співвідношення ризиків оцінювали на основі моделі пропорційних ризиків Кокса.  Процентне співвідношення зниження ризику становить 100 (1 - співвідношення ризиків).

^c Пуасонівська регресія. Зниження ризику становить 100 (1 - відносний ризик).

^d Об'єднання результатів було зазначено при розробці дизайну досліджень.  Кінцеві точки оцінки загострення значно покращилися в окремих аналізах результатів двох однорічних досліджень.

Клінічна ефективність та безпека в пацієнтів з астмою

Клінічна програма фази III серед пацієнтів з персистуючою астмою включала два 1-річні рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження за участю  907 пацієнтів з астмою (453 пацієнти, які отримували препарат СПІРИВА РЕСПІМАТ), яким застосовували комбіноване лікування інгаляційним кортикостероїдом (ІКС) (≥800 мкг будесоніду/доба або еквівалент) та β-агоністами тривалої дії. Дослідження включали вимірювання легеневої функції та оцінку тяжких загострень як первинних кінцевих точок.

Дослідження PrimoTinA за участю пацієнтів з астмою

У двох однорічних дослідженнях у пацієнтів, в яких відмічалися симптоми при отриманні підтримуючого лікування, що включало принаймні ІКС (≥800 мкг будесоніду/добу або еквівалент) в комбінації з β-агоністами тривалої дії, СПІРИВА РЕСПІМАТ демонструвала клінічно значиме покращення легеневої функції порівняно з плацебо при застосуванні в комбінації з основним лікуванням.

На 24 тижні середнє покращення показників пікового та мінімального ОФВ₁ складало 0,110 літра (95% ДІ: від 0,063 до 0,158 літра, p<0,0001) та 0,093 літра (95% ДІ: від 0,050 до 0,137 літра, p<0,0001) відповідно. Покращення функції легень порівняно з плацебо зберігалося упродовж 24 годин.

В дослідженнях PrimoTinA у хворих з астмою лікування пацієнтів (N=453) комбінацією ІКС з β-агоністами тривалої дії й тіотропієм знизило ризик розвитку тяжких загострень астми на 21% порівняно з лікуванням пацієнтів (N=454) комбінацією ІКС з β-агоністами тривалої дії та плацебо. Зниження ризику з точки зору середньої частоти тяжких загострень астми за один пацієнто-рік складало 20%.

Ці результати підтверджувалися зниженням ризику погіршення астми на 31% та зниженням ризику на 24% з точки зору середньої частоти погіршення астми за один пацієнто-рік (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Загострення в пацієнтів, в яких відмічаються симптоми та які отримували ІКС (≥800 мкг будесоніду/добу або еквівалент) в комбінації з β-агоністами тривалої дії (дослідження PrimoTinA за участю хворих на астму)

^a  ≥800 мкг будесоніду/добу або еквівалент.

 ^b Співвідношення ризиків, довірчий інтервал та p-значення, отримані на основі моделі пропорційних ризиків Кокса, при врахуванні лише лікування як ефекту. Процентне співвідношення зниження ризику становить 100 (1 - співвідношення ризиків).

 ^c Час до першої події: кількість днів до лікування до того моменту, як у 25%/50% пацієнтів виникло принаймні одне серйозне загострення астми/погіршення астми.

^d Відносний ризик було встановлено на основі паусонівської регресії з використанням логарифмічної експозиції (в роках) як корекції. Процентне зниження ризику становить 100 (1 - відносний ризик).

Пацієнти дитячого віку

Ефективність та безпека препарату СПІРИВА РЕСПІМАТ для дітей не встановлювалися.

Фармакокінетика.

Тіотропію бромід є нехіральною четвертинною амонієвою сполукою, що помірно розчиняється у воді. Тіотропію бромід доступний у вигляді розчину для інгаляцій, що застосовується за допомогою інгалятора РЕСПІМАТ. Приблизно 40 % дози, що інгалюється, накопичується в легенях, а та частина дози, що залишилась, осідає в шлунково-кишковому тракті. Деякі фармакокінетичні дані, описані нижче, були отримані за допомогою вищих доз, ніж рекомендовано для терапії.

Абсорбція. Дані сечовиділення після інгаляції розчину здоровим добровольцям дають можливість припустити, що приблизно 33 % інгальованої дози потрапляє в системний кровотік. Не очікується впливу їжі на абсорбцію цієї четвертинної амонієвої сполуки. Абсолютна біодоступність розчину тіотропію для перорального застосування становить 2-3 %.  Максимальні концентрації тіотропію в плазмі  спостерігалися через 5-7 хвилин після інгаляції. При стабільному стані максимальний рівень тіотропію в плазмі у пацієнтів з ХОЗЛ становив 10,5 та швидко знизився багатостадійним чином. Стабільний стан через концентрацію в плазмі становив 1,60 пг/мл.  Стабільний стан максимальної концентрації тіотропію в плазмі  5,15 пг/мл  встановлювався через 5 хвилин після інгаляційного введення тіотропію  за допомогою пристрою ХендіХейлера.

Системна дія тіотропію після інгаляційного введення останнього за допомогою інгалятора РЕСПІМАТ була подібна  системній дії тіотропію після інгаляційного введення за допомогою пристрою ХендіХейлера.

Розподіл.  Препарат  на 72 % зв’язується з білками плазми, об’єм розподілу становить 32 л/кг. Локальна концентрація в легенях невідома, але, виходячи зі способу застосування, припускається висока концентрація в легенях.

Біотрансформація. Ступінь біотрансформації малий. Це видно з виділення з сечею 74 % незміненої субстанції після внутрішньовенного введення здоровим молодим добровольцям. Ефір тіотропію броміду неферментативно розпадається до спирту (N-метилскопіну) і кислоти (дитієнілгліколевої кислоти), які не зв’язуються з мускариновими рецепторами.

Елімінація. Величина ефективного періоду напіврозпаду тіотропію  знаходиться в межах 27-45 год  після інгаляції у здорових добровольців та пацієнтів з ХОЗЛ. Величина ефективного періоду напіврозпаду тіотропію  становила 34 год  після інгаляції у пацієнтів з астмою Після внутрішньовенного введення здоровим молодим добровольцям загальний кліренс був 880 мл/хв. Тіотропій, введений внутрішньовенно, виділяється переважно з сечею (74 %). Після інгаляції розчином  у пацієнтів із ХОЗЛ  до встановлення стану рівноваги виділення із сечею становить 18,6 % дози (0,93 мкг) , залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом.

Після інгаляції розчином  у здорових добровольців  виділення із сечею становить 20,1- 29,4 % дози, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом.

 У пацієнтів із астмою 11,9 % (0,595 мкг) дози виводиться в незміненому стані із сечею протягом більше 24 год після  дозування у стані рівноваги.

 Нирковий кліренс тіотропію перевищує кліренс креатиніну, що вказує на виділення в сечу.

Після довготривалого застосування  інгаляції один раз на день у пацієнтів із ХОЗЛ фармакокінетичний стан рівноваги досягався  на 7 день без подальшої кумуляції.

Лінійність/нелінійність. Тіотропій демонструє лінійні фармакокінетичні властивості в терапевтичному діапазоні незалежно від фармацевтичної форми.

Пацієнти літнього віку. Як і для всіх інших лікарських засобів, які здебільшого виводяться нирками, застосування тіотропію у пацієнтів літнього віку пов’язане зі зниженням його ниркового кліренсу (347 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ < 65 років порівняно з 275 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ > 65 років). Це не призводило до відповідного збільшення величин AUC_0-4год або C_max,ss.

 У пацієнтів із астмою не було визначено відмінностей впливу  тіотропію залежно від віку пацієнта.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Після введення тіотропію (один раз на день шляхом інгаляцій) у пацієнтів із ХОЗЛ до отримання стану рівноваги незначна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 50 - 80 мл/хв) обумовила певне підвищення показника AUC_0-6,ss (на 1,8 - 30%) і подібні показники C_max,ss  порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну >80 мл/хв).

У пацієнтів із ХОЗЛ з порушеннями функції нирок від помірних до тяжких (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) внутрішньовенне введення разової дози тіотропію призвело до подвоєння загального впливу (AUC_0-4год вищий на 82% і C_max вищий на 52%) порівняно з пацієнтами з ХОЗЛ і нормальною функцією нирок, що підтверджувалось концентрацією в плазмі крові після інгаляцій сухого порошку. У пацієнтів із астмою зі слабким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) тіотропій у вигляді інгаляцій не призводив до відповідного збільшення експозиції порівняно  з  пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Печінкова недостатність не має суттєвого впливу на фармакокінетику тіотропію. Тіотропій здебільшого виділяється шляхом ниркової елімінації (до 74 % у молодих здорових добровольців) та шляхом простого неферментативного розщеплення ефіру до фармакологічно неактивних продуктів.

Пацієнти з ХОЗЛ Японської нації: Під час перехресного порівняння середні максимальні концентрації тіотропію в плазмі крові через 10 хв. після введення дози у стані рівноваги були на 20% - 70% вищими у японських пацієнтів порівняно з європейцями після інгаляцій тіотропію, але ознак підвищеної смертності або ризику ускладнень серцевих станів у японських пацієнтів порівняно з європейцями не було. Щодо інших рас або етнічних груп існує недостатньо фармакокінетичних даних.

Взаємозв’язок фармакокінетика/фармакодинаміка. Немає прямого взаємозв’язку між фармакокінетикою та фармакодинамікою.

Клінічні характеристики.

Показання.

ХОЗЛ

Підтримуюча бронхолітична терапія для полегшення симптомів у пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ).

Астма

Додаткова підтримуюча бронхолітична терапія хворих на астму, які на даний час проходять підтримуючу терапію комбінацією інгаляційних кортикостероїдів (≥800 мкг будесоніду/добу або еквівалент) та ß₂-агоністів тривалої дії і які мали один чи більше тяжких загострень хвороби протягом попереднього року.

Протипоказання.

Гіперчутливість до тіотропію броміду, атропіну або його похідних, наприклад до іпратропію або окситропію, або до інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Незважаючи на те, що спеціальні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися, тіотропію бромід застосовували сумісно з іншими препаратами, що застосовуються в лікуванні ХОЗЛ та астмою, включаючи симпатоміметичні бронходилататори, метилксантини, пероральні й інгаляційні стероїди, антигістамінні препарати, муколітики, модифікатори лейкотрієнів, кромони, антиімуноглобулін Е, без клінічних даних про побічні реакції.

Застосування  агоністів бета-адренорецепторів тривалої дії та інгаляційних кортикостероїдів не виявило  впливу на тіотропій.

Супутнє застосування тіотропію броміду з іншими антихолінергічними препаратами не досліджувалося і тому не рекомендується.

Особливості застосування.

Тіотропію бромід є бронходилататором, який призначають один раз на добу для підтримуючої терапії. Препарат не призначений для початкового лікування гострих нападів бронхоспазму, тобто для невідкладної допомоги.  У разі гострого нападу необхідно застосовувати швидко діючі бета₂-агоністи.

Препарат СПІРИВА РЕСПІМАТ не можна застосовувати як монотерапію (першої лінії) для лікування астми. Хворі на астму повинні продовжува