Інструкція до препарату Ділакса

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Ділакса ®

(Dilaxa^®)

Склад: celecoxib;

діюча речовина: 1 капсула містить 100 мг або 200 мг целекоксибу;

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, натрію лаурилсульфат, повідон К30, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

капсула для дозування 100 мг: титану діоксид (Е 171), желатин;

капсула для дозування 200 мг: титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (E 172), желатин.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

для дозування 100 мг: білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом білого кольору;

для дозування 200 мг: білий або майже білий гранульований порошок у капсулі з кришечкою і корпусом коричнювато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код АТХ М01А Н01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Целекоксиб – це нестероїдний протизапальний лікарський засіб, що демонструє протизапальну, анальгетичну і жарознижувальну активність у моделях на тваринах. Вважається, що механізм дії целекоксибу зумовлений пригніченням синтезу простагландинів переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); у терапевтичних концентраціях у людини целекоксиб не інгібує ізофермент циклооксигеназу - 1 (ЦОГ-1). У моделях пухлин товстого кишечника у тварин целекоксиб знижував частоту виникнення і множинність пухлин.

Тромбоцити. У клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців целекоксиб в однократних дозах до 800 мг і багатократних дозах 600 мг двічі на добу протягом до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не зменшував агрегації тромбоцитів і не збільшував час кровотечі. Через відсутність впливу на тромбоцити целекоксиб не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань. Невідомо, чи впливає целекоксиб на тромбоцити в плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням целекоксибу.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу PGE2 може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що PGE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентрації целекоксибу в плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального прийому препарату. Натще пікові концентрації препарату в плазмі крові (C_max) та площа під кривою (AUC) є приблизно пропорційними дозі до 200 мг двічі на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення C_max і AUC. Дослідження абсолютної біодоступності не проводилися. При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше. Фармакокінетичні параметри целекоксибу, які спостерігалися в групі здорових добровольців, наведені в таблиці нижче.

Фармакокінетика однократної дози (200 мг) целекоксибу у здорових добровольців¹

Вплив їжі. Коли капсули целекоксибу приймали разом з їжею з високим вмістом жирів, пікові концентрації у плазмі крові досягалися приблизно на 1-2 години пізніше, а загальна абсорбція (AUC) збільшувалася на 10–20 %. При прийомі натще у дозах вище 200 мг збільшення C_max і AUC відбувається менш пропорційно, що вважається наслідком низької розчинності лікарського засобу у водному середовищі.

Супутнє застосування целекоксибу з антацидами, які містять алюміній і магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу в плазмі крові зі зменшенням C_max на 37 % і AUC на 10 %. Целекоксиб у дозах до 200 мг двічі на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Вищі дози препарату (400 мг двічі на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.

У здорових дорослих добровольців загальна системна експозиція (AUC) целекоксибу була однаковою при його прийомі у вигляді цілої капсули і при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре. Після прийому вмісту капсули разом із яблучним пюре значних змін у показниках C_max, T_max або t_1/2 не спостерігалося.

Розподіл. У здорових добровольців целекоксиб у межах діапазону клінічних доз має високий ступінь зв’язування з білками (~97 %). Дослідження in vitro показують, що целекоксиб зв’язується переважно з альбуміном і, меншою мірою, з б₁-кислим глікопротеїном. Уявний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) становить приблизно 400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату в тканинах. Целекоксиб переважно не зв’язується з еритроцитами.

Метаболізм. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP2C9. У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція. Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму в печінці, при цьому в сечі та калі виявляється невелика (< 3 %) кількість незміненого лікарського засобу. Після перорального застосування однократної дози препарату, міченого радіоізотопом, близько 57 % дози виводилося з калом і 27 % – із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому в сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t_1/2) більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов прийому натще. Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить близько 500 мл/хв.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (від 65 років) у рівноважному стані C_max була на 40 % вища, а AUC – на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку C_max і AUC целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у таких жінок. Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід починати з найменшої рекомендованої дози.

Діти. У рівноважному стані фармакокінетика целекоксибу, який застосовували у вигляді пероральної суспензії, оцінювалася у 152 пацієнтів віком від 2 до 17 років і масою тіла ≥ 10 кг з ювенільним ревматоїдним артритом з олігоартикулярним або поліартикулярним перебігом, а також у пацієнтів з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що кліренс при пероральному застосуванні целекоксибу (без поправки на масу тіла) зі збільшенням маси тіла збільшується менш пропорційно, при цьому очікується, що пацієнти вагою 10 кг і 25 кг будуть мати кліренс, нижчий на 40 % і 24 % відповідно, порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом вагою 70 кг.

Застосування двічі на добу капсул по 50 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом вагою від ≥ 12 до ≤ 25 кг і капсул по 100 мг пацієнтам з ювенільним ревматоїдним артритом вагою > 25 кг дає можливість досягнути концентрацій у плазмі крові, подібних до таких, що спостерігалися у клінічному дослідженні, яке продемонструвало не меншу ефективність застосування целекоксибу порівняно з напроксеном у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу. Вплив целекоксибу на пацієнтів віком до 2 років з ювенільним ревматоїдним артритом, пацієнтів з масою тіла менше 10 кг або при застосуванні понад 24 тижні не досліджували.

Расова приналежність. Результати метааналізу досліджень фармакокінетики свідчать про те, що AUC целекоксибу є приблизно на 40 % більшою у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Причина і клінічна значущість цього спостереження невідомі.

Печінкова недостатність. Дослідження фармакокінетики, проведене за участю пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлда–П’ю) і середнього (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) ступеня тяжкості, продемонструвало, що AUC целекоксибу в рівноважному стані є більшою приблизно на 40 % і 180 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи. Тому пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) рекомендовану добову дозу препарату Ділакса^® слід зменшити приблизно на 50 %. Досліджень за участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) не проводили. Целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Згідно з результатами порівняння між дослідженнями, AUC целекоксибу була приблизно на 40 % нижчою у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35–60 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значущого взаємозв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації і кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень за участю пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не проводилося. Як і у випадку з іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), целекоксиб не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Дослідження in vitro показують, що целекоксиб не є інгібітором ізоферментів 2C9, 2C19 або 3A4 цитохрому P450.

У дослідженнях in vivo отримано результати, наведені нижче.

Літій. У дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, середній рівень літію в плазмі крові у рівноважному стані підвищувався приблизно на 17 % у пацієнтів, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом з целекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з добровольцями, які приймали лише літій.

Флуконазол. Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу в плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом P450 2C9.

Інші лікарські засоби. Вплив целекоксибу на фармакокінетику і/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенітоїну і толбутаміду вивчався у дослідженнях in vivo, які не виявили клінічно важливих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Активність ізоферменту CYP2C9 є зниженою у осіб з генетичними поліморфізмами, які призводять до зниження ферментної активності (наприклад, пацієнти, гомозиготні за генами CYP2C9*2 і CYP2C9*3). Отримані з 4 медичних публікацій обмежені дані досліджень, які включали усього 8 пацієнтів з гомозиготним генотипом CYP2C9*3/*3, свідчать, що системні концентрації целекоксибу у цих пацієнтів були у 3–7 разів вищі порівняно з пацієнтами, які мали генотипи CYP2C9*1/*1 або *I/*3. Фармакокінетика целекоксибу не оцінювалася у осіб з іншими видами поліморфізму гена CYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 і *11. Встановлено, що частота гомозиготного генотипу *3/*3 у різних етнічних групах становить від 0,3 % до 1,0 %.

Клінічні дослідження.

Остеоартрит. Целекоксиб значно зменшував біль у суглобах порівняно з плацебо. Застосування целекоксибу для лікування симптомів остеоартриту коліна і стегна оцінювалося у плацебо- й активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 12 тижнів. У пацієнтів з остеоартритом застосування целекоксибу у дозі 100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу покращувало індекс остеоартриту WOMAC (університетів Західного Онтаріо і МакМастера), що складається з оцінки болю, скутості та функції суглобів при остеоартриті. У трьох 12-тижневих дослідженнях болю, який супроводжував загострення остеоартриту, застосування целекоксибу в дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу забезпечувало значне зменшення болю протягом 24–48 годин від початку лікування. Було продемонстровано, що у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу ефективність целекоксибу була подібною до ефективності напроксену в дозі 500 мг двічі на добу. Доза 200 мг двічі на добу не мала додаткових переваг над дозою 100 мг двічі на добу. Було продемонстровано, що загальна добова доза 200 мг має еквівалентну ефективність при прийомі у вигляді доз по 100 мг двічі на добу або 200 мг 1 раз на добу.

Ревматоїдний артрит. Целекоксиб значно зменшував болючість суглобів на дотик, біль у суглобах і набрякання суглобів у порівнянні з плацебо. Застосування целекоксибу для лікування симптомів ревматоїдного артриту оцінювалося у плацебо- й активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 24 тижнів. У цих дослідженнях за допомогою індексу відповіді на лікування ACR20, який складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ревматоїдного артриту, була продемонстрована перевага целекоксибу над плацебо. Целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу мав схожу ефективність, і обидві дози були порівнянними з напроксеном у дозі 500 мг двічі на добу. Незважаючи на те, що целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу і 200 мг двічі на добу мав схожу загальну ефективність, деякі пацієнти отримували додаткові переваги при застосуванні дози 200 мг двічі на добу. Доза 400 мг двічі на добу не мала жодної додаткової переваги над дозами 100–200 мг двічі на добу.

Діти. Застосування целекоксибу пацієнтам віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або пацієнтам з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту досліджувалося в рамках 12-тижневого подвійного сліпого активно контрольованого дослідження фармакокінетики, безпечності та ефективності препарату, яке перейшло у 12-тижневе відкрите розширене дослідження. Целекоксиб не досліджувався у пацієнтів віком до 2 років, у пацієнтів з масою тіла менше 10 кг і у пацієнтів з активними системними проявами. Вважається, що у пацієнтів з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (без активних системних проявів) існує ризик виникнення відхилень від норми показників коагулограми. У деяких пацієнтів з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту застосування як целекоксибу, так і напроксену було пов’язане з незначним подовженням активованого часткового тромбопластинового часу, але не протромбінового часу. НПЗП, включаючи целекоксиб, слід застосовувати з обережністю пацієнтам з системним початком ювенільного ревматоїдного артриту через ризик розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Пацієнтам із системним початком ювенільного ревматоїдного артриту слід стежити за результатами коагулограми на предмет відхилень від норми.

Для дітей з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9 для лікування ювенільного ревматоїдного артриту слід розглянути альтернативні види терапії.

Ювенільний ревматоїдний артрит. Ефективність і безпечність застосування целекоксибу понад шість місяців при ювенільному ревматоїдному артриті не вивчалися. Токсичність для серцево-судинної системи при тривалому застосуванні целекоксибу у дітей не оцінювалася, і невідомо, чи ризик тривалого прийому цього препарату є подібним до ризику, який спостерігається у дорослих при застосуванні целекоксибу або інших селективних і неселективних стосовно ЦОГ-2 НПЗП. У 12-тижневому, рандомізованому, подвійному сліпому, активно контрольованому, багатоцентровому, проведеному у паралельних групах дослідженні не меншої ефективності препарату пацієнти віком від 2 до 17 років з олігоартикулярним, поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту або системним початком ювенільного ревматоїдного артриту (з неактивними на цей час системними проявами) отримували один з таких видів лікування: целекоксиб у дозі 3 мг/кг (максимум 150 мг) двічі на добу, целекоксиб у дозі 6 мг/кг (максимум 300 мг) двічі на добу або напроксен у дозі 7,5 мг/кг (максимум 500 мг) двічі на добу. Частота відповіді на лікування розраховувалася на підставі критерію покращення для ювенільного ревматоїдного артриту, що мав дорівнювати або перевищувати 30 % (JRA DOI 30) і що складається з клінічної, лабораторної і функціональної оцінки ювенільного ревматоїдного артриту. Частота відповіді на лікування за критерієм JRA DOI 30 на 12-му тижні становила 69 %, 80 % і 67 % у групах лікування целекоксибом у дозі 3 мг/кг двічі на добу, целекоксибом у дозі 6 мг/кг двічі на добу і напроксеном у дозі 7,5 мг/кг двічі на добу відповідно.

Анкілозивний спондиліт. Застосування целекоксибу пацієнтам з анкілозивним спондилітом оцінювали у двох плацебо- і активно контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю до 6 і 12 тижнів. У цих дослідженнях було показано, що целекоксиб у дозах 100 мг двічі на добу, 200 мг 1 раз на добу і 400 мг 1 раз на добу мав статистичну перевагу над плацебо за всіма трьома первинними показниками ефективності, які оцінювали загальну інтенсивність болю (за візуальною аналоговою шкалою), загальну активність захворювання (за візуальною аналоговою шкалою) і функціональні порушення (за Батським індексом функціональних порушень при анкілозивному спондиліті). У 12-тижневому дослідженні не спостерігалося різниці в ступені покращення між дозами целекоксибу 200 мг і 400 мг за результатами порівняння середньої зміни від вихідного рівня, але відсоток пацієнтів, які відповіли на застосування целекоксибу у дозі 400 мг, був вищим (53 %), ніж процент пацієнтів, які відповіли на застосування целекоксибу у дозі 200 мг (44 %), що визначалося за критерієм відповіді на лікування при анкілозивному спондиліті (ASAS 20). За критерієм ASAS 20 відповідь на лікування визначається як покращення від вихідного рівня щонайменше на 20 % і абсолютне покращення щонайменше на 10 мм за шкалою від 0 до 100 мм принаймні трьох з таких чотирьох показників: загальний біль у пацієнта, Батський індекс функціональних порушень при анкілозивному спондиліті і запалення. Аналіз відповіді на лікування також продемонстрував відсутність змін у кількості пацієнтів, які відповіли на лікування, протягом більше 6 тижнів.

Аналгезія, включаючи первинну дисменорею. У моделях гострої аналгезії при болю після операції на ротовій порожнині, болю після ортопедичної операції і первинній дисменореї целекоксиб зменшував біль, ступінь тяжкості якого за оцінками пацієнтів був помірний або тяжкий. Однократні дози целекоксибу забезпечували зменшення болю протягом 60 хвилин.

Спеціальні дослідження.

Дослідження з профілактики утворення аденоматозних поліпів. Безпечність лікарського засобу для серцево-судинної системи оцінювалася у двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, трирічних дослідженнях за участю пацієнтів зі спорадичними аденоматозними поліпами, які застосовували целекоксиб: дослідження APC (Профілактика аденоми за допомогою целекоксибу) і дослідження PreSAP (Профілактика спонтанних аденоматозних поліпів). У дослідженні APC у комбінованій кінцевій точці спостерігалося дозозалежне підвищення частоти летальних наслідків внаслідок серцево-судинної патології, інфаркту міокарда або інсульту за 3 роки при застосуванні целекоксибу порівняно з плацебо. Дослідження PreSAP не продемонструвало статистично значущого підвищення ризику для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки:

•  У дослідженні APC співвідношення ризиків для комбінованої кінцевої точки, що включала летальний наслідок від серцево-судинної патології, інфаркт міокарда або інсульт, становило 3,4 (95 % ДІ, 1,4–8,5) для целекоксибу у дозі 400 мг двічі на добу і 2,8 (95 % ДІ, 1,1–7,2) для целекоксибу у дозі 200 мг двічі на добу порівняно з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 3,0 % (20/671 пацієнта) і 2,5 % (17/685 пацієнта) відповідно, у порівнянні з 0,9 % (6/679 пацієнта) у групі плацебо. Таке підвищення частоти в групах застосування обох доз целекоксибу у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, головним чином було наслідком підвищення частоти інфаркту міокарда.

•  У дослідженні PreSAP співвідношення ризиків для тієї ж самої комбінованої кінцевої точки (заявленої) становило 1,2 (95 % ДІ, 0,6–2,4) для целекоксибу у дозі 400 мг 1 раз на добу у порівнянні з плацебо. Сумарна частота для цієї комбінованої кінцевої точки за 3 роки становила 2,3 % (21/933 пацієнта) і 1,9 % (12/628 пацієнта) відповідно.

Клінічні дослідження інших селективних і неселективних стосовно ЦОГ-2 НПЗП тривалістю до 3 років продемонстрували підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій, інфаркту міокарда та інсульту, які можуть призвести до летального наслідку. В результаті всі НПЗП вважаються потенційно пов’язаними з цим ризиком.

Дослідження безпечності тривалого застосування целекоксибу при артриті (дослідження CLASS). Це проспективне довготривале дослідження результатів щодо безпечності, що проводилося після виходу препарату на ринок, за участю близько 5800 пацієнтів з остеоартритом і 2200 пацієнтів з ревматоїдним артритом. Пацієнти застосовували целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (що в 4 і 2 рази перевищує дози, рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу або диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу (звичайні терапевтичні дози). Медіана тривалості застосування целекоксибу (n = 3987) і диклофенаку (n = 1996) становила 9 місяців, а ібупрофену (n = 1985) – 6 місяців. Первинною кінцевою точкою цього дослідження результатів була частота виникнення ускладнених виразок (шлунково-кишкової кровотечі, перфорації або обструкції). Пацієнтам дозволялося одночасно застосовувати низькі дози аспірину (< 325 мг/добу) для профілактики серцево-судинних захворювань (підгрупи ацетилсаліцилової кислоти): целекоксиб, n = 882; диклофенак, n = 445; ібупрофен, n = 412. Різниця у частоті виникнення ускладнених виразок між групою целекоксибу та об’єднаною групою ібупрофену і диклофенаку не була статистично значущою. У пацієнтів, які одночасно приймали целекоксиб і низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (N = 882), частота виникнення ускладнених виразок була у 4 рази вища, ніж у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту (N = 3105). Через 9 місяців частота виникнення ускладнених виразок, отримана за методом Каплана–Мейєра, становила 1,12 % порівняно з 0,32 % у пацієнтів, які приймали низькі дози ацетилсаліцилової кислоти, і пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, відповідно. Розрахована сумарна частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяців у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу, наведена у таблиці нижче, де також представлені результати пацієнтів віком до і після 65 років. Така різниця у частоті між групами застосування лише целекоксибу і целекоксибу в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою може бути наслідком вищого ризику розвитку шлунково-кишкових явищ у пацієнтів, які приймають ацетилсаліцилову кислоту.

Частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (частота, отримана за методом Каплана–Мейєра, через 9 місяців [%]), залежно від факторів ризику.

Усі пацієнти

Лише целекоксиб (n=3105)                                                  0,78

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=882)       2,19

Пацієнти віком <65 років

Лише целекоксиб (n=2025)                                                  0,47

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=403)       1,26

Пацієнти віком >65 років

Лише целекоксиб (n=1080)                                                  1,40

Целекоксиб з ацетилсаліциловою кислотою (n=479)       3,06

У невеликої кількості пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі, які приймали лише целекоксиб або целекоксиб у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, частота виникнення ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 48 тижнів становила 2,56 % (n = 243) і 6,85 % (n = 91) відповідно. Такі результати є очікуваними для пацієнтів з виразковою хворобою в анамнезі.

У дослідженні CLASS також оцінювали безпечність для серцево-судинної системи. Отримана за методом Каплана–Мейєра сумарна частота серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, про які повідомляли дослідники (включаючи інфаркт міокарда, емболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, нестабільну стенокардію, транзиторну ішемічну атаку і порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом), не продемонструвала різниці між групами застосування целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у всіх пацієнтів через 9 місяців при застосуванні целекоксибу, диклофенаку та ібупрофену становила 1,2 %, 1,4 % і 1,1 % відповідно. Сумарна частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 1 %. Сумарна частота виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, які не приймали ацетилсаліцилову кислоту, у кожній з трьох груп лікування через 9 місяців становила менше 0,2 %. У дослідженні CLASS не було групи плацебо, що обмежує можливість визначити, чи підвищують 3 досліджувані препарати ризик розвитку серцево-судинних подій і якою мірою.

Ендоскопічні дослідження. Кореляції між результатами короткотермінових ендоскопічних досліджень застосування целекоксибу та відносною частотою клінічно значущих серйозних явищ з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту при тривалому прийомі препарату встановити не вдалося. У контрольованих і відкритих дослідженнях за участю пацієнтів, які застосовували целекоксиб, спостерігалися серйозні клінічно значущі кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту.

Було проведено рандомізоване, подвійне сліпе дослідження за участю 430 пацієнтів з ревматоїдним артритом, у якому через 6 місяців пацієнти проходили ендоскопічне обстеження. Частота виявленої за допомогою ендоскопічного обстеження виразки у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 200 мг двічі на добу, становила 4 % у порівнянні з 15 % у пацієнтів, які приймали диклофенак SR у дозі 75 мг двічі на добу. Однак у дослідженні CLASS статистичні дані про целекоксиб не відрізнялися від статистичних даних про диклофенак щодо клінічно релевантних результатів з боку шлунково-кишкового тракту.

Частота виявлення під час ендоскопічного обстеження виразки досліджувалася у двох 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю 2157 пацієнтів з остеоартритом і ревматоїдним артритом, у яких при ендоскопічному обстеженні на вихідному рівні виразки виявлено не було. Зв’язку між частотою виникнення гастродуоденальних виразок та дозою целекоксибу (50–400 мг двічі на добу) не спостерігалося. Ця частота для напроксену у дозі 500 мг двічі на добу в цих двох дослідженнях становила 16,2 і 17,6 %, для плацебо – 2,0 і 2,3 %, а для всіх доз целекоксибу частота варіювалася у діапазоні від 2,7 % до 5,9 %. Значних досліджень клінічних результатів, які б порівняли частоту клінічно релевантних результатів з боку шлунково-кишкового тракту при застосуванні целекоксибу та напроксену, не проводилося.

У дослідженнях, де проводилося ендоскопічне обстеження, приблизно 11 % пацієнтів приймали аспірин (< 325 мг/добу). У групах застосування целекоксибу частота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні виявилася вищою у пацієнтів, які приймали аспірин, ніж у пацієнтів, які його не приймали. Однак підвищена частота появи виразки у пацієнтів, які приймали аспірин, була меншою, ніж частота виявлення виразки при ендоскопічному обстеженні у групах застосування активного п