Інструкція до препарату Гленраз

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГЛЕНРАЗ

(GLENRAZ)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: rosuvastatine;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг у вигляді розувастатину кальцію;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат, Опадрі ІІ рожевий 32К54870 (гіпромелоза, лактози моногідрат, титану діоксид (E 171), триацетин, оксид заліза червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 5 мг:
круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «G» з одного боку та «С» з іншого.
Таблетки по 10 мг:
круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «G» з одного боку та «D» з іншого.
Таблетки по 20 мг:
круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «G» з одного боку та «O» з іншого.
Таблетки по 40 мг:
овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіюванням «G 264» з одного боку та «40» з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Розувастатин знижує підвищені рівні холестерину-ЛПНЩ, загального холестерину і тригліцеридів, а також підвищує рівень холестерину-ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності).

Препарат також знижує рівні аліпопротеїну В (АпоВ), холестерину-неЛПНЩ, холестерину-ЛПДНЩ, тригліцеридів-ЛПДНЩ і підвищує рівень аполіпопротеїну A-I  (AпoA-I) (див. таблицю 1).

Розувастатин також зменшує показник співвідношення холестерин-ЛПНЩ/холестерин ЛПВЩ, загальний холестерин/холестерин-ЛПВЩ, холестерин неЛПВЩ/холестерин-ЛПВЩ і АпоВ/АпоA-I.

Таблиця 1.

Дозозалежна відповідь у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa і IIb) (скоригований середній відсоток змін порівняно з вихідним значенням)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку лікування, а 90 % максимального ефекту досягається через 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і в подальшому зберігається.

Є дані щодо ризику розвитку цукрового діабету при лікуванні розувастатином у пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку діабету. Користь від зниження ризику кардіоваскулярних подій і смерті при лікуванні розувастатином переважала небезпеку виникнення діабету у досліджуваних пацієнтів як загалом, так і у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку діабету.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно поглинається печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і кліренсу холестерину-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). In vitro дослідження метаболізму з використанням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму, опосередкованого цитохромом Р450. CYP2C9 є головним задіяним ізоферментом, а 2C19, 3A4 і 2D6 задіяні меншою мірою. Основними ідентифікованими метаболітами є N-дисметил і лактонові метаболіти. Метаболіт N-дисметилу приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, а лактонові форми вважаються клінічно неактивними. На розувастатин припадає більше 90 % активності інгібітору ГМГ КоА у циркулюючій крові.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (включаючи абсорбовану і неабсорбовану діючу речовину), а решта виводиться із сечею.

Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не подовжується при застосуванні вищих доз. Середній геометричний показник кліренсу плазми крові становить приблизно 50 л/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь мембранний переносник OATP-C. Цей переносник відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину посилюється пропорційно дозі. Після багаторазового щоденного застосування не спостерігається змін фармакокінетичних показників.

Окремі групи пацієнтів

Вік та стать

Вік і стать не впливають клінічно значущим чином на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була аналогічною такій у дорослих добровольців (див. «Діти» нижче).

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють збільшення середніх показників AUC і C_max у представників монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців і корейців) порівняно з  представниками європеоїдної раси; у представників монголоїдної раси середні показники AUC і C_max збільшуються приблизно в 1,3 раза. Популяційний фармакокінетичний аналіз свідчить про відсутність клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці між європеоїдною і негроїдною расами.

Порушення функції нирок

У ході дослідження за участю пацієнтів із різними ступенями порушення функції нирок, при захворюваннях нирок легкого та помірного ступенів тяжкості не спостерігалося впливу на плазмові концентрації розувастатину і N-дисметил метаболіту. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК < 30 мл/хвилину) спостерігалося збільшення плазмової концентрації у 3 рази і збільшення концентрації N-дисметил метаболіту у 9 разів порівняно зі здоровими добровольцями. Концентрація розувастатину у плазмі крові при рівноважному стані у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, була приблизно на 50 % більшою, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У ході дослідження за участю пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки при показнику 7 або нижче за шкалою Чайлда-П’ю системна експозиція розувастатину не посилювалась. Однак у 2 пацієнтів з показниками 8 та 9 за шкалою Чайлда-П’ю спостерігалося посилення системної експозиції принаймні у 2 рази порівняно з пацієнтами з нижчими показниками за шкалою Чайлда-П’ю. Немає досвіду застосування препарату пацієнтам з показником вище 9 за шкалою Чайлда-П’ю.

Генетичний поліморфізм

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатин, зв’язуються з транспортними білками ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов’язаний з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 та 2,4 раза порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Діти

Фармакокінетичні показники у дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років до кінця не вивчені. Невелике фармакокінетичне дослідження застосування розувастатину (у вигляді таблеток) за участю 18 дітей продемонструвало, що експозиція препарату у дітей зіставна з такою у дорослих пацієнтів. Крім того, результати вказують на відсутність вираженого відхилення від дозопропорційності.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до розувастатину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;
• захворювання печінки в активній стадії, включаючи стійке підвищення активності трансаміназ сироватки крові невідомої етіології, а також підвищення активності будь-якої трансамінази сироватки крові більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН);
• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хвилину);
• міопатія;
• одночасне застосування циклоспорину;
• вагітність, період годування груддю.

Препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належних протизаплідних засобів.

Препарат у дозі 40 мг протипоказаний пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. Такі фактори включають:

• порушення функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну                                  < 60 мл/хвилину);
• гіпотиреоз;
• спадкові захворювання м’язової системи у особистому або сімейному анамнезі;
• міотоксичність в анамнезі при застосуванні іншого інгібітору ГМГ-КоА-редуктази або фібрату;
• зловживання алкоголем;
• стани, при яких можуть зростати рівні препарату у плазмі крові;
• належність до монголоїдної раси;
• одночасне застосування фібратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Гленраз із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. таблицю 2).

Циклоспорин

У період супутнього застосування препарату Гленраз та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Гленраз протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин.

Супутнє застосування не впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7

разів відповідно. Одночасне застосування препарату Гленраз та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Гленраз, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. таблицю 2).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування препарату Гленраз та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази.

Виходячи із даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів. Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату Гленраз в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2).  Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Гленраз та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ.

Антацидні препарати

Одночасне застосування препарату Гленраз із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після препарату Гленраз. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування препарату Гленраз та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а C_max – на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Гленраз з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату Гленраз потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Гленразу слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Гленраз слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза Гленразу становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза), При одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення в 7,1 раза).

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах препарату Гленраз, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування препарату Гленраз або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування препарату Гленраз або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування препарату Гленраз та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів.

Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують Гленраз та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

За даними спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Гленразу та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24) та С_mах для розувастатину відповідно. Взаємодія між Гленразом та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином у найвищих дозах, зокрема 40 мг, спостерігалась протеїнурія (виявлена із застосуванням тест-смужок), зазвичай канальцевого походження, яка у більшості випадків була тимчасовою або нетривалою. Протеїнурія не була прогнозуючим фактором виникнення гострого або прогресуючого захворювання нирок, тому слід регулярно перевіряти функцію нирок пацієнтів, які отримують препарат у дозі 40 мг.

Вплив на скелетні м’язи

Повідомлялося про вплив на скелетні м’язи (міалгію, міопатію і рі