Озурдекс

Інструкція до препарату Озурдекс

Опис

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОЗУРДЕКС тм

(OZURDEX^®)

Склад
Фармакологічні властивості
Показання
Протипоказання
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Особливості застосування
Застосування у період вагітності або годування груддю
Спосіб застосування та дози
Передозування
Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: дексаметазон;

1 імплантат містить 700 мкг дексаметазону;

допоміжні речовини: кислоти молочної і кислоти гліколевої сополімер 50:50 (Resomer^® RG 502), кислоти молочної і кислоти гліколевої сополімер 50:50 (Resomer^® RG 502H).

Лікарська форма. Імплантат для інтравітреального введення.

Основні фізико-хімічні властивості: пристрій для ін'єкцій для одноразового використання, що місить імплантат у формі стрижня, який є невидимим. Імплантат має діаметр приблизно 0,46 мм та довжину 6 мм.

Фармакотерапевтична група. Офтальмологічні протизапальні засоби.

Код ATX S01B А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Відомо, що дексаметазон – потужний кортикостероїд, який чинить виражену протизапальну дію і пригнічує набряк шляхом зменшення відкладення фібрину, проникності капілярів та фагоцитарну інфільтрацію у відповідь на запалення. Фактор росту ендотелію судин (VEGF) – цитокін, який виробляється у підвищених концентраціях при врегулюванні макулярного набряку. Він є потужним стимулятором судинної проникності. Було продемонстровано, що кортикостероїди перешкоджають експресії фактора росту ендотелію судин. Крім того, кортикостероїди запобігають вивільненню простагландинів, деякі з яких були ідентифіковані як медіатори кістоїдного макулярного набряку.

Діабетичний макулярний набряк

Ефективність імплантата Озурдекс^тм оцінювалась у двох 3-річних багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях за однаковою схемою у паралельних групах, які разом охоплювали 1048 пацієнтів (дослідження 206207-010 та 206207-011). Загалом 351 пацієнт був рандомізований до групи Озурдекс^тм, 347 – до групи дексаметазону із дозуванням 350 мкг та 350 пацієнтів – до групи плацебо.

Пацієнти мали проходити процедуру повторної імплантації на підставі товщини сітківки ока > 175 мікрон, що вимірювалася за допомогою оптичної когерентної томографії (OCT), або якщо показники OCT, на думку дослідників, підтверджували наявність залишкового набряку сітківки, що складався з декількох інтраретинальних кіст або декількох ділянок зі збільшеною товщиною сітківки в межах або поза межами центрального підполя. Пацієнтам робили до 7 з інтервалами не частіше ніж кожні 6 місяців.

Застосування альтернативної терапії дозволялося за рішенням дослідників на будь-якому етапі дослідження, але це призводило до виключення з дослідження.

Загалом 36% пацієнтів, яким вводився Озурдекс^тм, припинили участь у дослідженні з будь-якої причини, у порівнянні з 57% пацієнтів з групи плацебо. Співвідношення учасників, які припинили участь в дослідженні внаслідок побічних реакцій, було дуже схожим як в групі препарату Озурдекс^тм, так і в групі плацебо (13% проти 11%). Співвідношення учасників, які припинили участь у дослідженні внаслідок відсутності ефективності, було меншим в групі Озурдекс^тм, аніж у групі плацебо (7% проти 24%).

Первинні і ключові вторинні кінцеві точки в дослідженнях 206207-010 та 011 наведені в таблиці 1. Після покращення зір у пацієнтів групи дексаметазону (DEX 700) погіршився через утворення катаракти. Покращення зору було повторно оцінено після видалення катаракти.

Таблиця 1. Ефективність у дослідженнях 206207-010 та 206207-011 (IТT (група з урахуванням призначеного лікування))

Кінцева точка	Дослідження 206207-010		Дослідження 206207-011		Сумарні дані досліджень 206207-010 та 206207-011
Кінцева точка	DEX 700, кількість учасників – 163	Плацебо, кількість учасників – 165	DEX 700, кількість учасників – 188	Плацебо, кількість учасників – 185	DEX 700, кількість учасників – 351	Плацебо, кількість учасників – 350
Середня зміна показників за шкалою BCVA* впродовж 3 років з огляду на AUC** (літери)	4,1	1,9	2,9	2,0	3,5	2,0
P-значення	0,016		0,366		0,023
BCVA ≥ 15 літер покращення від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування (%)	22,1	13,3	22,3	10,8	22,2	12,0
P-значення	0,038		0,003		< 0,001
Середня зміна показників за шкалою BCVA від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування (літери)	4,1	0,8	1,3	–0,0	2,6	0,4
P-значення	0,020		0,505		0,054
Середня зміна товщини сітківки за показниками оптичної когерентної томографії (OCT) в центральному підполі впродовж 3 років з огляду на AUC (мкм)	–101,1	–37,8	–120,7	–45,8	–111,6	–41,9
P-значення	<0,001		< 0,001		< 0,001

* Максимальна гострота зору з корекцією (BCVA)

** Площа під кривою (AUC)

Первинні і ключові вторинні кінцеві точки за сумарним аналізом псевдофакічних пацієнтів наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Ефективність у псевдофакічних пацієнтів (об’єднані дослідження 206207-010 та 206207-011)

Кінцева точка	DEX 700, кількість учасників – 86	Плацебо, кількість учасників – 101	P-значення
Середня зміна показників за шкалою BCVA впродовж 3 років з огляду на AUC (літери)	6,5	1,7	< 0,001
BCVA ≥ 15 літер покращення від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування (%)	23,3	10,9	0,024
Середня зміна показників за шкалою BCVA від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування	6,1	1,1	0,004
Середня зміна товщини сітківки за показниками оптичної когерентної томографії (OCT) в центральному підполі впродовж 3 років з огляду на AUC (мкм)	–131,8	–50,8	< 0,001

Первинні і ключові вторинні кінцеві точки за сумарним аналізом для пацієнтів, які проходили попереднє лікування, наведені в таблиці 3.

Таблиця 3. Ефективність у пацієнтів, які проходили попереднє лікування (об’єднані дослідження 206207-010 та 206207-011)

Кінцева точка	DEX 700, кількість учасників – 247	Плацебо, кількість учасників – 261	P-значення
Середня зміна показників за шкалою BCVA впродовж 3 років з огляду на AUC (літери)	3,2	1,5	0,024
BCVA ≥ 15 літер покращення від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування (%)	21,5	11,1	0,002
Середня зміна показників за шкалою BCVA від вихідних показників на 3-й рік після введення/останнє відвідування	2,7	0,1	0,055
Середня зміна товщини сітківки за показниками оптичної когерентної томографії (OCT) в центральному підполі впродовж 3 років з огляду на AUC (мкм)	–126,1	–39,0	< 0,001

Оклюзія центральної вени сітківки/оклюзія гілки вени сітківки

Ефективність імплантата Озурдекс^тм оцінювали у двох багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих паралельних дослідженнях ідентичного типу за участю 1267 пацієнтів, які були рандомізовані і пройшли лікування дексаметазоном у дозі 350 мкг чи 700 мкг або плацебо (дослідження 206207-008 та 206207-009). Загалом було рандомізовано 427 пацієнтів до групи препарату Озурдекс^тм, 414 – до групи дексаметазону у дозі 350 мкг та 426 пацієнтів – до групи плацебо.

Базуючись на результатах об’єднаних досліджень, лікування імплантатами Озурдекс^тм виявило статистично значно більшу кількість пацієнтів, визначених як такі, що досягли покращення максимальної гостроти зору з корекцією (BCVA) ≥ 15 символів від вихідних показників через 90 днів після ін’єкції одного імплантата, порівняно з групою плацебо (p < 0,001).

Відсоток пацієнтів, які досягли покращення первинної ефективності ≥ 15 символів максимальної гостроти зору з корекцією порівняно з вихідними показниками після ін’єкції одного імплантата, наведено у таблиці 4.

Терапевтичний ефект відзначався у першій точці спостереження на 30-й день. Максимальний ефект від лікування спостерігався на 60-й день і різниця у кількості пацієнтів, визначених як такі, що досягли покращення, була статистично значною у групі препарату Озурдекс^тм порівняно з групою плацебо протягом усього часу до 90-го дня після ін'єкції. Залишалась тенденція до покращення максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів відносно вихідних показників у значно більшого відсотка респондентів, яких лікували імплантатом Озурдекс^тм порівняно з групою плацебо на 180-й день.

Таблиця 4. Співвідношення пацієнтів з покращенням максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів відносно вихідних показників досліджуваного ока (об'єднані результати ITT групи)

День огляду

Озурдекс^тм кількість пацієнтів – 427

Плацебо кількість пацієнтів – 426

День 30

День 60

День 90

День 180

21,3 % ^a

29,3 % ^a

21,8 % ^a

21,5 %

7,5 %

11,3 %

13,1 %

17,6 %

^aКоефіцієнт у групі препарату Озурдекс^тм значно вищий порівняно з групою плацебо (p < 0,001)

Середній показник зміни максимальної гостроти зору з корекцією порівняно з вихідними показниками був значно більшим у групі Озурдекс^тм порівняно з групою плацебо під час усіх спостережень.

У кожному дослідженні фази III та об'єднаному аналізі час, потрібний для досягнення покращення максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів (3 лінії) на кумулятивних кривих відповіді, значно відрізнявся у групі препарату Озурдекс^тм порівняно з групою плацебо (p < 0,001); пацієнти, які застосовували імплантат Озурдекс^тм, раніше досягали покращення максимальної гостроти зору з корекцією у 3 лінії, ніж пацієнти групи плацебо.

У числовому співвідношенні імплантат Озурдекс^тм був значно ефективніший, ніж плацебо, для запобігання втрати зору, що продемонстровано нижчим відсотком пацієнтів, які мали погіршення зору ≥ 15 символів у групі препарату Озурдекс^тм впродовж 6-місячного періоду оцінки.

У кожному дослідженні фази III та об'єднаному аналізі середній показник товщини сітківки ока був значно меншим, а середнє зниження від вихідних показників було значно більшим у групі препарату Озурдекс^тм (–207,9 мікрон) порівняно з групою плацебо (–95,0 мікрон) на 90-й день (p < 0,001, об'єднані дані).

Лікувальний ефект, як підтверджується оцінкою максимальної гостроти зору з корекцією на 90-й день, підтримувався цим анатомічним виявленням. Середнє зниження (–119,3 мікрон) товщини сітківки ока до 180-го дня, порівняно з групою плацебо, не було істотним.

Пацієнти, які мали показник максимальної гостроти зору з корекцією < 84 або показник товщини сітківки ока > 250 мікрон, що вимірювався за допомогою оптичної когерентної томографії, та які, на думку дослідників, не піддавалися ризику у разі використання терапії, могли бути обраними для лікування імплантатом Озурдекс^тм у відкритому дослідженні. 98 % пацієнтів, які лікувалися у відкритій фазі дослідження, було введено імплантат Озурдекс^тм на 5–7 місяці після початку лікування.

Максимальна реакція спостерігалась на 60-й день від початку лікування у відкритій фазі дослідження. Кумулятивні коефіцієнти відповіді були вищими протягом відкритої фази дослідження у тих пацієнтів, які одержали два послідовних введення імплантата Озурдекс^тм, порівняно з тими пацієнтами, які не отримали ін'єкцію імплантата Озурдекс^тм у початковій фазі.

Відсоток респондентів на кожному часовому проміжку був завжди більшим після другого введення, порівняно з першим введенням. Проте, затримка введення на 6 місяців призводить до нижчого відсотку респондентів під час усіх часових проміжків у порівнянні з тими, хто отримав другу ін'єкцію Озурдекс^тм у відкритій фазі дослідження.

Увеїт

Клінічну ефективність імплантата Озурдекс^тм оцінювали в разовому багатоцентровому сліпому рандомізованому дослідженні лікування неінфекційного запалення заднього сегмента ока у пацієнтів з увеїтом.

Загалом 229 пацієнтів були рандомізовані у групи отримання імплантатів дексаметазону у дозі 350 мкг або 700 мкг або плацебо. З них 77 пацієнтам введено імплантат Озурдекс^тм, 76 – дексаметазон у дозі 350 мкг та 76 – плацебо. Загалом 95 % пацієнтів завершили 26-тижневе дослідження.

Відсоток пацієнтів із помутнінням склистого тіла із показником 0 досліджуваного ока на 8-й тиждень дослідження (первинна кінцева точка) був у 4 рази більшим (46,8 %) порівняно з групою плацебо (11,8 %), p < 0,001. Статистична перевага тривала до 26-го тижня включно (p ≤ 0,014), як вказано в таблиці 5.

Криві кумулятивного коефіцієнта відповіді (тривалість до встановлення помутніння склистого тіла з показником 0) значно відрізнялися у пацієнтів, які отримували лікування імплантатом Озурдекс^тм, порівняно з групою плацебо (p < 0,001). Покращення настає раніше і помічається більша ефективність лікування.

Зменшення помутніння склистого тіла супроводжувалось покращенням гостроти зору. Співвідношення пацієнтів з покращенням максимальної гостроти зору з корекцією щонайменше ≥ 15 символів порівняно з вихідними показниками у дослідженні ока на 8-й тиждень було у 6 разів більшим (42,9 %) у групі Озурдекс^тм (42,9 %) порівняно з групою плацебо (6,6 %), p < 0,001. Статистична перевага досягалася на 3-му тижні і тривала до 26-го тижня включно (p < 0,001), як вказано в таблиці 5.

Відсоток пацієнтів, які потребували альтернативного лікування до 8-го тижня був у 3 рази менший в групі препарату Озурдекс^тм (7,8 %), ніж у групі плацебо (22,4 %), p = 0,012, порівняно з вихідними показниками.

Таблиця 5. Співвідношення пацієнтів з показником 0 з помутнінням склистого тіла та з покращенням максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів відносно вихідних показників досліджуваного ока (ITT група)

Дата огляду	Помутніння скловидного тіла з показником 0		Покращення гостроти зору з максимальною корекцією ≥ 15 символів від початкового рівня
Дата огляду	Дексаметазон 700 К-ть пацієнтів – 77	Плацебо К-ть пацієнтів – 76	Дексаметазон 700 К-ть пацієнтів – 77	Плацебо К-ть пацієнтів – 76
Тиждень 3	23,4 %	11,8 %	32,5 %^a	3,9 %
Тиждень 6	42,9 %^a	9,2 %	41,6 %^a	7,9 %
Тиждень 8	46,8 %^a	11,8 %	42,9 %^a	6,6 %
Тиждень 12	45,5 %^a	13,2 %	41,6 %^a	13,2 %
Тиждень 16	40,3 %^b	21,1 %	39,0 %^a	13,2 %
Тиждень 20	39,0 %^c	19,7 %	40,3 %^a	13,2 %
Тиждень 26	31,2 %^d	14,5 %	37,7 %^a	13,2 %

^аp< 0,001; ^bp = 0,010; ^cp = 0,009; ^dp = 0,014

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень застосування імплантата Озурдекс^тм в усіх педіатричних підгрупах щодо оклюзії вени сітківки, а також щодо діабетичного макулярного набряку.

Фармакокінетика.

Дані щодо концентрації у плазмі були отримані у підгрупі з 21 пацієнта під час двох 6-місячних досліджень ефективності перед застосуванням та на 7-й, 30-й, 60-й і 90-й день після ін’єкції інтравітреального імплантата для одноразового використання, що містив 350 мкг або 700 мкг дексаметазону. 95 % показників концентрації дексаметазону у плазмі після застосування 350 мкг і 86 % після застосування 700 мкг були нижчими за найнижчу межу кількісної оцінки (0,05 нг/мл). Максимальна концентрація у плазмі 0,094 нг/мл спостерігалась у одного пацієнта з групи застосування 700 мкг. Виявилось, що концентрація дексаметазону у плазмі не залежить від віку, маси тіла або статі пацієнта.

Дані щодо концентрації у плазмі крові були отримані у підгрупі пацієнтів в двох базових дослідженнях діабетичного макулярного набряку перед введенням дози і в 1-й, на 7-й та 21-й день, а також через 1,5 та 3 місяці після інтравітреальної ін’єкції інтравітреального імплантата для одноразового використання, що містив 350 мкг або 700 мкг дексаметазону. 100% показників концентрації дексаметазону у плазмі крові після застосування 350 мкг та 90% після застосування 700 мкг були нижчими за найнижчу межу кількісної оцінки (0,05 нг/мл). Максимальна концентрація у плазмі 0,102 нг/мл спостерігалась в 1 пацієнта з групи застосування 700 мкг. Виявилось, що концентрації дексаметазону у плазмі крові не залежать від віку, маси тіла або статі пацієнтів.

У 6-місячному дослідженні на мавпах після одноразової інтравітреальної ін'єкції імплантата Озурдекс^тм максимальна концентрація (С_mах) дексаметазону у склистому тілі становила 100 нг/мл на 42-й день після ін'єкції та 5,57 нг/мл – на 91-й день. Дексаметазон визначався у склистому тілі ще й через 6 місяців після ін'єкції. Порядок ранжування концентрації дексаметазону був такий: сітківка > райдужна оболонка > циліарне тіло > склисте тіло > водяниста волога > плазма.

У дослідженні метаболізму in vitro після 18 годин інкубації С14-дексаметазону з людською роговою оболонкою, райдужною оболонкою, циліарним тілом, судинною оболонкою, сітківкою, склистим тілом і тканинами склери метаболітів препарату не спостерігалось. Ці результати співпадають з результатами досліджень метаболізму тканини ока тварин.

Дексаметазон метаболізується до кінцевих жиро- і водорозчинних метаболітів, які виділяються з жовчю і сечею.

Матриця Озурдексу^тмповільно розпадається до кислоти молочної і кислоти гліколевої завдяки простому гідролізу, потім – до діоксиду вуглецю і води.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнтів:

· з макулярним набряком, який виник внаслідок оклюзії центральної вени сітківки або оклюзії гілки вени сітківки;