Інструкція до препарату Розувастатин крка

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Розувастатин КРКА

(Rosuvastatin KRKA)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг, 10 мг, 20 мг або 40 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: акрилатний сополімер, макрогол 6000, титану діоксид (Е 171),  лактози моногідрат.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

5 мг: білого кольору, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, зі скошеними боками та з гравіруванням «5» з одного боку.

10 мг: білого кольору, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, зі скошеними боками та з гравіруванням «10» з одного боку.

20 мг: білого кольору, круглі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, зі скошеним боком.

40 мг: білого кольору, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки у формі капсули.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10A A07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Розувастатин знижує підвищені концентрації холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і збільшує концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Він також значно знижує концентрацію аполіпопротеїну B, холестерину ліпопротеїдів невисокої щільності (ЛПНВЩ), холестерину ЛПДНЩ, тригліцеридів ЛПДНЩ та збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-І. Препарат Розувастатин КРКА також зменшує співвідношення холестерину ЛПНЩ/ холестерину ЛПВЩ, загального холестерину/ холестерину ЛПВЩ та холестерину ЛПНВЩ/ холестерину ЛПВЩ, а також аполіпопротеїну В/ аполіпопротеїну А-І.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку лікування, а 90 % максимального ефекту лікування досягається через 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та підтримується протягом лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Максимальні концентрації розувастатину в плазмі досягаються приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу холестерину ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин піддається тільки мінімальному метаболізму на основі Р450, і цей метаболізм не є клінічно важливим. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, з 2С19, 3А4 та 2D6, що були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є метаболіти N-дезметилу та лактону. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, форма лактону вважається клінічно неактивною. Розувастатин має більше ніж 90 % інгібіторної активності відносно ГМГ-КоА-редуктази, що циркулює в загальному кровообігу.  

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої активної речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 20 годин. Період напіввиведення не збільшується при високому дозуванні. Геометрично середній кліренс плазми становить приблизно 50 літрів/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину залучає мембранний транспортер OATP-C. Цей транспортер є важливим для виведення розувастатину з печінки.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до збільшення дози. Немає жодної зміни за фармакокінетичними параметрами після багаторазового щоденного застосування.

Групи пацієнтів:

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази AUC та С_max розувастатину у пацієнтів представників народів Азії  (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) порівняно з пацієнтами європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 разу середніх значень AUC та С_max. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної раси.

Ниркова недостатність

Під час дослідження за участі пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок легке або помірне захворювання нирок не вплинуло на концентрацію розувастатину чи метаболіту             N-дезметилу в плазмі. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну          < 30 мл/хв) концентрація в плазмі збільшилася у 3 рази, а концентрація метаболіту N-дезметилу  порівняно з відповідними показниками у  здорових добровольців –  у 9 разів. Концентрації розувастатину в плазмі у стабільному стані у пацієнтів, які проходять сеанси гемодіалізу, були приблизно на 50 % більшими, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність

Під час дослідження за участі пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки не було жодного доказу підвищення експозиції розувастатину у пацієнтів з показниками  7 та менше за класифікацією Чайлда-П’ю. Однак підвищена системна експозиція (щонайменше у 2 рази) спостерігалась у 2 пацієнтів з показниками  8 та 9 за класифікацією Чайлда-П’ю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, у тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення, як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

Дози 5 мг, 10 мг та 20 мг протипоказані:

-          пацієнтам з підвищеною чутливістю до розувастатину чи будь-якого неактивного інгредієнта;

-          пацієнтам із захворюванням печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології (стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми);

-          пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

-          пацієнтам з міопатією;

-          пацієнтам, які супутньо приймають циклоспорин;

-          пацієнтам з уже наявними факторами розвитку міотоксичних ускладнень;

-          під час вагітності та періоду годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;

-          дітям віком до 10 років.

Доза 40 мг протипоказана:

-          пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину чи будь-якого неактивного інгредієнта;

-          пацієнтам з активною хворобою печінки, включаючи незрозуміле стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та будь-яке підвищення трансаміназ у сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми;

-          пацієнтам, які супутньо приймають циклоспорин;

-          під час вагітності та годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;

-          дітям (віком до 18 років);

-          пацієнтам з міопатією чи вже наявними факторами розвитку міопатії/рабдоміолізу; такі фактори включають: помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв); гіпотиреоз; наявність в особистому чи сімейному анамнезі вроджених порушень з боку м’язів; наявність в анамнезі токсичності з боку м’язів, спричиненої іншим інгібітором ГМГ-КоА-редуктази чи фібратом; алкогольну залежність; ситуації, коли може бути збільшення рівнів препарату у плазмі (наприклад тяжка печінкова недостатність); азіатське походження; супутнє застосування фібратів; вік понад 70 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Розувастатин не має клінічно значущої взаємодії (як субстрат, інгібітор чи індуктор) з цитохромом Р450. Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP.   Одночасне введення  Розувастатину КРКА з лікарськими засобами – інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастину в плазмі та збільшення ризику міопатії.

Коли необхідно застосовувати Розувастатин КРКА разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують експозицію розувастатину, дози Розувастатину КРКА слід коригувати. Слід  починати з дози 5 мг один раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальна добова доза Розувастатину КРКА має бути скоригована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрацію, що відмічається тоді, коли прийом добової дози 40 мг Розувастатину КРКА відбувається за відсутності взаємодії лікарськими засобами. Наприклад,  доза 5 мг Розувастатину КРКА при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 разу), доза 10 мг Розувастатину КРКА при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атаназавір (збільшення в 3,1 разу), доза 20 мг Розувастатину КРКА при одночасному застосуванні з гемфіброзилом  (збільшення в 1,9 разу).

Антациди

Одночасне введення розувастатину із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі приблизно на 50%. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Фенофібрати, похідні фіброєвої кислоти

Хоча не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії між розувастатином та фенофібратом, може мати місце фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат та інші фіброєві кислоти, включаючи нікотинову кислоту, підвищують ризик міопатії при одночасному введенні з інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази.

Циклоспорин

У період супутнього застосування препарату Розувастатин КРКА та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, що спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин КРКА протипоказана пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину у плазмі крові.

Антагоністи вітаміну K

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок лікування Розувастатином КРКА або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Після відміни Розувастатину КРКА або зменшення дози МНС може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНС. У пацієнтів, які застосовують антагоністи вітаміну К, рекомендовано контролювати МНС як на початку лікування Розувастатином КРКА, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Розувастатин КРКА та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Розувастатин КРКА, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Одночасне застосування препарату Розувастатин КРКА та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (1 г/добу і більше) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії при застосуванні окремо. Доза Розувастатину КРКА 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів. Лікування Розувастатином КРКА у таких випадках слід також починати з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату Розувастатин КРКА в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2).  Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Розувастатин КРКА та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Еритроміцин

Одночасне застосування Розувастатину КРКА та еритроміцину знижувало AUC_(0-t) розувастатину на 20%, а C_max — на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Пероральні контрацептиви/ гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування Розувастатину КРКА та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають Розувастатин КРКА та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак така комбінація широко застосовувалася жінкам у клінічних дослідженнях і переносилась добре.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

В клінічних дослідженнях Розувастатин КРКА застосовували супутньо з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і гормонозамісною терапією. Ці дослідження не показали жодних клінічно значущих небажаних взаємодій.

Фузидова кислота

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися за рахунок супутнього системного застосування фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний), поки невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.
Якщо системне лікування фузидовою кислотою є необхідним, то застосування розувастатину має бути припинено протягом усього періоду лікування фузидовою кислотою.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Розувастатину КРКА та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ ритонавір    100 мг), здоровим добровольцям асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24) та С_max розувастатину відповідно. Взаємодія між Розувастатином КРКА та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Розувастатин КРКА у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (визначеної за “тестом смужки”), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та рідко – рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів при застосуванні будь-яких доз Розувастатину КРКА, а особливо при дозах  більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомлялось про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням Розувастатину КРКА, у постмаркетинговий період траплялися частіше при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії, що клінічно проявляються стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинфосфокінази

Рівні креатинфосфокінази не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення креатинфосфокінази, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні креатинфосфокінази значно підвищені (більш як у 5 разів від верхньої межі норми), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень, який більш як у 5 разів перевищує верхню межу норми, починати лікування не слід.

Перед лікуванням

Розувастатин КРКА, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

·           порушення функції нирок;

·           гіпотиреоз;

·           наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;

·           наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;

·           зловживання алкоголем;

·           вік >70 років;

·           ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі;

·           одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (>5 × ВМН).

В період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м'язовий біль, м'язову слабкість або судоми, особливо, якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (>5 × ВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 × В