Зилт 75 мг таблетки №28 KRKA (Словения)

Зилт (Zyllt) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: клопидогрель в виде клопидогреля гидросульфата;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

• 75 мг клопидогреля в виде клопидогреля гидросульфата;

другие составляющие: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное;

Оболочка:  гипромелоза, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172), тальк, пропиленгликоль.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, розового цвета, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Клопидогрель. АТХ В01A С04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GP IIb/IIIa под действием АДФ и, таким образом, ингибирует агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрель также ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются к концу их жизненного цикла, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг обнаруживается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы составляет 75 мг от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и срок кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание. После повторного перорального применения дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро абсорбируется. Средние пиковые концентрации в плазме крови неизмененного клопидогреля (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после применения дозы. Абсорбция составляет по меньшей мере 50% исходя из уровня метаболитов выводимых с мочой клопидогреля.

Распределение. Клопидогрель и основной (неактивный) циркулирующий в крови метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а к другому вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), который был выделенin vitro быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Вывод. Через 120 ч после пероральной дозы меченного ¹⁴ C-клопидогреля у человека примерно 50% препарата выводится с мочой и около 46% с калом в течение. После перорального применения разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и повторного применения.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo , отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Остальные аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые соответствуют сниженному метаболизму, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

Не было выявлено существенных отличий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозировки 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАД (5 мкМ АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% ( 24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли дозировочный режим 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозировки 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и подобными показателям, полученным в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19 при применении режима дозировки 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозировки для этой группы пациентов не был определен. при применении режима дозировки 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозировки для этой группы пациентов не был определен. при применении режима дозировки 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозировки для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатам, приведенным выше, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц с пониженным метаболизмом. ; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составляла 5,9% и 21,4% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТИМИ 28 (n = 227), TRI -T1MI 38 (n=1477), и ACTIVE-A-(n=601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальное последствие, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточное количество пациентов для того, чтобы выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов.

Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовалась у нижеследующих особых категорий пациентов.

Нарушение функции почек. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов менее выражено (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время почти так же, как и у здоровых добровольцев, получающих 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хороша у всех пациентов.

Нарушение функции печени. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелым нарушением функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов такое же, как и у здоровых пациентов.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. Фармакогенетика).

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, которые почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении терапевтических доз клопидогреля у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля животным наблюдалась плохая желудочная переносимость (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крыс в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo , однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самок крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственное влияние препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованное влияние (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические свойства.

Показания

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов:

• которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения в сроки от нескольких дней до 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения в сроки от 7 дней, но не позднее 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
• с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым установили стент после чрескожной коронарной ангиопластики, - в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (AСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST - у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия, в комбинации с AСК.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющих по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и имеющие низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэм. в том числе инсульта.

Противопоказания Зилта

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту лекарственного средства. Тяжелое нарушение функции печени. Острое патологическое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пероральные антикоагулянты: сопутствующее применение клопидогреля с пероральными коагулянтами не рекомендуется, поскольку может увеличиться интенсивность кровотечений. Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МЧС) у пациентов, которые длительное время получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемоста.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, применяющим ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Ингибиторы обратного захвата серотонина (ИЗЗС). ИЗЗС оказывают влияние на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, поэтому сопутствующее применение ИЗЗС с клопидогрелем следует проводить с осторожностью.

Ацетилсалициловая кислота (AСК): ацетилсалициловая кислота не изменяет индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцитов вследствие введения клопидогреля, но клопидогрель усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Однако сопутствующее применение 500 мг AСК 2 раза в сутки в течение одного дня не приводит к значительному увеличению времени кровотечения, удлиненного вследствие применения клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, сопутствующее применение этих препаратов требует осторожности. Однако есть сообщения, что клопидогрель и АСК применяли параллельно в течение периода до 1 года.

Гепарин: поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, сопутствующее применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогреля, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитиков и гепарина оценивали с участием пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобна частоте появления, которая наблюдалась при сопутствующем применении тромболитических средств и гепарина с AСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты: НПВП: сопутствующее применение клопидогреля и напроксена увеличивает количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако до сих пор не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов циклооксигеназы – 2 (ЦОГ-2), с клопидогрелем.

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому как мера пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

К препаратам, являющимся сильными и умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 ч между применениями этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением угнетения агрегации тромбоцитов на 39% (погрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме крови уменьшились на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие продуцирование кислоты в желудке, такие как Н ₂ блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Комбинированная терапия с другими лекарственными средствами: никакого клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при сопутствующем применении клопидогреля с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не наблюдалось. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогреля сопутствующее применение фенобарбитала, циметидина или эстрогенов практически не повлияло.

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась при сопутствующем применении с клопидогрелем. Антациды не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут ингибировать активность цитохрома P450 2C9.

Фенитоин и толбутамид метаболизируются с помощью цитохрома P450 2C9 можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности.

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, данных о взаимодействии клопидогреля с лекарственными средствами, обычно назначаемых больным атетротромбозом, нет. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антиключапетические средства. GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

Значительно меньшая экспозиция активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования тромбоцитов были продемонстрированы у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобистатом). Несмотря на то, что клиническая значимость этих данных неопределенна, поступили спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, которые получали усиленную АРТ и пережили повторные окклюзионные события после устранения обструкции или перенесли тромботические явления из-за нагрузочной схемы лечения клопидов. Экспозиция клопидогреля и среднее ингибирование тромбоцитов могут уменьшаться при одновременном применении ритонавира. Поэтому одновременное применение клопидогреля с усиленным АРТ не рекомендуется.

Особенности применения препарата

Кровотечение и гематологические расстройства.Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если при применении лекарственного средства наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. «Побочные реакции»). Как и другие антитромботические средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы. , ингибиторы обратного захвата серотонина (ИВС) или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений. Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазионных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

В случае планового хирургического вмешательства, временно не требующего применения антитромботических средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациентам следует сообщать врачу (в т. ч. стоматологу) о том, что они применяют клопидогрель, перед назначением им какой-либо операции или перед применением нового лекарственного средства. особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что при лечении клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже обычного и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения.

Полученная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение; применение клопидогреля следует прекратить.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу, и потому требует немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Недавно перенесен ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, получающим одновременно клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19 ). Фармакогенетика: у пациентов с генетически пониженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромботический эффект. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поскольку мера предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19.

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, отек Квинке или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, имеют повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг о наличии признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентам с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью.

Вспомогательные вещества. Зилт содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять.

Зилт содержит масло рициновое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Из-за отсутствия данных о влиянии клопидогреля в период беременности применение лекарственного средства в период беременности не рекомендуется (предосторожность).

Опыты на животных не оказали прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли клопидогрель в грудное молоко человека, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

фертильность. Не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность лабораторных животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Клопидогрель не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы Зилт

Клопидогрель назначать в дозе 75 мг 1 раз в сутки, независимо от еды.

Для пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) - лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-3). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты увеличивает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения схемы до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдается после 3 месяцев терапии;
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрель назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы 300 мг, в комбинации с AСК, с тромболитиками или без них. Лечение клопидогрелем пациентов в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по меньшей мере в течение 4 недель. В этой группе пациентов польза от комбинации клопидогреля с AСК более 4 нед не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг/сут).

В случае пропуска применения дозы:

• если с момента, когда необходимо было применять очередную дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно применить пропущенную дозу, а следующую дозу уже применить в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Нарушение функции почек.

Терапевтический опыт у пациентов с нарушением функции почек ограничен.

Нарушение функции печени.

Терапевтический опыт у пациентов с умеренными нарушениями функций печени из-за возможности геморрагического диатеза ограничен.

Дети

Клопидогрель не следует применять детям (до 18 лет) — исследования по эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов не проводились.

Передозировка

Передозировка после применения клопидогреля может привести к удлинению времени кровотечения с последующими осложнениями. Лечение симптоматическое. Специального антидота к клопидогрелю не существует. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля можно устранить путем трансфузии тромбоцитарной массы.

Побочные реакции Зилта

Клинически значимые побочные действия, отмеченные в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг/сут в целом сравнимо с действием АСК в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола или расы пациентов. Кроме данных клинических исследований, учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых исследованиях, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, применявших клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения составила 9,3%. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличение частоты возникновения значительных кровотечений при применении комбинации клопидогреля + АСК в течение 7 дней после проведения операции аорто-коронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение в течение 5 дней до операции аорто-коронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составляла 9,6% в группе клопидогреля + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения тяжелого кровотечения была сходна в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах пациентов, отмечавшихся по начальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения тяжелых нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и схожей в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-А частота возникновения значительных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7% против 4,3%). В обеих группах значительные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3% в группе клопидогреля + АСК, 3,5% в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5% против 1,8%). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогреля + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1% в группе клопидогреля + АСК и 0,7% в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8% и 0,6% соответственно).

Список побочных реакций посредством таблицы.

Побочные эффекты, которые наблюдались при клинических исследованиях или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до <1/10), редко (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Для каждого класса системы органов побочные эффекты указаны в порядке понижения их тяжести.

Класс системы органов	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко, частота неизвестна*
Со стороны крови и лимфатической системы		Тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия	Нейтропения, включая тяжелую нейтропению	Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гемофилия А, гранулоцитопения, анемия
Со стороны иммунной системы				Синдром Куниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) в связи с реакцией гиперчувствительности к клопидогрелю*, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (таких как тиклопидин, , особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще в японской популяции)*
Психические расстройства				Галлюцинации, запутанность сознания
Со стороны нервной системы		Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение		Изменение вкусового восприятия, агевзия
Со стороны органов зрения		Кровоизлияние в участок глаза (конъюнктивальное, очковое, ретинальное)
Со стороны органов слуха и лабиринта			Головокружение
Со стороны сосудов	Гематома			Тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Носовое кровотечение			Кровотечения респираторных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Желудочно-кишечное кровотечение диарея, абдоминальная боль, диспепсия	Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм	Ретроперитонеальное кровоизлияние	Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны гепатобилиарной системы				Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Подкожное кровоизлияние	Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура)		Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЭП), ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозное высыпание с эозино , экзема, плоский лишай.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Гинекомастия
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани				Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Гематурия		Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови
Общие расстройства	Кровотечение в месте инъекции			Горячка
Изменения в результатах лабораторных исследований		Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов

* Информация касается «частота неизвестна».

Отчет об ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.