Циклоспорин алкалоїд

Циклоспорин алкалоид(Ciklosporin alkaloid) інструкція з використання, дозування

• Склад
• Лікарська форма
• Фармакотерапевтична група
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування

склад

діюча речовина: ciclosporin;

1 капсула м'яка містить циклоспорину 25 мг, 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: етанол безводний; токоферолу ацетат; діетиленгліколю моноетиловий ефір; олеїлмакроголгліцериди; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована;

оболонка капсули: желатин, гліцерин, пропіленгліколь, титану діоксид (e 171), заліза оксид чорний (e 172) (у капсулах по 25 мг та 100 мг).

лікарська форма

капсули м'які.

основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 25 мг і 100 мг: сірі м'які капсули, що містять маслянистий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.

капсули по 50 мг: білі м'які капсули, що містять маслянистий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.

фармакотерапевтична група

імуносупресанти. інгібітори кальциневрину.

код атх l04a d01.

фармакологічні властивості

фармакодинаміка.

циклоспорин (також відомий як циклоспорин a) є циклічним поліпептидом, що складається з 11 амінокислот. циклоспорин є імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкої кишки, легенів. дослідження показують, що циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій відносно алотрансплантата, шкірних реакцій гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, обумовленого ад'ювантом фройнда, хтпх і залежне від т-лімфоцитів утворення антитіл.

циклоспорин є селективним імуносупресантом, що інгібує активацію кальційневрину лімфоцитів у фазі g0 або g1 клітинного циклу. таким чином, запобігає активації т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антигензалежному вивільненню лімфокінів, включаючи інтерлейкін-2 (чинник росту т-лімфоцитів).

циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. на відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів.

пацієнти, які отримують циклоспорин, менш сприйнятливі до інфекції, ніж пацієнти, які одержують інші імуносупресанти.

була доведена ефективність застосування циклоспорину при пересадці кісткового мозку і солідних органів у людини для попередження і лікування відторгнення і хтпх, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.

фармакокінетика.

максимальна концентрація у крові (c_max) досягається впродовж 1-2 годин (t_max). абсолютна біодоступність становить 30-60 %. міжіндивідуальна варіабельна фармакокінетики і варіабельність фармакокінетики циклоспорину в одного і того ж пацієнта становить 10-20 % для auc і c_max у здорових добровольців. циклоспорин можна приймати незалежно від вживання їжі.

розподіл.

циклоспорин розподіляється переважно поза кров'яним руслом. у крові 33-47 % циклоспорину знаходиться в плазмі, 4-9 % – у лімфоцитах, 5-12 % – у гранулоцитах і 41-58 % – в еритроцитах. зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) становить приблизно 90 %.

метаболізм.

циклоспорин піддається біотрансформації з утворенням приблизно 15 метаболітів. існує декілька шляхів метаболізму.

виведення.

циклоспорин виводиться переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею (причому в незміненому вигляді виводиться тільки 0,1 %).

величини кінцевого t_1/2 циклоспорину дуже варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. кінцевий t_1/2 при незміненій функції печінки становить приблизно 6,3 години; у хворих з тяжкими захворюваннями печінки – приблизно

20,4 години.

фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

пацієнти літнього віку.

дані про абсорбцію препарату у пацієнтів літнього віку відсутні. незважаючи на це, розподіл циклоспорину у таких пацієнтів не відрізняється від розподілу у пацієнтів середнього віку.

діти.

в середньому у дітей виведення циклоспорину певною мірою більш швидке, ніж у дорослих. тому може бути необхідне застосування більш високих доз (відносно маси тіла) для отримання таких самих рівнів препарату у крові.

ниркова недостатність.

наявність ниркової недостатності не має значного клінічного впливу на фармакокінетику, оскільки виведення циклоспорину головним чином відбувається із жовчю.

печінкова недостатність.

печінкова недостатність уповільнює виведення циклоспорину. тому у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці та рівня циклоспорину у крові з відповідною корекцією дози.

нефротичний синдром.

пероральний прийом препарату пацієнтами з нефротичним синдромом не призводить до змін у фармакокінетиці. корекція дози у таких випадках не потрібна.

показання

показання при трансплантаціях

трансплантація солідних органів:

• запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованих серцево-легеневого алотрансплантату, алотрансплантату легень та підшлункової залози;
• лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

трансплантація кісткового мозку:

• запобігання відторгненню трансплантата;
• запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

показання, не пов'язані з трансплантацією

ендогенний увеїт:

• активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним;
• увеїт при захворюванні бехчета з повторними загостреннями запалення із поширенням на сітківку ока.

нефротичний синдром:

• ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром або сегментарний гломерулосклероз у дорослих і дітей, які не відповідають на традиційну терапію цитостатиками, але тільки у випадку, коли показники функції нирок становлять принаймні 50 % від норми;
• індукція або підтримання ремісії;
• підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

ревматоїдний артрит:

• лікування тяжких форм ревматоїдного артриту, коли стандартна специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною;

псоріаз:

• тяжкі форми псоріазу, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

атопічний дерматит:

• тяжкі форми атопічного дерматиту, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

протипоказання

• підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких допоміжних речовин препарату;
• порушення функції нирок, за винятком нефротичного синдрому та ниркової недостатності, коли у зв'язку із захворюванням спостерігається помірне зростання значень початкового рівня креатиніну сироватки крові (не більше 200 мкмоль/л у дорослих та не більше 140 мкмоль/л у дітей), яке поліпшується та лікується так, як це дозволено (не більше 2,5 мг/кг/добу);
• недостатньо контрольована артеріальна гіпертензія;
• недостатньо контрольовані інфекційні захворювання;
• наявність в анамнезі вже відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого типу, за винятком передракових або злоякісних змін шкіри;
• одночасне застосування з такролімусом;
• одночасне застосування циклоспорину та розувастатину. терапію із застосуванням статинів слід тимчасово припинити пацієнтам з ознаками або симптомами міопатії, а також пацієнтам у яких наявні фактори ризику розвитку схильності до серйозних уражень нирок, у тому числі ниркової недостатності, а також до гострого некрозу м'язів;
• одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять hypericum perforatum (звіробій звичайний);
• одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника р-глікопротеїну (pgp) або органічних аніонів транспортних білків (оатб), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад з бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

харчові взаємодії.

при одночасному застосуванні грейпфрутовий сік збільшує біодоступність циклоспорину.

лікарські взаємодії.

нижче зазначено ті препарати, для яких взаємодії задокументовані і вважаються клінічно значущими.

як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі або цільній крові шляхом конкуруючого інгібування або індукції дії ферментів печінки, особливо сурза4, що беруть участь у метаболізмі та виведенні циклоспорину. також циклоспорин є інгібітором сурза4 та кінцевим переносником р-глікопротеїну (pgp) для багатьох лікарських препаратів. це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, які є субстратами сурза4 або pgp.

препарати, що є причиною розвитку синергічної нефроmоксичності.

ацикловір, аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин в, ципрофлоксацин, фуросемід, манітол, мелфалан, триметоприм (+сульфаметоксазол), ванкоміцин, нпзп (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), антагоністи гістамінових н2-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.

слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням cyp3a4 та/або p-gp. одночасне застосування циклоспорину та розувастатину протипоказане.

препарати, які знижують концентрацію циклосnорину.

очікується, що всі індуктори cyp3a4 та/або р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно; орлістат, рифампіцин, октреотид, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, препарати, які містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять hypericum perforatum (звіробій звичайний) з препаратом циклоспорин алкалоїд через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і, таким чином, зниження терапевтичного ефекту.

рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у

3-5 разів.

октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може бути потрібне збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

препарати, які збільшують концентрацію циклоспорину.

усі інгібітори cyp3a4 та/або р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (у високих дозах), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4-7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.

антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше, ніж удвічі.

верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2-3 рази.

одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (auc) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.

аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (близько 50 діб).

повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.

дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.

іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати c_max даного лікарського засобу приблизно на 20 %.

інші значущі взаємодії з лікарськими засобами.

одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призвести до збільшення кількості випадків гіперплазії ясен порівняно з такою при застосуванні тільки одного циклоспорину. після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну аuс лерканідипіну зростає втричі, аuс циклоспорину збільшується на 21 %. тому одночасне застосування циклоспорину і лерканідипіну рекомендується призначати з обережністю.

встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. одночасне застосування циклоспорину та нпзп, які мають низький ефект «першого проходження» (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), як правило, не пов'язане зі зростанням їх біодоступності. циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів гмг-коа-редуктази (статинів) та етопозиду.

у пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може посилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок.

якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину, та щоб можна було зменшити дозу або відмінити препарат.

при застосуванні циклоспорину у пацієнтів, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та, у рідкісних випадках, флувастатин, повідомлялося про випадки розвитку міотоксичності, які включали біль у м'язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. при одночасному застосуванні з циклоспорином дозу цих статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, що наведені у відповідній інформації про призначення. зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені у таблиці. терапію статинами можна тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

узагальнення змін значень експозиції широко застосовуваних статинів при одночасному призначенні з циклоспорином

слід бути обережними при одночасному призначенні циклоспорину з лерканідипіном.

після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання c_max аліскірену, субстрату p-gp, приблизно у 2,5 раза та зростання auc приблизно у 5 разів. однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. одночасне призначення циклоспорину та аліскірену не рекомендується.

одночасне застосування дабігатрану етексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину відносно p-gp.

підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося в ході досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

з обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори апф, антагоністи рецепторів ангіотензину іі) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові. при одночасному застосуванні з бозентаном циклоспорин збільшує рівні бозентану у плазмі крові.

циклоспорин також може збільшувати рівні репаглініду у плазмі крові, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

рекомендації.

необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок (зокрема рівня креатиніну сироватки) у пацієнтів, які одночасно приймають препарати, що можуть спричинити синергічну нефротоксичність. у випадку значного ниркового порушення необхідно зменшити дозування іншого препарату або розглянути альтернативне лікування. існують окремі повідомлення, що у реципієнтів трансплантата спостерігається порушення функції нирок, яке має оборотний характер (пов'язане зі зростанням рівня креатиніну сироватки) і виникає після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. у випадку значного порушення функції нирок слід відмінити комбіновану терапію.

реципієнтам, які перенесли трансплантацію, необхідно проводити часте визначення рівнів циклоспорину у крові, зокрема на початку та наприкінці лікування іншими препаратами; у разі необхідності дозу циклоспорину потрібно скоригувати. при показаннях, не пов'язаних із трансплантацією, визначення концентрації циклоспорину у крові є умовним, оскільки взаємозв'язок між рівнями препарату у крові та клінічними ефектами був продемонстрований менш чітко. у випадку одночасного застосування препаратів, які, як відомо, підвищують рівень циклоспорину у крові, більш важливе значення може мати частий контроль функції нирок та ретельне спостереження за появою небажаних ефектів дії препарату, ніж визначення рівня циклоспорину у плазмі.

ніфедипін.

слід уникати одночасного застосування ніфедипіну пацієнтам, у яких раніше під час лікування циклоспорином розвинулась гіперплазія ясен.

нпзп.

пацієнти, які застосовують нпзп з високим ефектом «першого проходження» (наприклад диклофенак), повинні застосовувати ці препарати у більш низьких дозах, ніж ті пацієнти, які не застосовують циклоспорин.

дигоксин, колхіцин, інгібітори гмг-ко-а редуктази.

якщо будь-який із цих препаратів застосовують одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг з метою раннього виявлення проявів токсичності та подальшого зниження дози або відміни препарату. взаємодія між лікарськими засобами з більшою вірогідністю виникає у пацієнтів літнього віку.

препарат містить етанол. етанол може взаємодіяти з іншими лікарськими препаратами.

застосування повторних доз амбризентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбризентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10 %).

в онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

діти

дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.

особливості застосування

циклоспорин можуть призначати тільки лікарі, які спеціалізуються на трансплантації органів, дерматології, нефрології або ревматології. спостереження за хворими слід проводити тільки в тих медичних закладах, які забезпечені адекватним лабораторним та медичним устаткуванням. лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо лікування хворого.

у пацієнтів із кістозним фіброзом може бути порушене поглинання інгібіторів кальциневрину.

лімфоми та інші злоякісні пухлини.

у зв’язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних пухлин шкіри, при лікуванні циклоспорином хворих слід попереджати про необхідність уникати прямої дії сонячних променів.

рекомендується регулярний контроль шкіри, а також гістологічне дослідження підозрілих змін.

інфекції.

слід дотримуватися особливої обережності пацієнтам з невилікуваними гострими інфекціями.

як і у разі застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. у пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (pvan), зокрема вк-вірусної нефропатії (bkvn) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з jc-вірусом (pml). ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.

токсичний вплив на нирки.

циклоспорин може призвести до порушення функції нирок. тому початкові значення креатиніну потрібно встановити до початку лікування циклоспорином. протягом лікування циклоспорином частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень після зниження дози. впродовж перших 3 місяців лікування рівні креатиніну і сечовини в сироватці крові потрібно перевіряти кожні 2 тижні. у деяких пацієнтів довготривале застосування циклоспорину може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. таким чином, необхідний частий моніторинг функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями з урахуванням конкретних показань щодо призначення лікарського засобу. у разі пересадки нирки у пацієнтів з дуже високим рівнем циклоспорину в крові з подальшим погіршенням ниркової функції і за відсутності реакції на відповідне зниження дози слід провести відповідні діагностичні дослідження, наприклад ниркову біопсію.

гепатотоксичність.

циклоспорин також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. у деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

пацієнти літнього віку (від 65 років).

необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

моніторинг рівнів циклоспорину.

при застосуванні препарату пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (верх) (також для визначення кількості незміненого препарату). при кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).

у реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

слід пам'ятати, що концентрація циклоспорину в крові, плазмі або сироватці – це тільки один із багатьох чинників, які характеризують клінічний стан хворого. концентрація циклоспорину є тільки одним із факторів, що визначають режим дозування, і розглядається у взаємозв'язку з різними клінічними і лабораторними показниками.

артеріальна гіпертензія.

під час лікування циклоспорином рекомендується регулярний контроль артеріального тиску. якщо виявиться артеріальна гіпертензія, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипін. лікування циклоспорином слід припинити, якщо артеріальну гіпертензію не можна контролювати відповідною антигіпертензивною терапією.

підвищення рівнів ліпідів у крові.

в окремих випадках циклоспорин спричинює оборотне підвищення ліпідів крові, тому рекомендується визначати вміст ліпідів у крові до лікування і через місяць після початку терапії. при підвищенні вмісту ліпідів слід обмежити вживання жирів із їжею і, якщо необхідно, знизити дози циклоспорину.

гіперкаліємія.

при прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. з обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину іі) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. у таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

гіпомагніємія.

прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перитрансплантаційний період. протягом перитрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, особливо якщо спостерігаються неврологічні симптоми. якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.

гіперурикемія.

слід дотримуватися обережності пацієнтам з гіперурикемією, оскільки циклоспорин може підвищити рівень сечової кислоти.

живі атенуйовані вакцини.

під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.

взаємодії.

слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію cyp3a4 та/або р-глікопротеїну (див. розділ «взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

циклоспорин є інгібітором cyp3a4, мультилікарським ефлюксним переносником р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (оатб) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). циклоспорин посилює експозицію інгібіторів гмг-коа-редуктази (статинів). при одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно з рекомендаціями, зазначеними в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення auc останнього збільшувалося у 3 рази, а значення auc циклоспорину підвищувалося на 21 %. тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін auc останнього, але значення auc циклоспорину підвищувалося на 27 %. тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю, з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше 3 години.

циклоспорин не слід призначати у поєднанні з іншими інгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскільки це може призвести до збільшення ризику появи побічних ефектів (див. розділ «взаємодія з іншими лікарськими засобами і інші види взаємодій») без поліпшення ефективності.

грейпфрутовий сік підвищує рівень циклоспорину в крові, взаємодіючи із системою цитохрому p450. зміни рівня циклоспорину в крові відрізняються в окремих випадках і не є передбачуваними. тому рекомендується уникати спільного прийому циклоспорину та грейпфрутового соку.

застосування лікарських засобів, які можуть спричинити гіперплазію ясен (наприклад ніфедипіну), слід уникати пацієнтам, у яких розвивається проліферація ясен при прийомі циклоспорину (див. розділ «побічні реакції»). рекомендується регулярний контроль за станом зубів (наприклад, кожні

3 місяці). для того, щоб виключити або зменшити гіперплазію ясен, рекомендується проводити професійне чищення зубів і дотримуватися гігієни порожнини рота.

циклоспорин може збільшити ризик розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. пацієнти з ознаками підвищеного внутрішньочерепного тиску повинні пройти обстеження, а якщо діагностовано доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію, циклоспорин слід відмінити через можливий ризик необоротної втрати зору.

особливі допоміжні речовини.

препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, гідрогенізовану, що може спричинити розлад шлунка і діарею.

препарат містить етанол:

циклоспорин алкалоїд, м'яка капсула 25 мг, містить 25 мг чистого етанолу; м'яка капсула 50 мг містить 50 мг чистого етанолу; м'як