Пегасіс

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Пегасіс Ò

(Pegasys^Ò)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: peginterferon alfa-2а.

1 попередньо наповнений шприц (0,5 мл розчину для ін’єкцій) містить 135 мкг або 180 мкг пегінтерферону альфа-2а

допоміжні речовини: натрію хлорид; спирт бензиловий; натрію ацетат, тригідрат; полісорбат 80; кислота оцтова льодяна; кислота оцтова, 10% розчин до рН 6,0; натрію ацетат, тригідрат, 10% розчин до рН 6,0; вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: Прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Інтерферони. Пегінтерферон альфа-2а.

Код АТХ L03A B11.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Пегільований інтерферон альфа-2а (Пегасіс^®) являє собою кон’югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а зі ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну. Середня молекулярна маса сполуки становить приблизно 60 000, близько 20 000 припадає на білкову складову. Інтерферон альфа-2а виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК і є похідним продуктом клонованого гена людського лейкоцитарного інтерферону, введеного і експресованого в клітинах E. coli. Іn vitro Пегасіс^® чинить противірусну та антипроліферативну дію, що є характерним для інтерферону альфа-2а.

Фармакодинамічні ефекти. У пацієнтів з вірусним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) при відповіді на терапію препаратом Пегасіс^® у дозі 180 мкг має дві фази. Перша фаза відмічається через 24 – 36 годин після першої ін’єкції препарату, друга фаза – протягом наступних 4 – 16 тижнів у пацієнтів зі стійкою вірусологічною відповіддю.

Рибавірин не виявляє значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після однократного підшкірного введення 180 мкг препарату Пегасіс^® здоровим добровольцям препарат визначається в сироватці крові через 3 – 6 годин. Через 24 години концентрація в сироватці крові досягає 80 % від максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривале, максимальна концентрація у сироватці крові відзначається через 72 – 96 годин після введення препарату. Абсолютна біодоступність пегінтерферону альфа-2а становить 84 % і аналогічна такій біодоступності інтерферону альфа-2а.

Розподіл. Пегінтерферон альфа-2а виявляється переважно в крові і позаклітинній рідині. Об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss) після внутрішньовенного введення становить 6 –14 л. За даними мас-спектрометрії, досліджень розподілу по тканинах і ауторадіолюмінографії усього тіла, які отримані в дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляється у високих концентраціях в крові, а також в печінці, нирках і кістковому мозку.

Метаболізм. Особливості метаболізму препарату Пегасіс^® охарактеризовані не повністю. Однак дослідження на щурах свідчать, що препарат з радіоізотопною міткою виводиться переважно нирками.

Виведення. Системний кліренс пегінтерферону альфа-2а у людини у 100 разів нижчий, ніж аналогічний показник інтерферону альфа-2а. Після внутрішньовенного введення термінальний період напіввиведення у здорових добровольців становить близько 60 – 80 годин, тоді як відповідний показник стандартного інтерферону – 3 – 4 години. Після підшкірного введення термінальний період напіввиведення становить близько 160 годин (від 84 до 353 годин). Термінальний період напіввиведення може відображати не лише фазу виведення сполуки, але також і стійку абсорбцію препарату Пегасіс^®.

Лінійність/нелінійність. При введенні препарату Пегасіс^® 1 раз на тиждень спостерігається дозозалежне збільшення системного впливу у здорових добровольців і у пацієнтів з хронічним гепатитом В або С. У хворих на хронічний гепатит В або С через 6 –8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а при застосуванні один раз на тиждень досягається рівноважна концентрація, яка в 2 – 3 рази вища, ніж після однократного введення. Після 8-го тижня лікування при введенні препарату один раз на тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення пікової і кінцевої концентрації становить 1,5 – 2,0. Концентрації препарату Пегасіс^® у сироватці крові підтримуються протягом тижня (168 годин) після введення.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Хворі з порушенням функції нирок

У клінічному дослідженні брали участь 50 пацієнтів з ХГС з порушенням функції нирок середнього ступеня (кліренс креатиніну від 30 дo 50 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв), або з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), яким необхідний хронічний гемодіаліз (ХГ).

У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня, які отримували Пегасіс^® у дозі 180 мкг один раз на тиждень, експозиції пегінтерферону aльфа-2a у плазмі крові були подібними до таких у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, які отримували Пегасіс^® у дозі 180 мкг один раз на тиждень, експозиція пегінтерферону альфа-2а була на 60% вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня рекомендується знижена доза препарату Пегасіс^® 135 мкг один раз на тиждень. У 13 пацієнтів з ТСНН, яким необхідний хронічний гемодіаліз, застосування препарату Пегасіс^® у дозі 135 мкг один раз на тиждень призводило до зниження експозиції пегінтерферону альфа-2а на 34% порівняно з такою у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Однак, в декількох незалежних дослідженнях було продемонстровано, що у пацієнтів з ТСНН доза 135 мкг була безпечною, ефективною, та добре переносилася.

Стать

Фармакокінетичні показники препарату Пегасіс^® у здорових добровольців жіночої і чоловічої статі після одноразової підшкірної ін’єкції були порівняними.

Діти

У популяційному фармакокінетичному дослідженні 14 дітей віком від 2 до 8 років із хронічним гепатитом С отримували монотерапію препаратом Пегасіс^® у дозі, розрахованій за формулою: 180 мгк × площа поверхні тіла дитини/1,73 м². Фармакокінетична модель, розроблена на основі результатів цього дослідження, показала лінійний вплив площі поверхні тіла на встановлений кліренс препарату у дітей з вивченим віковим діапазоном. Тому чим менша площа поверхні тіла – тим менший кліренс препарату і вища результуюча експозиція. Середня прогнозована експозиція (AUC) в інтервалах між застосуванням препарату – на 25 – 70% вища порівняно із такою у дорослих, які отримують фіксовану дозу – 180 мкг.

Хворі літнього та похилого віку

У пацієнтів віком понад 62 роки всмоктування препарату Пегасіс^® після одноразової підшкірної ін’єкції у дозі 180 мкг було сповільненим (однак стійким) у порівнянні з таким у молодих здорових добровольців (t_max 115 годин у порівнянні з 82 годинами). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) дещо збільшується у пацієнтів віком понад 62 роки (1663 у порівнянні з 1295 нг х год/мл), однак максимальні концентрації у пацієнтів до і понад 62 роки були однакові (9,1 і 10,3 нг/мл відповідно). З урахуванням даних щодо експозиції, фармакодинамічної відповіді і переносимості, зниження початкової дози препарату таким пацієнтам не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хворі з порушенням функції печінки

Фармакокінетика препарату Пегасіс^® у здорових добровольців і хворих на гепатит С або В була схожою. У хворих з цирозом (клас А за шкалою Чайлда – П’ю) фармакокінетичні характеристики такі ж, як у хворих без цирозу.

Місце ін’єкції

Підшкірне введення препарату Пегасіс^® можна здійснювати у ділянки передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування, на основі AUC, був на 20 – 30% вищим при ін’єкції саме в ці ділянки. Концентрація препарату була нижчою, коли Пегасіс^® вводили підшкірно в ділянку плеча.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хронічний гепатит С

Дорослі пацієнти

Пегасіс^Ò у комбінації з іншими лікарськими засобами показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Щодо специфічної активності стосовно генотипу вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Спосіб застосування та дози».

Діти віком від 5 років

У комбінації з рибавірином для лікування хронічного гепатиту С у раніше нелікованих дітей і підлітків віком від 5 років із позитивним аналізом сироватки на РНК вірусу гепатиту С (ВГС).

При вирішенні питання про початок лікування педіатричних пацієнтів важливо врахувати пригнічення росту, індуковане комбінованою терапією. Невідомо, чи пригнічення росту є оборотним. Рішення про призначення лікування слід приймати індивідуально для кожного пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Хронічний гепатит В

Дорослі пацієнти

Лікування HВеAg-позитивного і HВeAg-негативного хронічного гепатиту В (ХГВ) у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки і ознаками вірусної реплікації, підвищеним рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та/або фіброзом (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти віком від 3 років

Лікування HВеAg-позитивного ХГВ у дітей та підлітків віком від 3 років, які не мають цирозу, з ознаками вірусної реплікації та постійно підвищеним рівнем АЛТ у сироватці крові. Для прийняття рішення про початок лікування дітей див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування».

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до діючої речовини, інтерферонів альфа або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).
• Аутоімунний гепатит.
• Тяжка печінкова недостатність або декомпенсований цироз печінки.
• Наявність в анамнезі тяжкої хвороби серця, у тому числі нестабільної або неконтрольованої хвороби серця протягом попередніх 6 місяців (див. розділ «Особливості застосування»).
• Цироз із сумою балів ≥6 за шкалою Чайлда-П’ю у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС, окрім випадків, коли підвищення даного показника пов’язане з непрямою гіпербілірубінемією внаслідок прийому таких препаратів, як атазанавір та індинавір.
• Комбінація з телбівудином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Новонароджені та діти віком до 3 років, оскільки препарат містить як допоміжну речовину спирт бензиловий (див. розділ «Особливості застосування»).
• Діти з наявними тяжкими психічними розладами, особливо тяжкою депресією, суїцидальним настроєм і суїцидальними спробами або наявністю таких розладів в анамнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише в дорослих.

Терапія препаратом Пегасіс^® у дозуванні 180 мкг/тиждень протягом 4-х тижнів не впливала на фармакокінетичний профіль толбутаміду, мефенитоїну, дапсону і дебризохіну у здорових добровольців чоловічої статі, що свідчить про те, що Пегасіс^® in vivo не впливає на метаболічну активність ізоферментів цитохрому Р450, 3А4, 2С9, 2С19 та 2D6.

У тому самому дослідженні відзначалося збільшення AUC теофіліну (маркера активності цитохрому Р450 1А2) на 25%, що свідчить про те, що Пегасіс^® є інгібітором активності цитохрому Р450 1А2. При супутньому застосуванні теофіліну та препарату Пегасіс^® слід контролювати концентрацію теофіліну у сироватці крові та належним чином коригувати дозу цього препарату. Взаємодія між теофіліном та препаратом Пегасіс^® досягає максимального рівня, вірогідно, через більше ніж 4 тижні застосування препарату Пегасіс^®.

Пацієнти, інфіковані лише вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В. У дослідженні фармакокінетики у 24 пацієнтів з ВГС, які супутньо застосовували метадон у підтримуючих дозах (середня – 95 мг; інтервал доз, 30 – 150 мг), лікування препаратом Пегасіс^® у дозуванні 180 мкг підшкірно один раз на тиждень протягом 4 тижнів призводило до зростання середніх рівнів метадону на 10% – 15% порівняно з вихідним значенням. Клінічна значущість цих даних невідома; однак за пацієнтами слід спостерігати щодо симптомів токсичного впливу метадону. Особливо слід розглянути ризик подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймають метадон у високих дозах.

Рибавірин, інгібуючи інозин-монофосфат-дегідрогеназу, впливати на у метаболізм азатіоприну; це призводить до кумуляції 6-метилтіоінозин монофосфатази (6-МТІМФ), що супроводжується мієлотоксичністю у пацієнтів, які лікуються азатіоприном. Слід уникати супутнього застосування пегінтерферону альфа-2а і рибавірину з азатіоприном. В окремих випадках, коли користь від супутнього застосування рибавірину та азатіоприну виправдовує можливий ризик, рекомендується пильно контролювати гематологічні показники протягом терапії азатіоприном стосовно ознак мієлотоксичності і у разі їх виникнення припинити застосування цих препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати піддосліджень фармакокінетики в рамках основних досліджень фази ІІІ не свідчили про фармакокінетичну взаємодію між ламівудином та препаратом Пегасіс^® у пацієнтів з ВГВ або між препаратом Пегасіс^® та рибавірином у пацієнтів з ВГС.

У клінічному дослідженні комбінації телбівудину в дозі 600 мг на добу з пегільованим інтерфероном альфа-2а в дозі 180 мкг один раз на тиждень підшкірно було встановлено, що така комбінація асоційована з підвищеним ризиком розвитку периферичної нейропатії у пацієнтів з ВГВ. Механізм цього явища невідомий; тому супутнє застосування телбівудину та інших інтерферонів (пегільованих чи стандартних) також може супроводжуватися підвищеним ризиком. Більше того, користь від застосування телбівудину з інтерфероном альфа (пегільованим або стандартним) на сьогодні не встановлена. Тому комбінація препарату Пегасіс^® з телбівудином протипоказана (див. розділ «Протипоказання»).

Коінфекція ВІЛ – ВГС. Не відзначалося виражених ознак міжлікарської взаємодії у 47 пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ – ВГС, які завершили 12-тижневе піддослідження фармакокінетики з вивчення впливу рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудину та зидовудину або ставудину). Однак через значну варіабельність довірчі інтервали були досить широкими. Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) не впливало на плазмову експозицію рибавірину.

Не рекомендується супутнє застосування рибавірину та диданозину. Експозиції диданозину або його активного метаболіту (дидеоксіаденозин-5’-трифосфату) in vitro зростали при супутньому застосуванні диданозину з рибавірином. На фоні прийому рибавірину відзначено випадки летальної печінкової недостатності, а також периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії/лактоацидозу.

Загострення спричиненої рибавірином анемії відзначалося при застосуванні зидовудину як складової терапії ВІЛ, хоча точний механізм цього явища досі не з'ясований. Через підвищений ризик анемії не рекомендується застосовувати рибавірин супутньо із зидовудином (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути альтернативу зидовудину у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо вона вже встановлена. Це особливо важливо для пацієнтів із наявністю в анамнезі спричиненої зидовудином анемії.

Особливості застосування.

Нейропсихічні розлади. У деяких хворих, як під час лікування препаратом Пегасіс^®, так і протягом 6 місяців після припинення лікування, спостерігалися тяжкі побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС), зокрема: депресія, суїцидальний настрій і суїцидальні спроби. При терапії інтерферонами альфа спостерігалися й інші побічні реакції з боку ЦНС, у тому числі агресивна поведінка, іноді направлена проти інших людей (наприклад гомоцидні ідеї), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та зміна психічного стану. Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам’ятати про потенційну серйозність вказаних небажаних явищ і необхідність відповідного лікування. Якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються або виявляється суїцидальний настрій, рекомендується відмінити терапію препаратом Пегасіс^® і призначити відповідне лікування.

Пацієнти з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі). Якщо приймається рішення про необхідність лікування препаратом Пегасіс^® пацієнтів з тяжкими психічними захворюваннями (в тому числі в анамнезі), то терапію слід починати лише після проведення відповідного обстеження і лікування психічного розладу.

Лікування препаратом Пегасіс^® протипоказане дітям та підліткам з наявними тяжкими психічними розладами (див. розділ «Протипоказання»), або з такими розладами в анамнезі.

Пацієнти, які вживають/зловживають психоактивними речовинами. При лікуванні інтерферонами альфа у пацієнтів, інфікованих ВГС і які одночасно мають розлади, пов’язані із зловживанням психоактивними речовинами (алкоголь, канабіс тощо), існує підвищений ризик розвитку психічних розладів або загострення вже існуючих психічних розладів. Якщо приймається рішення про призначення інтерферонів альфа, перед початком лікування слід ретельно оцінити та відповідним чином контролювати наявність супутніх психічних розладів і потенційне вживання інших речовин. При необхідності слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи залучення психіатра або нарколога для обстеження, лікування і нагляду за пацієнтами. За такими пацієнтами слід вести ретельний нагляд у ході лікування і після його завершення. Рекомендується раннє втручання при повторному виникненні або розвитку психічних розладів і вживанні психоактивних речовин.

Ріст і розвиток (діти). В ході терапії препаратом Пегасіс^®, який застосовують як монотерапію або у комбінації з рибавірином, що триває до 48 тижнів, у пацієнтів віком від 3 до 17 років часто спостерігаються втрата маси тіла і пригнічення росту (див. розділ «Побічні реакції»).

Очікувану користь від лікування слід ретельно оцінювати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням даних щодо безпеки для дітей і підлітків, отриманих у клінічних дослідженнях (див. розділ «Побічні реакції»).

Важливо враховувати, що лікування препаратом Пегасіс^®, який застосовують як монотерапію або у комбінації з рибавірином, індукує пригнічення росту впродовж лікування; зворотність цього явища не визначена.

Ризик пригнічення росту слід оцінювати з урахуванням особливостей захворювання у дитини, таких як підтверджене прогресування захворювання (зокрема фіброз), супутні захворювання, які можуть негативно впливати на прогресування захворювання (такі як коінфекція ВІЛ), а також прогностичні фактори відповіді (у разі ВГВ-інфекції – переважно генотип ВГВ та рівні АЛТ; у разі ВГС-інфекції – переважно генотип ВГС та рівні РНК ВГС).

Якщо це можливо, дитину слід лікувати після пубертатного стрибка росту для мінімізації ризику пригнічення росту. Немає даних щодо тривалого впливу на статеве дозрівання.

З метою покращення відстежування біологічних лікарських засобів торговельна назва та номер серії застосованого препарату має бути чітко задокументована (або зазначена) у медичних документах пацієнта.

Лабораторні показники до і під час лікування

До початку лікування препаратом Пегасіс^® хворим рекомендується зробити стандартні загальні клінічні і біохімічні аналізи крові.

Пегасіс^® можна призначати при таких лабораторних показниках: кількість тромбоцитів ³ 90 000 клітин/мм³, абсолютне число нейтрофілів ³ 1500 клітин/мм³, та належному контролі функції щитовидної залози (ТТГ та Т4).

Гематологічний аналіз слід повторити після 2-го та 4-го тижнів, біохімічний аналіз слід провести через 4 тижні. Додаткові аналізи потрібно проводити періодично впродовж лікування (у т.ч. моніторинг глюкози).

У клінічних дослідженнях застосування препарату Пегасіс^® супроводжувалось зниженням як загального числа лейкоцитів, так і абсолютного числа нейтрофілів (АЧН), зазвичай в перші 2 тижні терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Прогресуюче зниження АЧН через 8 тижнів терапії зустрічалося нечасто. Зменшення АЧН було оборотним після зменшення дози або відміни препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), у більшості пацієнтів показник АЧН досягав нормального значення через 8 тижнів і повертався до початкового значення в усіх пацієнтів приблизно через 16 тижнів.

При лікуванні препаратом Пегасіс^® спостерігалося зменшення числа тромбоцитів, яке протягом періоду спостереження після лікування поверталося до початкового рівня (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках може бути потрібна зміна дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В клінічних дослідженнях при комбінованому лікуванні препаратом Пегасіс^® і рибавірином виникнення анемії (гемоглобін ≤ 10 г/дл) спостерігалося у 15 % пацієнтів з хронічним гепатитом С. Частота виникнення анемії залежить від тривалості курсу терапії і дози рибавірину (див. розділ «Побічні реакції»). У жінок ризик розвитку анемії вищий.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Пегасіс^® у комбінації з іншими потенційно мієлотоксичними препаратами.

У публікаціях описано виникнення панцитопенії (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія) і пригнічення кісткового мозку протягом 3 – 7 тижнів п