Инструкция к препарату Норфепим порошок для раствора для инъекций 1 г/0,5 г флакон №1

Норфепим (Norfepim) инструкция по применению

Состав

Действующие вещества:

• 1 флакон (1 г/0,5 г) содержит: цефепим (в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-Аргинина) 1 г; сульбактам (в виде сульбактама натрия) 0,5 г;
• 1 флакон (2 г/1 г) содержит: цефепим (в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-Аргинина) 2 г; сульбактам (в виде сульбактама натрия) 1 г.

Лекарственная форма

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства

 Почти белый или желтый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Беталактамные антибиотики цефалоспориновой группы.

Код ATХ J01D A.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цефепим – цефалоспориновый антибиотик IV поколения.

Цефепим имеет более высокую, чем цефалоспорины III поколения, сродство к основным пенициллинсвязывающим белкам (ПЗБ) грамотрицательных бактерий PBPs 1, PBPs 2, PBPs 3 (РВРs1, РВРs 2, РВРs 3 в Е. coli, РВРs 3 в Е. coli, РВРs 3 aeruginosa и РВРs2 и РВРs 3 в E. cloacae). Способность цефепима связываться и блокировать пенициллинсвязывающие белки грамположительных бактерий (1а, 1б, 2 – S.aureus, S.pneumonie) также превышает такие свойства цефалоспоринов ІІІ поколения. В общем, активность цефепима к ПЗБ грамотрицательных бактерий выше, чем к ПЗБ грамотрицательных бактерий.

Цефепим является цветоном и за счет наличия в молекуле положительного и отрицательного зарядов хорошо растворим в воде и легко проникает через порыни каналы стенки грамотрицательных микроорганизмов.

Цефепим имеет низкое сродство и высокую стабильность к гидролизу большинством бета-лактамаз, в том числе и хромосомных и плазмидных расширенного спектра, разрушающих цефалоспорины ІІІ поколения.

Более высокая, чем у цефалоспоринов ІІІ поколения, активность в отношении основных ПЗБ грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивость к бета-лактамазам, легкость проникновения через стенку грамотрицательных бактерий обусловливают сбалансированный антимикробный спектр действия цефепима, высокую активность в отношении.

Сульбактам – производное бета-лактамного кольца. По химической структуре является производным пенициллина и представляет собой сульфон пенициллината. Является необратимым ингибитором бета-лактамаз. Блокирует плазмидные (в том числе расширенного спектра) и хромосомные бета-лактамазы типа А, за счет чего предотвращает инактивацию цефалоспоринов бета-лактамазами. Сульбактам эффективно блокирует большинство бета-лактамаз, производящих анаэробные микроорганизмы, включая Bacteroides spp. Сульбактам обладает собственной антибактериальной активностью в отношении Neisseriaceae spp. (для N. gonorrhoeae МПК90 составляет 0,39 мкг/мл, N. meningiditis МПК90 ≤ 0,5 мкг/мл), Acinetobacter spp. (для A. calcoaceticus МПК90 составляет 0,19-1 мкг/мл, A. baumannii - 1-32 мкг/мл), а также некоторых анаэробов, в том числе Bacteroides spp. (для B. fragilis МПК90 составляет 6,25–12,5 мкг/мл).

При одновременном действии цефепима/сульбактама на микроорганизмы эффективность такой комбинации выше, чем эффективность цефепима, предназначенного отдельно. Спектр такой комбинации более широк, активность в отношении полирезистентных штаммов выше. Повышение эффективности объясняется за счет потенцирования действия цефепима на уровне мишени.

Из всех ПЗБ сульбактам лучше блокирует PBPs-2. Поскольку большинство цефалоспоринов, в том числе и цефепим, лучше блокируют PВРs1 и РВРs 3, то присоединение сульбактама к цефепиму потенцирует действие цефепина в отношении различных Гр-МО, в том числе и Ps. аeruginosa, В.fragilis. Еще одним фактором повышения эффективности является способность сульбактама блокировать плазмидные (широкий и расширенный спектр) и хромосомные бета-лактамазы типа А.

Норфепим активен в отношении таких микроорганизмов:

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, коагулазонегативные стафилококки. Streptococcus pneumoniae (включая умеренно-резитентные к пенициллину штаммы МПК90 для пенициллина от 0,1 до 1 мкг/мл и резистентные к пенициллину штаммы — штаммы МПК90 для пенициллина > 1 мкг/мл), Streptococcus Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), другие виды бета-гемолитических стрептококков (группы C, G, F).

Большинство штаммов энтерококков (Enterоcoccus faecalis, Enterecoccus feacium) резистентны к Норфепиму.

Стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны и к Норфепиму, как и к большинству цефалоспориновых антибиотиков.

Анаэробы:

Грамположительные и коки (в том числе Peptococcus spp.).

Грамположительные палочки (в том числе Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Грамотрицательные аэробы:

Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (известный как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Грамнегативные анаэробы:

Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus и другие анаэробные микроорганизмы брюшной полости, малого таза, полости рта, принадлежащие к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Норфепим как комбинация сульбактама и цефепима активен против всех микроорганизмов, чувствительных к цефепиму. За счет собственной активности сульбактама и синергизма между цефепимом и сульбактамом активность Норфепима значительно превышает активность цефепима в отношении Acinetobacter spp (Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus, lwoffi; Acinetobacter baumanii), Neisseriaceae. Сульбактам потенцирует активность цефепима в отношении энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (эти бета-лактамазы разрушают цефалоспорин III поколения). Комбинация цефепим/сульбактам имеет более высокую активность в отношении Ps.aeruginosae, чем цефепим. За счет содержания сульбактама Норфепим более активен по отношению к Staphylococcuc spp.

Кроме того, при применении комбинации цефепима и сульбактама наблюдается синергизм действия ее компонентов (в виде снижения минимальных концентраций комбинации, подавляющих микроорганизмы примерно в 2-4 раза по сравнению с такими концентрациями для цефепима) против таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae; Enterobacter aerogens; Escherichia coli; Proteus mirabilis; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Citrobacter diversus.

Фармакокинетика

Фармакокинетика цефепима: в плазме взрослых здоровых добровольцев (возраст 20-40 лет) период полувыведения цефепима – около 2 часов. У пожилых людей (65-81 год) период полувыведения на 50 % больше и составляет около 3 часов.

Связывание с белками крови цефепима около 20% не зависит от концентрации цефепима в крови. Выведение с мочой составляет примерно 85% введенной дозы в виде неизмененного цефепима и 10-10,5% - в виде метаболитов.

Фармакокинетика сульбактама: в плазме взрослых здоровых добровольцев период полувыведения сульбактама – около 1 часа. Биодоступность при внутримышечном и внутривенном пути введения одинакова.

Связывание с белками крови – сульбактам 38-40% и не зависит от концентрации сульбактама в крови. Выведение с мочой составляет около 71-85% введенной дозы. Не получены данные о наличии фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефепимом при введении Норфепима.

Таблица 4

Норфепим 1500 мг
	Внутривенно, инфузия 30 мин		Внутримышечно
	Цефепим	Сульбактом	Цефепим 1000	Сульбактам 500
Cmax, мкг/мл	66,9 (±4,6)	23,3	29,6 (4,4)	14,2±3,7
AUC, г x мкг/мл	137 ±9	34,4	137 (11)	35,5±7,7
T1/2 часов	2 (±0,3)	0,96±0,2	2,2±0,42	1,16±0,21
Tmax, часов	-	-	1,6±0,4	1,04±0,25

Норфепим 3000 мг
	Внутривенно, инфузия 30 мин
	Цефепим 2000	Сульбактам 1000
Cmax, мкг/мл	133 (±35,5)	52,21±14,76
AUC, г x мкг/мл	263 (±33)	67,95±14,41
T1/2 часа	2 (±0,3)	0,93±0,15

Проникновение в спинномозговую жидкость Цефепим проникает в спинномозговую жидкость после внутривенного и внутримышечного введения. При воспалении мозговых оболочек концентрация в спинномозговой жидкости выше, чем у здоровых добровольцев, и составляет около 20% концентрации в сыворотке крови. Данные концентрации многократно превышают МПК для бактериальных возбудителей менингита.

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима и сульбактама, которые составляют 20-80% сывороточных концентраций на момент забора образца ткани/жидкости.

Метаболизм

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выделяется почти исключительно за счет почечных механизмов регуляции – главным образом путем гломерулярной фильтрации (средний почечный клиренс составляет 110 мл/мин). В моче обнаруживается примерно 85% введенной дозы в виде неизмененного цефепима, 1% Nметилпирролидина, около 6,8% оксида Nметилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима.

Сульбактам метаболизируется менее 25% введенной дозы, метаболиты выводятся с мочой.

Показания

Учитывая широкий спектр Норфепима (цефепима/сульбактама), большинство инфекций эффективно лечится монотерапией этим препаратом.

Монотерапия

Лечение инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к комбинации цефепим/сульбактам:

• инфекции дыхательных путей (включая пневмонию, в том числе госпитальную, вызванную полирезистентными возбудителями, аспирационную пневмонию, пневмонию при проведении ИВЛ, бронхит, гнойный бронхит, эмпиема легких, абсцесс легких);
• инфекции брюшной полости (включая перитонит, холецистит, холангит, инфицированный панкреонекроз, панкреатогенный абсцесс, профилактика инфицирования панкреонекроза);
• инфекции внебрюшной клетчатки (паранефрит);
• гнойно-воспалительные заболевания в проктологии – парапроктит;
• инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, абсцесс почки, апостематозный нефрит, цистит);
• септицемия;
• бактериальный менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей (абсцессы, флегмоны, инфицированные раны, язвы, инфицированные свищи, гангрена конечностей; лечение гнойно-септических осложнений при симптомокомплексе диабетической стопы);
• инфекции костей и суставов (включая бактериальный артрит, остеомиелит);
• воспалительные заболевания малого таза, эндометриты, гонорея;
• инфекции мочеполовой системы у мужчин – простатит, орхит, эпидидимит;
• лечение инфицированных ожогов;
• эмпирическая терапия фебрильной нейтропении.

Комбинированная терапия

Широкий антимикробный спектр действия Норфепима позволяет проводить лечение большинства инфекций в режиме монотерапии, но при необходимости можно проводить комбинированную терапию.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует проделать соответствующие тесты. Однако Норфепим можно применять в монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку препарат имеет широкий спектр антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.

Противопоказания Норфепима

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или L-аргинина, а также другим антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам. Не рекомендуется назначение препарата лицам с аллергическими реакциями на антибиотики пенициллинового ряда из-за возможности возникновения перекрестной аллергии. Детский возраст до 1 месяца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Возможны случаи повышения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получающих цефалоспорины.

Норфепим концентрацией от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций; 5% и 10% растворы глюкозы для инъекций; раствор 5% глюкозы и 0,9% хлорида натрия для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5%-ным раствором декстрозы для инъекций.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы препарата Норфепим не вводят в одной системе или шприце с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. При назначении препарата Норфепим с указанными препаратами их следует вводить отдельно.

В исследованиях in vitro установлено, что между хлорамфениколом и цефепимом у большинства штаммов энтеробактерий выявляется антагонизм.

Используя высокие дозы аминогликозидов одновременно с лекарственным средством Норфепим, следует внимательно следить за функцией почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Воздействие на результат лабораторных тестов

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения препарата

Для пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, для пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга при пониженной его активности на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией), монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия. Необходимо точно определить, отмечались ли раньше у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики. У больных с повышенной чувствительностью к пенициллину следует учитывать возможность перекрестных аллергических реакций. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно лекарственными препаратами. При возникновении аллергической реакции или реакции гиперчувствительности применение Норфепима следует прекратить и принять соответствующие меры. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут потребовать применения адреналина и других форм терапии.

Применять с осторожностью пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта (в частности в анамнезе), особенно колитом. При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно иметь в виду этот диагноз при возникновении диареи во время лечения препаратом Норфепим. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотикоассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принимать терапевтические меры. Легкие формы колита могут проходить после приема препарата; умеренные или тяжелые состояния могут нуждаться в специальном лечении. В случаях колита умеренной и тяжелой степени необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, пополнение белков и применение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤60 мл/мин) дозу цефепима необходимо откорректировать с целью компенсации медленной скорости почечного выведения. Так как при применении обычных доз цефепима у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут усугублять функцию почек, может увеличиваться экспозиция антибиотика, поддерживающая доза цефепима для таких пациентов должна быть снижена. При определении следующей дозы цефепима следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и степень чувствительности микроорганизма к антибиотику. В процессе постмаркетингового наблюдения препаратов цефепима были зарегистрированы тяжелые побочные явления, представляющие угрозу для жизни, или летальные случаи: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и запятую), миоклония и судороги. Большинство случаев зафиксировано у пациентов с нарушенной функцией почек, применявших дозы цефепима, превышающие рекомендуемые. Иногда тяжелые реакции возникали у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности обратимы и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Предостережение

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение (кроме профилактики послеоперационных осложнений) будет полезно, при этом такое назначение увеличивает риск появления бактерий, невосприимчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо принять соответствующие меры. Как и в случае с другими антибиотиками, применение Норфепима может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой или изменять нормальную микрофлору кишечника и провоцировать чрезмерный рост грибов рода Candida.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, плохо питающиеся пациенты, а также те, которые проходили длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и при необходимости назначить витамин К.

В период использования цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов к родам, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно увеличивает уровни калия в сыворотке крови при применении доз, в 33 раза превышающих максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на сегодняшний день неизвестны.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию по безопасности лидокаина.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче в период лечения препаратом следует проводить глюкозооксидазными методами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Всесторонние исследования с соответствующим контролем у беременных женщин не проводились. Препарат может применяться во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат в небольшом количестве выделяется в грудное молоко, поэтому его с осторожностью назначают кормящим матерям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Из-за возможности побочных реакций со стороны нервной системы необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы Норфепим

Обычная разовая доза для взрослых и детей с массой тела более 40 кг составляет 1,5-3 г. Вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов.

Дозу 1,5 г вводят внутривенно или внутримышечно, дозу 3 г - внутривенно струйно в течение 5 мин или внутривенно капелинно в виде инфузии в течение 30 мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 г Норфепима (6 г цефепима и 3 г сульбактама).

Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 суток; тяжелые инфекции могут потребовать более продолжительного лечения. При нозокомиальных инфекциях, вызванных метициллинчувствительным S. Aureus, рекомендованная продолжительность лечения - 14 суток.

Стандартная продолжительность лечения, приведенная в инструкции, корректируется врачом исходя из состояния больного.

Однако дозировка и путь введения варьируются в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного.

Рекомендации по дозировке препарата Норфепим для взрослых приведены в таблице 1.

Таблица 1

Инфекции мочевыводящих путей, легкие и средней тяжести	0,75-1,5 г в/в или в/м	каждые 12 часов
Другие инфекции, легкие и средней тяжести	1,5 г в/в или в/м	каждые 12 часов
Тяжелые инфекции	3,0 г в/в	каждые 12 часов
Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции (в том числе бактериальный менингит)	3,0 г в/в	каждые 8 часов

Для профилактики вероятных зараз при проведении хирургических операций. За 60 мин до начала хирургической операции взрослым вводится 3 г внутривенно в течение 30 мин. При высоком риске анаэробной инфекции возможно дополнительное введение 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Норфепим. Систему для инфузий перед введением метронидазола необходимо промыть.

Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение 3 г препарата Норфепим с последующим возможным введением метронидазола.

Дети от 1 года. Максимальная доза не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг, в случае осложненных или неосложненных инфекций мочевых путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекций кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 75 мг/кг (50 мг/кг) цефепима и 25 мг/кг сульбактама каждые 12 часов (больным фебрильной нейтропенией и бактериальный менингит – каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней, тяжелые инфекции могут потребовать более продолжительного лечения.

Нарушение функции почек. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) доза препарата Норфепим должна быть скорректирована. При корректировке дозы расчет производится по количеству цефепима, который будет введен при применении препарата Норфепим.

Исследования, проведенные на больных с разной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения цефепима, входящего в состав Норфепима, у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении диализом, составляет 13 ч при гемодиализе и 19 ч — при перитонеальном диализе.

Дозы цефепима рекомендованы в зависимости от степени почечной недостаточности.

Таблица 2

Клиренс креатинина	Рекомендуемые поддерживающие дозы
	Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции (в том числе бактериальный менингит)	Тяжелые инфекции	Другие инфекции, легкие и средней тяжести	Инфекции мочевыводящих путей, легкие и средней тяжести
> 60	2 г каждые 8 часов	2 г каждые 12 часов	1 г каждые 12 часов	500 мг каждые 12 часов
30-59	2 г каждые 12 часов	2 г каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа
11-29	2 г каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа
<10	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа
Гемодиализ	1 г каждые 24 часа	1 г первая доза, 500 мг следующие каждые 24 часа
Перитонеальный диализ	2 г каждые 24 часа	2 г каждые 24 часа	2 г каждые 48 часов	500 мг каждые 24 часа

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определять по формуле ниже.

Мужчины:

                                                      Масса тела (кг) ´ (140 - возраст)

Клиренс креатинина (мл/мин) = ------------------------------------------ ---------;

                                                      72 ´ креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

Клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение 0,85.

Детям с нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

                                                                   0,55 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = ------------------------------------- --------

                                                                   сывороточный креатинин (мг/дл)

или

                                                                   0,52 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = ------------------------------------- ----- - 3,6

                                                                   сывороточный креатинин (мг/дл)

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для больных старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется коррекции дозы препарата Норфепим, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с таковым у молодых больных.

Пациенты с муковисцидозом и нарушением функции печени. Фармакокинетика цефепима и сульбактама у больных с нарушенной функцией печени или муковисцидозом существенно не изменена. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Введение препарата. Норфепим можно вводить внутривенно струйно или капельно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции.

Внутривенное введение. При внутривенном струйном способе Норфепим растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, в 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида, как указано в таблице 3. Вводят внутривенно, медленно, течение 3-5 мин или через систему для внутривенного введения.

Для внутривенного капелинного введения 1,5 или 3 г Норфепима первичное разведение проводят в 10 мл стерильной воды для инъекций или в 0,9% растворе хлорида натрия.

Полученный раствор может быть введен в следующих инфузионных растворах:

• 0,9% раствор хлорида натрия для внутривенных вливаний;
• 5% или 10% раствор глюкозы для внутривенных вливаний;
• 0,9% раствор хлорида натрия и 5% раствор глюкозы для внутривенных вливаний;
• раствор Рингер-лактата;
• раствор Рингер-лактата с 5% раствором глюкозы.

Вводят инфузионный раствор в течение 30 мин.

Внутримышечное введение. Норфепим можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, 5% растворе декстрозы для инъекций, стерильной бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1% растворе гидрохлорида лидокаина в концентрациях, приведенных в таблице 3.

Содержащие лидокаин растворы Норфепима запрещено вводить в вену.

В случае применения Норфепима детям до 2 месяцев в качестве растворителя не следует использовать стерильную бактериостатическую воду для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом.

Таблица 3

Разовая доза для в/в или в/м введения	Объем раствора для разбавления (мл)	Приблизительный объем полученного раствора (мл)	Приблизительная концентрация цефепима/сульбактама (мг/мл)
1,5 г/флакон в/в 1,5 г/флакон в/м 3 г/флакон в/в	10 2,5 10	11,4 4 12,3	90/43 250/125 160/80

Как и другие парентеральные лекарственные препараты, приготовленные растворы препарата перед введением следует проверять на отсутствие механических включений.

Детям с нарушениями функции почек рекомендовано такие же изменения режима дозирования, как и взрослым, поскольку фармакокинетика цефепима и сульбактама у детей и взрослых имеет схожий характер.

Правила приготовления и хранения готовых растворов

Растворы препарата Норфепим в концентрации от 1 до 40 мг цефепима/мл совместимы со следующими растворами для парентерального введения: 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% или 10% раствором глюкозы для инъекций, раствором 5% глюкозы и 0,9% хлорида натрия для инъекций, раствором Рингера с лактатом и 5% раствором декстрозы для инъекций.

Свежеприготовленные растворы препарата для в/в и в/м инъекций стабильны в течение 12 ч при комнатной температуре (20-25 ºС) или 48 ч при хранении в холодильнике при температуре 2-8 ºС.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует проделать соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять в форме монотерапии еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, учитывая широкий спектр антибактериального действия препарата в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно/анаэробной инфекции (включая Bacteroides fragilis) к идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, влияющим на анаэроб.

Дети

Норфепим применяют детям в возрасте от 1 года.

Передозировка

Симптомы. в случаях значительного превышения рекомендуемых доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают: энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, запятой; миоклонию, эпилептиформные приступы, нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение диализа ускорит удаление препарата из организма, при этом гемодиализ имеет преимущество над перитонеальным диализом (малоэффективный). Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции Норфепима

Норфепим обычно хорошо переносится, однако возможны следующие побочные реакции:

• Инфекции и инвазии: вагинит, кандидоз, кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз;
• со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;
• со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, сыпь, крапивница, эритема, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз;
• со стороны кроветворной системы: нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, эозинофилия, панцитопения, кровотечения; со стороны желудочно-кишечного тракта: понос, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, колит (в том числе псевдомембранозный);
• со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, холестаз, холестатическая желтуха;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация, боль в груди, тахикардия, кровоизлияние;
• со стороны дыхательной системы: кашель, расстройства дыхания, боли в горле, одышка;
• со стороны центральной нервной системы: головные боли, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, судороги, миоклония, спутанность сознания, эпилептоформные приступы, энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома);
• со стороны мочеполовой системы: генитальный зуд, почечная недостаточность, токсическая нефропатия, дисфункция почек;
• другое: астения, повышенная потливость, периферические отеки, боли в спине; изменение ощущения вкуса, лихорадка;
• реакции в месте введения препарата: изменения в месте введения, включая при в/в введении – флебит и воспаление; при внутримышечном введении – боль и/или воспаление в месте инъекции;
• изменения в лабораторных показателях: увеличение уровня щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромболастинового времени (ПТТ), положительный тест Кумбса, транзит; транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз; азота мочевины крови и/или креатинина в сыворотке крови, сниженный уровень фосфора, гипокальциемия (более распространенная среди пациентов пожилого возраста), повышенный уровень кальция. Нет сообщений по поводу клинических последствий изменения уровня кальция или фосфора.

Срок годности

2 года

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флакон с порошком по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.