Ноксафіл 40 мг/мл суспензія 105 мл

Ноксафіл (Noxafil) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: posaconazole;

1 мл суспензії містить посаконазолу (мікронізованого) 40 мг;

допоміжні речовини: полісорбат; симетикон; натрію бензоат (E 211); натрію цитрат, кислота лимонна, моногідрат; гліцерин; ксантанова камедь; глюкози розчин; титану діоксид (Е 171); ароматизатор вишневий штучний; вода очищена.

Лікарська форма

Суспензія оральна.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТС J02A C04.

Показання

Препарат Ноксафіл®  призначають для лікування таких грибкових інфекцій у дорослих:

• інвазивного аспергільозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B або ітраконазолу або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;
• фузаріозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B або у пацієнтів з непереносимістю амфотерицину B;
• хромобластомікозу та міцетоми у пацієнтів із резистентністю до ітраконазолу або у пацієнтів з непереносимістю ітраконазолу;
• кокцидіоїдомікозу у пацієнтів із резистентністю до амфотерицину B, ітраконазолу або флуконазолу або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів;
• орофарингеального кандидозу: як терапія першої лінії у пацієнтів зі зниженим імунітетом, з можливою низькою ефективністю препаратів місцевої дії.

Стійкість визначається як прогресування інфекції або відсутність поліпшення після щонайменше 7 днів попереднього прийому ефективної протигрибкової терапії.

Препарат Ноксафіл® призначають для профілактики інвазивних грибкових інфекцій у таких пацієнтів:

• пацієнти, які отримують хіміотерапію для індукції ремісії при лікуванні гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому, що може призвести до тривалої нейтропенії, та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій;
• реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин, які отримують високі дози імунодепресантів для попередження реакції «трансплантат проти хазяїна» та у яких високий ризик розвитку інвазивних грибкових інфекцій.

Препарат Ноксафіл® призначають для профілактики інвазивних грибкових інфекцій, спричинених дріжджовими або пліснявими грибами, у дорослих і дітей віком від 13 років. Які мають підвищений ризик розвитку таких інфекцій (наприклад у пацієнтів з тривалою нейтропенією або реципієнти трансплантатів кровотворних стовбурових клітин).

Протипоказання

• Підвищена чутливість до посаконазолу або будь-якого іншого компонента препарату.
• Одночасне застосування з:
• субстратами CYP3A4 – терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, галофантрином або хінідіном, оскільки підвищені плазмові концентрації цих лікарських засобів можуть спричинити подовження інтервалу QT і дуже рідко – розвиток шлуночкової тахікардії torsades de pointes;
• алкалоїдами ріжків (у зв’язку з ризиком підвищення концентрації алкалоїдів ріжків у плазмі крові та розвитку ерготизму);
• інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, симвастатином, ловастатином та аторвастатином.

Спосіб застосування та дози

Застосовувати дорослим та дітям віком від 13 років внутрішньо під час їди або з 240 мл рідких нутрицевтиків (ентеральне харчування). Перед застосуванням флакон із суспензією необхідно добре струсити.

Рекомендовані дози згідно з показаннями  Таблиця 1

Збільшення дози препарату Ноксафіл® до більше 800 мг на добу не призводить до підвищення ефективності лікування.

Застосування при порушеннях функцій нирок.

Порушення функцій нирок не призводить до змін фармакокінетичних показників посаконазолу, тому корекція дози препарату не потрібна.

Застосування при порушеннях функцій печінки.

Наявна невелика кількість даних щодо впливу печінкової недостатності (включаючи хронічну печінкову недостатність класу С за Чайлд-П’ю) на фармакокінетику посаконазолу, що демонструє збільшення вмісту останнього у плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функцій печінки порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але не дає підстав вважати необхідною корекцію дози. Рекомендується дотримуватись обережності через можливе підвищення рівня у плазмі крові.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату дітям віком до 13 років не встановлені, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії.

Дані щодо дозування дітям обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Побічні реакції

Безпека посаконазолу оцінювалася за участю > 2400 пацієнтів та здорових добровольців у ході клінічних досліджень та за досвідом післяреєстраційного застосування. Найчастішими небажаними ефектами, про які повідомлялося, були нудота, блювання, діарея, гіпертермія та підвищення рівня білірубіну.

Перелік побічних реакцій представлено у таблиці 2.

Побічні ефекти розподілені за частотою проявів: часто (від > 1/100 до < 1/10); нечасто (від > 1/1000 до < 1/100); рідко (від > 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

Таблиця 2

*Під час післяреєстраційного спостереження надійшло повідомлення про тяжке ураження печінки з летальним наслідком.

Передозування

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували дози до 1 600 мг/добу, не було виявлено небажаних реакцій, відмінних від тих, що були виявлені у пацієнтів, які отримували менші дози. Випадкове передозування було зареєстровано в одного пацієнта, який приймав препарат по 1200 мг 2 рази на добу протягом 3 днів. Небажаних явищ у цього пацієнта не спостерігалося.

Посаконазол не видаляється при гемодіалізі. Не існує спеціальних вказівок щодо лікування при передозуванні посаконазолом. Терапія підтримуюча.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Недостатньо інформації щодо застосування посаконазолу вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні протизаплідні засоби під час лікування. Посаконазол не слід застосовувати під час вагітності, якщо користь для матері не перевищує ризику для плода.

Годування груддю

Посаконазол екскретується в молоко годуючих щурів. Екскреція посаконазолу в грудне молоко людини не вивчалася. З початку лікування посаконазолом годування груддю слід припинити.

Фертильність

Клінічного досвіду вивчення впливу посаконазолу на фертильність людини немає.

Діти

Ефективність і безпека застосування препарату дітям віком до 13 років не встановлені, тому препарат не застосовують пацієнтам цієї вікової категорії. Дані щодо дозування дітям обмежені (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Особливості застосування

Гіперчутливість. Немає інформації щодо перехресної чутливості між посаконазолом та іншими протигрибковими азольними сполуками, але слід бути обережними при застосуванні посаконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Гепатотоксичність. У ході клінічних досліджень спостерігалися нечасті реакції з боку печінки (наприклад слабке або помірне підвищення активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, вмісту загального білірубіну в сироватці крові та/або клінічно виражений гепатит). Підвищення показників функціональних печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення терапії, в деяких випадках спостерігалася нормалізація функціональних показників без припинення терапії і лише в поодиноких випадках було необхідним припинення лікування. Дуже рідко повідомлялося про тяжкі порушення з боку печінки (включаючи випадки з летальним наслідком) у пацієнтів із тяжким основним захворюванням (таким як злоякісне захворювання крові) при застосуванні посаконазолу. Посаконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю через обмеженість клінічного досвіду та вірогідність того, що у цих пацієнтів рівні посаконазолу в плазмі можуть бути вищими.

Моніторинг функцій печінки. Пацієнти, у яких виявляють відхилення функціональних печінкових проб під час лікування препаратом Ноксафіл®, потребують регулярного моніторингу для попередження розвитку більш тяжкого ураження печінки. Ведення пацієнта повинно включати оцінку функцій печінки (зокрема функціональних печінкових проб та рівня білірубіну). Рішення про припинення лікування препаратом Ноксафіл® слід приймати тоді, коли клінічні ознаки та симптоми свідчать про розвиток захворювання печінки.

Подовження інтервалу QT. Деякі азольні сполуки спричиняють подовження інтервалу QT. Результати аналізу багатьох ЕКГ у здорових добровольців не виявили подовження інтервалу QT. Проте не слід застосовувати посаконазол разом із препаратами, що подовжують інтервал QT та/або є субстратами CYP3A4.

Слід бути обережними при застосуванні Ноксафілу® пацієнтам із ризиком виникнення порушень серцевого ритму, а саме:

• при вродженому або набутому подовженні інтервалу QT;
• при наявності кардіоміопатії, особливо із серцевою недостатністю;
• при синусовій брадикардії;
• при діагностованій симптоматичній аритмії;
• при одночасному застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (окрім вказаних у розділі «Протипоказання»).

Слід контролювати електролітний баланс, особливо вміст калію, магнію і кальцію в сироватці крові, і при необхідності проводити відповідну корекцію перед початком та під час терапії посаконазолом.

Посаконазол є інгібітором CYP3A4, і його слід застосовувати лише за особливих умов при одночасному прийомі інших лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4.

Порушення функції травного тракту. Існує небагато даних щодо фармакокінетики у пацієнтів із серйозними порушеннями функцій шлунково-кишкового тракту (такими як тяжка діарея). Пацієнтів з тяжкою діареєю або блюванням слід ретельно спостерігати з приводу можливої ​​активізації грибкової інфекції.

Антибактеріальні засоби групи рифаміцинів (рифампіцин, рифабутин), певні антиконвульсанти (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), ефавіренц та циметидин. Концентрації посаконазолу можуть значно знижуватися при одночасному прийомі цих лікарських засобів. Тому слід уникати одночасного їх застосування з посаконазолом, якщо користь для пацієнта не переважає ризик.

Токсичність вінкристину

Одночасне застосування вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося появою ознак нейротоксичності та розвитком інших серйозних побічних реакцій, у тому числі нападів, периферичної нейропатії, синдрому невідповідної секреції антидіуретичного гормону та паралітичної кишкової непрохідності. Тому якщо пацієнти застосовують алкалоїди барвінку, включаючи вінкристин, то лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тримати в резерві тільки для тих пацієнтів, для яких не існує інших варіантів протигрибкового лікування (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить близько 1,75 г глюкози на 5 мл суспензії. Пацієнти із синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Досліджень щодо впливу посаконазолу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Слід бути обережними при керуванні транспортними засобами, оскільки іноді застосування препарату може спричинити запаморочення та сонливість.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ефект інших лікарських засобів на фармакокінетику посаконазолу

Посаконазол метаболізується шляхом глюкуронування УДФ (ферментативна реакція ІІ фази) і є субстратом для виведення р-глікопротеїном (Р-gp) in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин) або індуктори (наприклад рифампіцин, рифабутин, антиконвульсанти) цього метаболічного шляху можуть підвищувати або знижувати концентрацію посаконазолу в плазмі крові.

Рифабутин (300 мг 1 раз на добу) знижував Сmax (максимальна концентрація в плазмі крові) та AUC (площа під кривою концентрація-час) посаконазолу на 57 % і 51 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу та рифабутину або схожих індукторів (наприклад рифампіцину), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта.

Ефавіренц (400 мг 1 раз на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу на 45 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і ефавіренцу, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта.

Фозампренавір. Поєднання фозампренавіру з посаконазолом може призвести до зниження концентрації посаконазолу в плазмі. Якщо одночасний прийом необхідний, рекомендується ретельний контроль з приводу можливої ​​активізації грибкової інфекції. Повторні прийоми доз фозампренавіру (700 мг 2 рази на добу x 10 днів) знижують Сmax та AUC посаконазолу (200 мг 1 раз на добу у 1-й день, 200 мг 2 рази на добу на 2-й день, пізніше 400 мг 2 рази на добу x 8 днів) на 21 % та 23 % відповідно. Вплив посаконазолу на рівні фозампренавіру в плазмі крові, коли фозампренавір приймають разом з ритонавіром, невідомий.

Фенітоїн (200 мг 1 раз на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу на 41 % і 50 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і фенітоїну або схожих індукторів (наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону), якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта.

Антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи та антациди. Циметидин (400 мг 2 рази на добу) знижував Сmax та AUC посаконазолу (200 мг/добу) на 39 %. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і циметидину.

Прийом 400 мг посаконазолу з езомепразолом (40 мг на день) зменшує середні значення Cmax та AUC на 46 % та 32 % відповідно порівняно із застосуванням лише 400 мг посаконазолу. Одночасного прийому посаконазолу та інгібіторів протонної помпи слід по можливості уникати.

Їжа. Абсорбція посаконазолу значно збільшується при прийомі з їжею.

Алкоголь. Даних щодо взаємодії з посаконазолом немає.

Рослинні лікарські засоби. Даних щодо взаємодії з посаконазолом немає.

Паління. Даних щодо взаємодії з посаконазолом немає.

Вплив посаконазолу на інші лікарські засоби

Посаконазол є потужним інгібітором CYP3A4. Одночасний прийом посаконазолу та субстратів CYP3A4 може призвести до значного збільшення впливу субстратів CYP3A4, про що говорить вплив на такролімус, сиролімус, атазанавір та мідазолам, описаний далі. Рекомендується обережність при одночасному прийомі посаконазолу та субстратів CYP3A4, які вводяться внутрішньовенно. Також, можливо, слід зменшити дозу субстрату CYP3A4. Якщо посаконазол застосовують одночасно із субстратами CYP3A4, які приймаються внутрішньо та для яких збільшення концентрацій в плазмі крові може бути пов’язане з неприйнятними небажаними реакціями, слід уважно стежити за концентраціями в плазмі субстрату CYP3A4 та/або небажаними реакціями і за необхідності корегувати дозу. Кілька досліджень взаємодії проводилися за участю здорових добровольців, у яких відзначався більш високий вміст посаконазолу порівняно з таким у хворих, які приймають такі самі дози. Вплив посаконазолу на субстрати CYP3A4 у хворих може бути дещо меншим, ніж той, який спостерігався у здорових добровольців. Також очікується, що він може бути різним у пацієнтів, які приймають різні дози посаконазолу. Вплив одночасного прийому посаконазолу на рівні в плазмі субстратів CYP3A4 також може бути різним у різний час в одного пацієнта, якщо тільки посаконазол не приймають у строго стандартизованій формі з їжею, оскільки їжа впливає на всмоктування посаконазолу.

Терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид, галофантрин або хінідин (субстрати CYP3A4).

Одночасний прийом посаконазолу та терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, галофантрину або хінідину протипоказаний. Одночасний прийом може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що призведе до подовження інтервалу QT та, в окремих випадках, до шлуночкової тахікардії  torsades de pointes.

Алкалоїди ріжків. Посаконазол може підвищувати концентрації алкалоїдів ріжків (ерготамін і дигідроерготамін) у плазмі, що може спричинити ерготизм. Одночасне застосування алкалоїдів ріжків і посаконазолу протипоказане.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (наприклад симвастатин, ловастатин та аторвастатин). Посаконазол може значно підвищувати рівні в плазмі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Лікування цими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази слід припинити під час лікування посаконазолом, оскільки їх підвищені рівні можуть призвести до рабдоміолізу.

Алкалоїди барвінку.

Більшість алкалоїдів барвінку (наприклад, вінкристин і вінбластин) є субстратами для ізоферменту CYP3A4. Сполучене введення вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося розвитком серйозних побічних реакцій. Посаконазол може збільшувати концентрацію алкалоїдів барвінку у плазмі крові, що може призвести до появи ознак нейротоксичності та розвитку інших серйозних побічних реакцій. Тому серед пацієнтів, які застосовують алкалоїди барвінку, включаючи вінкристин, лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тримати в резерві тільки для тих пацієнтів, для яких не існує інших варіантів протигрибкового лікування (див. «Особливості застосування»).

Рифабутин. Посаконазол підвищував Сmax і AUC рифабутину на 31 % і 72 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування посаконазолу і рифабутину, якщо тільки перевага від їх застосування не перевищує ризику для пацієнта. При одночасному застосуванні цих препаратів рекомендується ретельно контролювати формулу крові і розвиток побічних ефектів, пов’язаних з підвищенням концентрації рифабутину (наприклад увеїту).

Сиролімус. У здорових добровольців застосування посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 16 днів) підвищувало Сmax і AUC сиролімусу (разова доза – 2 мг) у середньому в 6,7 раза і 8,9 раза відповідно. Одночасний прийом посаконазолу та сиролімусу не рекомендований, і його слід по можливості уникати. Якщо одночасного прийому не можна уникнути, рекомендовано значно зменшити дозу сиролімусу на початку лікування посаконазолом, а пізніше необхідний частий моніторинг залишкових концентрацій сиролімусу в цільній крові. Концентрації сиролімусу слід вимірювати на початку, під час одночасного прийому та після закінчення лікування посаконазолом, причому дозу сиролімусу потрібно відповідним чином скорегувати. Слід зауважити, що співвідношення між залишковою концентрацією та AUC сиролімусу змінюється під час одночасного прийому з посаконазолом. Як результат, залишкові концентрації сиролімусу, що відповідають звичайним терапевтичним діапазонім, можуть призвести до субтерапевтичних рівнів. Тому слід прагнути до залишкових концентрацій, які досягають верхніх значень звичайного терапевтичного діапазону, та уважно слідкувати за клінічними ознаками та симптомами, лабораторними параметрами та даними біопсії тканин.

Циклоспорин. У пацієнтів, які перенесли пересадку серця і застосовували стабільну дозу циклоспорину, посаконазол у дозі 200 мг 1 раз на добу підвищував концентрацію циклоспорину в крові, що потребувало зниження дози останнього. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтами, які вже отримують циклоспорин, дозу останнього слід знизити (наприклад, до 3/4 фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові, коригуючи за необхідності дозу циклоспорину.

Такролімус. Посаконазол підвищував Сmax і AUC такролімусу (разова доза – 0,05 мг/кг маси тіла) на 121 % і 358 % відповідно. У ході досліджень клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії, що вимагала госпіталізації та/або припинення застосування посаконазолу. Перед початком застосування посаконазолу пацієнтам, які вже отримують такролімус, дозу останнього необхідно знизити (наприклад, до 1/3 фактичної дози). Протягом лікування посаконазолом і після його завершення слід ретельно контролювати концентрацію такролімусу в крові, коригуючи за необхідності дозу такролімусу.

Інгібітори ВІЛ-протеази. Оскільки інгібітори ВІЛ-протеази є субстратами ізоферменту CYP3A4, існує ймовірність того, що посаконазол буде підвищувати вміст цих антиретровірусних препаратів у плазмі крові. У здорових добровольців застосування посаконазолу (400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) підвищувало Сmax і AUC атазанавіру (300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів) у середньому в 2,6 і 3,7 раза відповідно. Меншою мірою застосування посаконазолу у здорових добровольців (400 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) підвищувало Сmax і AUC атазанавіру при одночасному застосуванні з ритонавіром у форсованому режимі (300 мг атазанавіру + 100 мг ритонавіру 1 раз на добу протягом 7 днів) у середньому в 1,5 і 2,5 раза відповідно. Додавання посаконазолу до терапії атазанавіром або атазанавіром та ритонавіром було пов’язане зі збільшенням рівнів білірубіну в плазмі. Рекомендується спостерігати за пацієнтами, які приймають антиретровірусні препарати – субстрати ізоферменту CYP3A4 – разом із посаконазолом для своєчасного виявлення можливих побічних та/або токсичних реакцій.

Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Під час дослідження за участю здорових добровольців, посаконазол (200 мг один раз на добу протягом 10 днів) збільш