Озурдекс 700 мкг аплікатор №1

Озурдекс (Ozurdex) інструкція по застосуванню

Склад:

діюча речовина: дексаметазон;

1 імплантат містить 700 мкг дексаметазону;

допоміжні речовини: кислоти молочної і кислоти гліколевої сополімер 50:50 (Resomer RG 502), кислоти молочної і кислоти гліколевої сополімер 50:50 (Resomer RG 502H).

Лікарська форма

Імплантат для інтравітреального введення.

Основні фізико-хімічні властивості:

пристрій для ін'єкцій для одноразового використання, що місить імплантат у формі стрижня, який є невидимим. Імплантат має діаметр приблизно 0,46 мм та довжину 6 мм.

Фармакотерапевтична група

Офтальмологічні протизапальні засоби.

Код ATX S01B А01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Відомо, що дексаметазон – потужний кортикостероїд, який чинить виражену протизапальну дію і пригнічує набряк шляхом зменшення відкладення фібрину, проникності капілярів та фагоцитарну інфільтрацію у відповідь на запалення. Фактор росту ендотелію судин (VEGF) – цитокін, який виробляється у підвищених концентраціях при врегулюванні макулярного набряку. Він є потужним стимулятором судинної проникності. Було продемонстровано, що кортикостероїди перешкоджають експресії фактора росту ендотелію судин. Крім того, кортикостероїди запобігають вивільненню простагландинів, деякі з яких були ідентифіковані як медіатори кістоїдного макулярного набряку.

Діабетичний макулярний набряк

Ефективність імплантата Озурдекс оцінювалась у двох 3-річних багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях за однаковою схемою у паралельних групах, які разом охоплювали 1048 пацієнтів (дослідження 206207-010 та 206207-011). Загалом 351 пацієнт був рандомізований до групи Озурдекс , 347 – до групи дексаметазону із дозуванням 350 мкг та 350 пацієнтів – до групи плацебо.

Пацієнти мали проходити процедуру повторної імплантації на підставі товщини сітківки ока > 175 мікрон, що вимірювалася за допомогою оптичної когерентної томографії (OCT), або якщо показники OCT, на думку дослідників, підтверджували наявність залишкового набряку сітківки, що складався з декількох інтраретинальних кіст або декількох ділянок зі збільшеною товщиною сітківки в межах або поза межами центрального підполя. Пацієнтам робили до 7 з інтервалами не частіше ніж кожні 6 місяців.

Застосування альтернативної терапії дозволялося за рішенням дослідників на будь-якому етапі дослідження, але це призводило до виключення з дослідження.

Загалом 36% пацієнтів, яким вводився Озурдекс , припинили участь у дослідженні з будь-якої причини, у порівнянні з 57% пацієнтів з групи плацебо. Співвідношення учасників, які припинили участь в дослідженні внаслідок побічних реакцій, було дуже схожим як в групі препарату Озурдекс , так і в групі плацебо (13% проти 11%). Співвідношення учасників, які припинили участь у дослідженні внаслідок відсутності ефективності, було меншим в групі Озурдекс , аніж у групі плацебо (7% проти 24%).

Первинні і ключові вторинні кінцеві точки в дослідженнях 206207-010 та 011 наведені в таблиці 1. Після покращення зір у пацієнтів групи дексаметазону (DEX 700) погіршився через утворення катаракти. Покращення зору було повторно оцінено після видалення катаракти.

Таблиця 1. Ефективність у дослідженнях 206207-010 та 206207-011 (IТT (група з урахуванням призначеного лікування))

* Максимальна гострота зору з корекцією (BCVA)

** Площа під кривою (AUC)

Первинні і ключові вторинні кінцеві точки за сумарним аналізом псевдофакічних пацієнтів наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. 

Ефективність у псевдофакічних пацієнтів (об’єднані дослідження 206207-010 та 206207-011)

Первинні і ключові вторинні кінцеві точки за сумарним аналізом для пацієнтів, які проходили попереднє лікування, наведені в таблиці 3.

Таблиця 3. 

Ефективність у пацієнтів, які проходили попереднє лікування (об’єднані дослідження 206207-010 та 206207-011)

Оклюзія центральної вени сітківки/оклюзія гілки вени сітківки

Ефективність імплантата Озурдекс оцінювали у двох багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих паралельних дослідженнях ідентичного типу за участю  1267 пацієнтів, які були рандомізовані і пройшли лікування дексаметазоном у дозі 350 мкг чи 700 мкг або плацебо (дослідження 206207-008 та 206207-009). Загалом  було рандомізовано 427 пацієнтів до групи препарату Озурдекс, 414 – до групи дексаметазону у дозі 350 мкг та 426 пацієнтів – до групи плацебо.

Базуючись на результатах об’єднаних досліджень, лікування імплантатами Озурдекс виявило статистично значно більшу кількість пацієнтів, визначених як такі, що досягли покращення максимальної гостроти зору з корекцією (BCVA) ≥ 15 символів від вихідних показників через 90 днів після ін’єкції одного імплантата, порівняно з групою плацебо (p < 0,001).

Відсоток пацієнтів, які досягли покращення первинної ефективності ≥ 15 символів максимальної гостроти зору з корекцією  порівняно з вихідними показниками після ін’єкції одного імплантата, наведено у таблиці 4.

Терапевтичний ефект відзначався у першій точці спостереження на 30-й день. Максимальний ефект від лікування спостерігався на 60-й день і різниця у кількості пацієнтів, визначених як такі, що досягли покращення, була статистично значною у групі препарату Озурдекс порівняно з групою плацебо протягом усього часу до 90-го дня після ін'єкції. Залишалась тенденція до покращення максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів відносно вихідних показників у значно більшого відсотка респондентів, яких лікували імплантатом Озурдекс порівняно з групою плацебо на 180-й день.

Таблиця 4. Співвідношення пацієнтів з покращенням максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів відносно вихідних показників досліджуваного ока (об'єднані результати ITT групи)

^a Коефіцієнт у групі препарату Озурдекс значно вищий  порівняно з групою плацебо (p < 0,001)

Середній показник зміни максимальної гостроти зору з корекцією порівняно з вихідними показниками був значно більшим у групі Озурдекс порівняно з групою плацебо під час усіх спостережень.

У кожному дослідженні фази III та об'єднаному аналізі час, потрібний для досягнення покращення максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів (3 лінії) на кумулятивних кривих відповіді, значно відрізнявся у групі препарату Озурдекс порівняно з групою плацебо (p < 0,001); пацієнти, які застосовували імплантат Озурдекс , раніше досягали покращення максимальної гостроти зору з корекцією у 3 лінії, ніж пацієнти групи плацебо.

У числовому співвідношенні імплантат Озурдекс був значно ефективніший, ніж плацебо, для запобігання втрати зору, що продемонстровано нижчим відсотком пацієнтів, які мали погіршення зору ≥ 15 символів у групі препарату Озурдекс впродовж 6-місячного періоду оцінки.

У кожному дослідженні фази III та об'єднаному аналізі середній показник товщини сітківки ока був значно меншим, а середнє зниження від вихідних показників було значно більшим у групі препарату Озурдекс (–207,9 мікрон) порівняно з групою плацебо (–95,0 мікрон) на 90-й день (p < 0,001, об'єднані дані).

Лікувальний ефект, як підтверджується оцінкою максимальної гостроти зору з корекцією на 90-й день, підтримувався цим анатомічним виявленням. Середнє зниження (–119,3 мікрон) товщини сітківки ока до 180-го дня, порівняно з групою плацебо, не було істотним.

Пацієнти, які мали показник максимальної гостроти зору з корекцією < 84 або показник товщини сітківки ока > 250 мікрон, що вимірювався за допомогою оптичної когерентної томографії, та які, на думку дослідників, не піддавалися ризику у разі використання терапії, могли бути обраними для лікування імплантатом Озурдекс у відкритому дослідженні. 98 % пацієнтів, які лікувалися у відкритій фазі дослідження, було введено імплантат Озурдекс на 5–7 місяці після початку лікування.

Максимальна реакція спостерігалась на 60-й день від початку лікування у відкритій фазі дослідження. Кумулятивні коефіцієнти відповіді були вищими протягом відкритої фази дослідження у тих пацієнтів, які одержали два послідовних введення імплантата Озурдекс , порівняно з тими пацієнтами, які не отримали ін'єкцію імплантата Озурдекс у початковій фазі.

Відсоток респондентів на кожному часовому проміжку був завжди більшим після другого введення, порівняно з першим введенням. Проте, затримка введення на 6 місяців призводить до нижчого відсотку респондентів під час усіх часових проміжків у порівнянні з тими, хто отримав другу ін'єкцію Озурдекс у відкритій фазі дослідження.

Увеїт

Клінічну ефективність імплантата Озурдекс оцінювали в разовому багатоцентровому сліпому рандомізованому дослідженні лікування неінфекційного запалення заднього сегмента ока у пацієнтів з увеїтом.

Загалом 229 пацієнтів були рандомізовані у групи отримання імплантатів дексаметазону у дозі 350 мкг або 700 мкг або плацебо. З них 77 пацієнтам введено імплантат Озурдекс , 76 – дексаметазон у дозі 350 мкг та 76 – плацебо. Загалом 95 % пацієнтів завершили 26-тижневе дослідження.

Відсоток пацієнтів із помутнінням склистого тіла із показником 0 досліджуваного ока на 8-й тиждень дослідження (первинна кінцева точка) був у 4 рази більшим (46,8 %) порівняно з групою плацебо (11,8 %), p < 0,001. Статистична перевага тривала до 26-го тижня включно (p ≤ 0,014), як вказано в таблиці 5.

Криві кумулятивного коефіцієнта відповіді (тривалість до встановлення помутніння склистого тіла з показником 0) значно відрізнялися у пацієнтів, які отримували лікування імплантатом Озурдекс порівняно з групою плацебо (p < 0,001). Покращення настає раніше і помічається більша ефективність лікування.

Зменшення помутніння склистого тіла супроводжувалось покращенням гостроти зору. Співвідношення пацієнтів з покращенням максимальної гостроти зору з корекцією щонайменше ≥ 15 символів порівняно з вихідними показниками у дослідженні ока на 8-й тиждень було у 6 разів більшим (42,9 %) у групі Озурдекс (42,9 %) порівняно з групою плацебо (6,6 %), p < 0,001. Статистична перевага досягалася на 3-му тижні і тривала до 26-го тижня включно (p < 0,001), як вказано в таблиці 5.

Відсоток пацієнтів, які потребували альтернативного лікування до 8-го тижня був у 3 рази менший в групі препарату Озурдекс (7,8 %), ніж у групі плацебо (22,4 %), p = 0,012, порівняно з вихідними показниками.

Таблиця 5. Співвідношення пацієнтів з показником 0 з помутнінням склистого тіла та з покращенням максимальної гостроти зору з корекцією ≥ 15 символів відносно вихідних показників досліджуваного ока (ITT група)

^аp< 0,001; ^bp = 0,010; ^cp = 0,009; ^dp = 0,014

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень застосування імплантата Озурдекс в усіх педіатричних підгрупах щодо оклюзії вени сітківки, а також щодо діабетичного макулярного набряку.

Фармакокінетика.

Дані щодо концентрації у плазмі були отримані у підгрупі з 21 пацієнта під час двох 6-місячних досліджень ефективності перед застосуванням та на 7-й, 30-й, 60-й і 90-й день після ін’єкції інтравітреального імплантата для одноразового використання, що містив 350 мкг або 700 мкг дексаметазону. 95 % показників концентрації дексаметазону у плазмі після застосування 350 мкг і 86 % після застосування 700 мкг були нижчими за найнижчу межу кількісної оцінки (0,05 нг/мл). Максимальна концентрація у плазмі 0,094 нг/мл спостерігалась у одного пацієнта з групи застосування 700 мкг. Виявилось, що концентрація дексаметазону у плазмі не залежить від віку, маси тіла або статі пацієнта.

Дані щодо концентрації у плазмі крові були отримані у підгрупі пацієнтів в двох базових дослідженнях діабетичного макулярного набряку перед введенням дози і в 1-й, на 7-й та 21-й день, а також через 1,5 та 3 місяці після інтравітреальної ін’єкції інтравітреального імплантата для одноразового використання, що містив 350 мкг або 700 мкг дексаметазону. 100% показників концентрації дексаметазону у плазмі крові після застосування 350 мкг та 90% після застосування 700 мкг були нижчими за найнижчу межу кількісної оцінки (0,05 нг/мл). Максимальна концентрація у плазмі 0,102 нг/мл спостерігалась в 1 пацієнта з групи застосування 700 мкг. Виявилось, що концентрації дексаметазону у плазмі крові не залежать від віку, маси тіла або статі пацієнтів.

У 6-місячному дослідженні на мавпах після одноразової інтравітреальної ін'єкції імплантата Озурдекс максимальна концентрація (Сmах) дексаметазону у склистому тілі становила 100 нг/мл на 42-й день після ін'єкції та 5,57 нг/мл – на 91-й день. Дексаметазон визначався у склистому тілі ще й через 6 місяців після ін'єкції. Порядок ранжування концентрації дексаметазону був такий: сітківка > райдужна оболонка > циліарне тіло > склисте тіло > водяниста волога > плазма.

У дослідженні метаболізму in vitro після 18 годин інкубації С14-дексаметазону з людською роговою оболонкою, райдужною оболонкою, циліарним тілом, судинною оболонкою, сітківкою, склистим тілом і тканинами склери метаболітів препарату не спостерігалось. Ці результати співпадають з результатами досліджень метаболізму тканини ока тварин.

Дексаметазон метаболізується до кінцевих жиро- і водорозчинних метаболітів, які виділяються з жовчю і сечею.

Матриця Озурдексу повільно розпадається до кислоти молочної і кислоти гліколевої завдяки простому гідролізу, потім – до діоксиду вуглецю і води.

Показання

Лікування дорослих пацієнтів:

• з макулярним набряком, який виник внаслідок оклюзії центральної вени сітківки або оклюзії гілки вени сітківки;
• із запаленням заднього сегмента ока у вигляді неінфекційного увеїту;
• з порушенням зору внаслідок діабетичного макулярного набряку, у яких псевдофакічне око або для яких некортикостероїдна терапія неефективна чи неприйнятна.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Гостра або потенційна окулярна або періокулярна інфекція, включаючи більшість вірусних захворювань рогівки і кон'юнктиви, зокрема активний герпетичний епітеліальний кератит (деревоподібний кератит), вакцинальна хвороба, вітряна віспа, мікобактеріальні інфекції і грибкові хвороби.
• Розвинута глаукома (при недостатній ефективності медикаментозної терапії).
• Афакія з розривом задньої капсули кришталика.
• Наявність імплантованих передньокамерних інтраокулярних лінз, ірис-кліпс інтраокулярної лінзи, задньокамерної інтраокулярної лінзи з трансскелярною фіксацією при одночасному розриві задньої капсули кришталика.

Особливі заходи безпеки

Будь-яка інтравітреальна ін’єкція (включаючи ін’єкції Озурдекс ) може асоціюватися з ендофтальмітом, внутрішньоочним запаленням, підвищеним внутрішньоочним тиском і відшаруванням сітківки ока. Завжди слід використовувати належну асептичну методику ін'єкції. Крім того, після ін'єкції пацієнтів необхідно оглядати з метою забезпечення раннього лікування у разі виникнення інфекції або підвищеного внутрішньоочного тиску. Огляд може включати перевірку кровопостачання диска зорового нерва відразу після ін'єкції, вимірювання артеріального тиску протягом 30 хвилин після ін'єкції та біомікроскопію ока у проміжку між другим та сьомим днями після ін'єкції.

Пацієнтів необхідно проінструктувати про негайне повідомлення при виникненні будь-яких симптомів, які можуть свідчити про ендофтальміт або будь-які з вищезгаданих станів, наприклад біль в оці, помутніння зору.

Усі пацієнти з розривом задньої капсули кришталика ока, зокрема пацієнти з кришталиком в задній камері (наприклад, внаслідок хірургічного лікування катаракти), та/або пацієнти, у яких райдужна оболонка розкрита в порожнину склистого тіла (наприклад внаслідок іридектомії), внаслідок вітректомії або без неї, знаходяться в групі ризику щодо міграції імплантата в передню камеру ока. Міграція імплантата у передню камеру може призвести до набряку рогівки. У разі стійкої тяжкої форми набряку рогівки може виникнути потреба в трансплантації рогівки.

Іншим групам пацієнтів, крім тих, яким протипоказане застосування імплантата Озурдекс (див. розділ «Протипоказання»), імплантат потрібно застосовувати з обережністю і тільки після зваженої оцінки співвідношення ризику та користі. Ці пацієнти повинні знаходитись під ретельним наглядом для виявлення будь-яких ознак міграції імплантата.

Застосування кортикостероїдів, у тому числі препарату Озурдекс , може призвести до розвитку катаракти (у тому числі задньосубкапсулярної катаракти), підвищеного ВОТ, стероїдної глаукоми і вторинної інфекції ока.

Протягом трирічних клінічних досліджень діабетичного макулярного набряку, 59 % факічних пацієнтів, яким вводився Озурдекс , пройшли хірургічне лікування катаракти ока, яке досліджувалося.

Після першої ін'єкції частота захворювання на катаракту вища у пацієнтів з неінфекційним увеїтом заднього сегмента ока порівняно з пацієнтами із оклюзією гілки вени сітківки або центральної вени сітківки. В клінічних дослідженнях оклюзії гілки вени сітківки/центральної вени сітківки про катаракту повідомлялося частіше у пацієнтів з факічним кришталиком після другої ін'єкції (див. розділ «Побічні реакції»).

Тільки 1 пацієнт з 368 потребував проведення хірургічного лікування катаракти після першого введення і 3 пацієнти з 302 після другого курсу лікування. У дослідженні неінфекційного увеїту 1 пацієнт з 62 факічних пацієнтів отримав хірургічне лікування катаракти після разового введення.

Домінування кон'юнктивальної кровотечі у пацієнтів з неінфекційним увеїтом заднього сегмента виявляється частіше порівняно з пацієнтами з оклюзією гілки вени сітківки або центральної вени сітківки та діабетичним макулярним набряком. Це може бути пов'язано безпосередньо з процедурою інтравітреальної ін'єкції або супутнього застосування місцевих та/або системних кортикостероїдів або нестероїдних протизапальних засобів. Медична допомога не потрібна, оскільки симптоми минають самостійно.

Як і очікувалося, при введенні очних стероїдів та інтравітреальних ін'єкцій можливе зростання внутрішньоочного тиску (ВОТ). Зростання ВОТ зазвичай можна контролювати за допомогою лікарських засобів для зниження ВОТ. У пацієнтів зі збільшенням ВОТ ≥ 10 мм рт.ст. від початкового рівня найвище ВОТ спостерігалося з 45-го по 60-й день після ін'єкції. Таким чином потрібно здійснювати регулярний контроль внутрішньоочного тиску і будь-яке підвищення необхідно лікувати належним чином одразу ж після ін'єкції.

Підвищення внутрішньоочного тиску (ВОТ) частіше спостерігається у пацієнтів віком до 45 років з макулярним набряком, який виник внаслідок оклюзії вени сітківки, або із запаленням заднього сегмента ока у вигляді неінфекційного увеїту.

Призначений винятково для одноразового використання.

Кожен аплікатор можна використовувати для лікування лише одного ока.

Якщо захисна плівка пакета з фольги, що містить аплікатор, пошкоджена, не слід використовувати його. Як тільки пакет з фольги відкрито, аплікатор потрібно використати негайно.

Будь-який невикористаний медичний препарат або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату не проводили. Але відомо, що системна абсорбція мінімальна і ніяких взаємодій не передбачається.

Особливості застосування

Безпека та ефективність одночасного введення імплантата Озурдекс в обидва ока не вивчалися. Тому одночасне введення препарату в обидва ока не рекомендується.

Необхідно з обережністю застосовувати кортикостероїди хворим з очними вірусними інфекціями в анамнезі (herpes simplex) та не застосовувати їх у разі активного простого очного герпесу. Застосування імплантата Озурдекс для лікування пацієнтів із вторинним макулярним набряком після оклюзії вени сітківки зі значною ішемією сітківки не було вивчено, тому не рекомендується застосування препарату даній групі пацієнтів.

У дослідженнях ІІІ фази брала участь обмежена кількість пацієнтів з діабетом І типу, а реакція на застосування препарату Озурдекс у цих пацієнтів не суттєво відрізнялась від реакції у пацієнтів з діабетом ІІ типу.

При оклюзії вени сітківки антикоагулянтну терапію застосовували 2% пацієнтів, яким вводили імплантат Озурдекс ; не було ніяких повідомлень щодо геморагічних побічних реакцій у даної групи пацієнтів.

При діабетичному макулярному набряку антикоагулянтну терапію застосовували 8% пацієнтів. Серед пацієнтів, які застосовували антикоагулянтні лікарські засоби, частота геморагічних побічних реакцій була подібною до такої групи у пацієнтів, яким вводили Озурдекс , та групи плацебо (29% проти 32%). Серед пацієнтів, які не застосовували антикоагулянтні лікарські засоби, геморагічні побічні реакції спостерігались у 27 % пацієнтів, яким вводили Озурдекс , порівняно з 20% у групі плацебо. Крововилив у склисте тіло серед пацієнтів, яким вводили Озурдекс , спостерігався частіше серед тих, хто застосовував антикоагулянті лікарські засоби (11%), порівняно з тими, хто не застосовував антикоагулянті лікарські засоби (6%).

Антитромботичні лікарські засоби, такі як клопідогрель, застосовували на деяких стадіях під час клінічних дослідж