Мабтера

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МАБТЕРА ®

(MABTHERA^®)

Склад:

діюча речовина: ритуксимаб;

1 флакон містить ритуксимабу 1400 мг/11,7 мл.

допоміжні речовини: рекомбінантна гіалуронідаза людини (rHuPH20), L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, L-метіонін, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою прозору або опалесцентну рідину, безбарвну або жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні засоби. Моноклональні антитіла.

Код АТХ. L01 XC02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ритуксимаб являє собою отримане за допомогою генної інженерії химеричне моноклональне антитіло миші/людини, що являють собою глікозильований імуноглобулін з послідовністю постійних ділянок людського IgG1 та перемінних ділянок з легких та важких ланцюгів мишей. Антитіла виробляються суспензією культури клітин ссавців (яєчників китайських хом’ячків) і очищуються за допомогою афінної хроматографії та іонного обміну, в тому числі специфічної вірусної інактивації та методик вилучення.

Препарат Мабтера^® містить рекомбінантну гуалорунідазу людини (rHuPH20), фермент, який використовується для підвищення дифузії і всмоктування речовин при їх одночасному підшкірному введенні.

Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, що являє собою неглікозильований фосфопротеїн, розміщений на клітинах-попередниках В-лімфоцитів (пре-В) та зрілих В-лімфоцитах. Антиген експресується на понад 95% усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 знайдено як на нормальних, так і на злоякісних В-клітинах, але він відсутній на гемопоетичних стовбурових клітинах, на попередниках В-клітин, нормальних клітинах плазми крові чи інших здорових тканин. Цей антиген не інтерналізується при зв’язуванні з антитілами і не мігрує з поверхні клітини. СD20 не циркулює у плазмі крові у вигляді вільного антигену і, таким чином, не конкурує з антитілом за зв’язування.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном СD20 на В-лімфоцитах, а домен Fc здатний набувати функцій імунного ефектора і брати участь у лізисі В-клітини. Ймовірний механізм опосередкованого ефектором клітинного лізису включає комплементзалежний цитотоксичний вплив, зумовлений зв’язуванням C1q, а також антитілозалежний клітинний цитотоксичний вплив, опосередкований одним чи декількома рецепторами Fcγ на поверхні гранулоцитів, макрофагів та природних клітин-кілерів (NK-клітин). Доведено також, що ритуксимаб, зв’язуючись з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, викликає смерть клітин шляхом апоптозу.

Після введення першої дози препарату Мабтера^® кількість периферичних В-клітин зменшувалась нижче нормального рівня. У пацієнтів, які отримують лікування з приводу злоякісних новоутворень крові, поновлення кількості В-клітин відбувається протягом 6 місяців після лікування, яка повертається до нормальних рівнів протягом 12 місяців після завершення терапії, однак у деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому до 23 місяців після індукційної терапії). У пацієнтів з ревматоїдним артритом раптове виснаження В-клітинної популяції у периферичній крові спостерігалось після двох інфузій 1000 мг препарату Мабтера^®, розділених 14-денним інтервалом. Кількість В-клітин у периферичній крові починала зростати з тижня 24, а ознаки поновлення популяції спостерігались у більшості пацієнтів до тижня 40, незалежно від того, застосовувався препарат Мабтера^® у вигляді монотерапії чи в комбінації з метотрексатом.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Фармакокінетика ритуксимабу після підшкірного введення однієї дози препарату Мабтера^® 375 мг/м², 625 мг/м² і 800 мг/м² була порівнянна з такою після внутрішньовенного введення препарату Мабтера^® у дозі 375 мг/м² у пацієнтів з фолікулярною лімфомою. Після підшкірного введення ритуксимаб всмоктується повільно і досягає максимальної концентрації приблизно через 3 дні після введення. На основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу абсолютна біодоступність становила 71%. Експоцизія ритуксимабу збільшувалася дозопропорційно при підшкірному введенні препарату у дозі від 375 мг/м² до 800 мг/м². Такі фармакокінетичні параметри, як кліренс, об’єм розподілу і період напіввиведення були порівнянними для обох форм випуску препарату Мабтера^®.

Дослідження ВР22333 (SparkThera)

Двостадійне дослідження Іb було проведено з метою вивчення фармакокінетики, безпеки і переносимості підшкірної форми випуску препарату Мабтера^® при застосуванні пацієнтами з фолікулярною лімфомою як складова підтримувальної терапії. Під час стадії 2 препарат Мабтера^® для підшкірного введення застосовувався у фіксованій дозі 1400 мг під час підтримувальної терапії після щонайменше одного курсу лікування препаратом Мабтера^® для внутрішньовенного введення пацієнтам з фолікулярною лімфомою, які відповіли на попередню індукційну терапію препаратом Мабтера^® для внутрішньовенного введення.

Порівняння прогнозованої середньої максимальної концентрації препарату Мабтера^® для підшкірного введення і препарату Мабтера^® для внутрішньовенного введення наведене у таблиці 1.

Таблиця 1. Дослідження ВР22333 (SparkThera): всмоктування – фармакокінетичні параметри препарату Мабтера^® для підшкірного введення у порівнянні з препаратом Мабтера для внутрішньовенного введення

Середній час досягнення максимальної концентрації препарату (Т_max) при застосуванні препарату Мабтера^® для підшкірного введення становив близько 3 днів у порівнянні з Т_max, який досягався в кінці або ближче до кінця інфузії внутрішньовенної форми випуску препарату Мабтера^®.

Дослідження BO22334 (SABRINA)

Препарат Мабтера^® для підшкірного введення вводився у фіксованій дозі 1400 мг протягом 6 циклів підшкірно під час індукційної фази лікування з інтервалом кожні 3 тижні, після першого курсу лікування препаратом Мабтера^® для внутрішньовенного введення у пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які не отримували лікування раніше, у комбінації з хіміотерапією. Максимальна концентрація ритуксимабу в сироватці крові через 7 циклів була подібною в двох групах лікування, при цьому геометричне середнє (CV%) становило 250,63 (19,01) мкг/мл і 236,82 (29,41) мкг/мл для внутрішньовенної і підшкірної форми випуску відповідно, із результуючим коефіцієнтом середнього геометричного (C_max, форма випуску для підшкірного введення/C_max, форма випуску для внутрішньовенного введення) 0,941 (90% довірчий інтервал: 0,872, 1,015).

Розподіл/виведення

Геометричне середнє мінімальної концентрації і геометричне середнє AUCτ із досліджень BPP22333 і BO22334 представлені в таблиці 2.

Таблиця 2. Розподіл/виведення – фармакокінетичні параметри препарату Мабтера^® для підшкірного введення у порівнянні з препаратом Мабтера^® для внутрішньовенного введення

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у 403 пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які отримували препарат Мабтера^® для підшкірного і/чи внутрішньовенного введення у вигляді одноразових або багаторазових інфузій препарату Мабтера^® в якості монотерапії або в комбінації з хіміотерапією, популяційні показники неспецифічного кліренсу (CL₁), специфічного кліренсу (CL₂), що, ймовірно, відбувався за рахунок В-клітин або пухлинної маси, а також об’єму розподілу у центральному компартменті (V₁) становили 0,194 л/день, 0,535 л/день і 4,37 л/день відповідно. Розрахована медіана термінального періоду напіввиведення препарату Мабтера^® для підшкірного введення становила 29,7 дня (діапазон від 9,9 до 91,2 дня). Набір даних аналізу включав 6003 вимірюваних зразки від 403 пацієнтів, які отримували препарат Мабтера^® для підшкірного введення і/чи внутрішньовенного введення в дослідженнях ВР22333 (3736 зразків від 277 пацієнтів) і ВО22334 (2267 зразків від 126 пацієнтів). 29 (0,48%) спостережень після введення дози (всі із дослідження ВР22333) були нижче рівня кількісного визначення. Не спостерігалося відсутніх значень коваріат, за винятком початкового числа В-клітин. Дані щодо початкового пухлинного навантаження були наявними лише в дослідженні ВО22334.

Спеціальні популяції

В клінічному дослідженні ВО22334 спостерігався зв'язок між розміром тіла і співвідношенням експозиції, яке спостерігалося через 7 циклів, між підшкірною формою випуску ритуксимабу 1400 мг із введенням кожні 3 тижні і внутрішньовенної форми випуску ритуксимабу 375 мг/м² із введенням кожні 3 тижні із співвідношенням мінімальної концентрації ритуксимабу 2,29, 1,31 і 1,41 у пацієнтів з малою, середньою і великою площею поверхні тіла відповідно (мала площа поверхні тіла £ 1,70 м²; 1,70 м² < середня площа поверхні тіла < 1,90 м²; велика площа поверхні тіла ³ 1,90 м²). Відповідні значення AUCτ становили 1,66, 1,17 і 1,32.

Клінічно значимого впливу віку та статі на фармакокінетику ритуксимабу не відзначалось.

Антитіла до ритуксимабу були виявлені лише у 13 пацієнтів і не призвели до будь-якого клінічно значимого збільшення кліренсу в рівноважному стані.

Клінічні характеристики.

Показання.

Неходжкінські лімфоми (НХЛ)

Лікування не лікованої раніше фолікулярної лімфоми III-IV стадії в комбінації з хіміотерапією.

Підтримувальна терапія фолікулярної лімфоми після отримання відповіді на індукційну терапію.

Лікування CD20-позитивної дифузної В-великоклітинної неходжкінської лімфоми у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до мишачих білків, гіалорунідази чи будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

Активні тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Виражений імунодефіцит.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

На сьогодні дані щодо можливої взаємодії лікарських засобів з препаратом Мабтера^® є обмеженими.

Немає свідчень того, що одночасне введення препаратів з препаратом Мабтера^® впливає на фармакокінетику флударабіну чи циклофосфаміду. Крім того, не виявлено помітного впливу флударабіну та циклофосфаміду на фармакокінетику ритуксимабу.

У пацієнтів з титрами людських антимишачих антитіл чи людських антихимеричних антитіл (ЛАМА/ЛАХА) можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при застосуванні інших діагностичних або терапевтичних моноклональних антитіл.

Особливості застосування.

З метою покращення відстежування біологічного лікарського засобу в медичній документації хворого слід чітко вказувати торгову назву та номер серії препарату.

Застосування підшкірної форми випуску препарату Мабтера^® у вигляді монотерапії для пацієнтів з фолікулярною лімфомою ІІІ-ІV стадії, які є резистентними до хіміотерапії або перебувають у стадії другого чи подальших рецидивів після хіміотерапії, не може рекомендуватися, оскільки не встановлена безпека підшкірного введення один раз на тиждень.

Прогресуюча багатовогнищева лейкоенцефалопатія

Лікування препаратом Мабтера^® може асоціюватися з підвищеним ризиком розвитку прогресуючої багатовогнищевої лейкоенцефалопатії (ПБЛ). Пацієнтів необхідно регулярно обстежувати на предмет будь-яких нових чи посилення існуючих неврологічних симптомів або ознак, що можуть свідчити про ПБЛ. Якщо підозрюється ПБЛ, слід призупинити подальше лікування, доки не буде виключено ПБЛ. Клініцисти повинні обстежити пацієнта, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію, і якщо так, то чи можуть ці симптоми вказувати на ПБЛ. Консультацію невролога слід розглядати як показану з клінічної точки зору.

Якщо є якісь сумніви, може бути доцільним призначення додаткового обстеження, включаючи МРТ-сканування (бажано з використанням контрасту), аналіз цереброспінальної рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема (JC) та повторне неврологічне обстеження.

Від лікаря вимагається особлива увага щодо симптомів які можуть вказувати на ПБЛ, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психіатричні симптоми). Пацієнтам також слід повідомити своїх близьких чи доглядачів про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не звернув увагу.

Якщо в пацієнта розвивається ПБЛ, лікування препаратом Мабтера^® необхідно остаточно припинити.

Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПБЛ, які мали ослаблений імунітет, спостерігалася стабілізація або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПБЛ та призупинення терапії препаратом Мабтера^® може зумовити таку ж стабілізацію або покращення стану.

Інфузійні реакції/ реакції, пов’язані з введенням

Лікування препаратом Мабтера^® асоціюється з інфузійними реакціями/ реакціями, пов’язаними із введенням, які можуть бути пов’язані з вивільненням цитокінів та/чи інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може бути клінічно схожим з гострими реакціями гіперчутливості.

Нижче описані реакції, які включають синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини і анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості. Вказані реакції не пов’язані специфічно із шляхом введення препарату Мабтера^® і можуть спостерігатися при застосуванні обох форм випуску.

Про тяжкі інфузійні реакції з летальним наслідком повідомлялося під час постмаркетингового застосування внутрішньовенної форми випуску препарату Мабтера^®. Ці реакції виникали протягом 30 хвилин – 2 годин після початку введення першої внутрішньовенної інфузії препарату Мабтера^®. Вони проявлялися явищами з боку легень і в деяких випадках включали швидкий лізис пухлини і ознаки синдрому лізису пухлини додатково до лихоманки, ознобу, тремтіння, гіпотензії, кропив’янки та ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерні виражена задишка, нерідко супроводжувана бронхоспазмом та гіпоксією, на додачу до лихоманки, ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може супроводжуватись деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), також можуть розвиватись гостра дихальна недостатність і смерть. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватись такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом однієї або двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легенів мають вищий ризик несприятливого клінічного результату, а тому їх лікування вимагає підвищеної обережності. При розвитку у пацієнтів тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно перервати інфузію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового послаблення клінічних симптомів може настати їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде куповано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення симптомів в рідких випадках призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.

Лікування пацієнтів із значною масою пухлинної тканини або з великою кількістю (≥25 × 10⁹/л) циркулюючих злоякісних клітин (наприклад пацієнти з ХЛЛ), які мають підвищений ризик особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують особливо ретельного нагляду протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається >25 × 10⁹/л, необхідно розглянути можливість зменшити швидкість першої інфузії або розділити введення препарату на два дні.

Повідомлялось про анафілактичну та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення пацієнтам препаратів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутливості розвиваються протягом декількох хвилин після початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад епінефрин (адреналін), антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у випадку алергічної реакції на фоні введення препарату Мабтера^®. Клінічні прояви анафілаксії можуть виглядати подібно до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів (описаного вище). Про реакції, віднесені до гіперчутливості, повідомлялось менш часто, ніж про реакції, що віднесені до вивільнення цитокінів.

Іншими реакціями, що спостерігалися в деяких випадках, були інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія.

Оскільки під час інфузії препаратом Мабтера^® може виникати артеріальна гіпотонія, слід звернути увагу на необхідність утримання від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препаратом Мабтера^®.

Пов’язані з інфузією побічні реакції усіх типів спостерігались у 77% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера^® (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією і бронхоспазмом у 10% пацієнтів) (див. розділ «Побічні реакції»). Ці симптоми зазвичай є оборотними при перериванні інфузії препаратом Мабтера^® і при введенні жарознижувальних, антигістамінних препаратів та, в окремих випадках, кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилятаторів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описано вище в підрозділі «Синдром вивільнення цитокінів».

В клінічних дослідженнях реакції, пов’язані із введенням, спостерігалися у 50% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера^® для підшкірного введення. Реакціями, які виникали протягом 24 годин після підшкірної ін’єкції, в основному були еритема, свербіж, висипання і реакції в місці ін’єкції, такі як біль, набряк і почервоніння; вказані реакції в основному були легкого чи помірного ступеня тяжкості (1-го або 2-го ступеня тяжкості) і мали транзиторний характер.

Місцеві шкірні реакції були дуже поширеними у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера^® для підшкірного введення, в клінічних дослідженнях; вказані реакції повідомлялося у до 50% пацієнтів в будь-який момент під час лікування. При цьому спостерігалися наступні симптоми: біль, набряк, індурація, кровотеча, еритема, свербіж і висипання (див. розділ «Побічні реакції»).

Деякі місцеві шкірні реакції виникали протягом більше ніж 24 годин після підшкірного введення препарату Мабтера^®. Більшість місцевих шкірних реакцій, які спостерігалися після підшкірного введення препарату Мабтера^®, були легкого чи помірного ступеня тяжкості і зникали без будь-якого специфічного лікування.

До початку підшкірної ін’єкції препарату Мабтера^® всі пацієнти повинні отримати повну дозу препарату Мабтера^® для внутрішньовенного введення. Найвищий ризик виникнення реакцій, пов’язаних із введенням, загалом спостерігається під час першого циклу. Початок лікування із внутрішньовенного введення препарату Мабтера^® дозволяє краще контролювати реакції, пов’язані із введенням, шляхом сповільнення або припинення внутрішньовенної інфузії.

Якщо пацієнт не отримав одну повну дозу внутрішньовенної інфузії препарату Мабтера^® до переведення  його на лікування препаратом Мабтера^® для підшкірного введення, слід продовжити наступний цикл препарату Мабтера^® для внутрішньовенного введення до моменту отримання повної внутрішньовенної дози. Таким чином, переведення пацієнтів на застосування препарату Мабтера^® для підшкірного введення можливе лише на момент введення 2-го або наступних циклів лікування.

Як і при застосуванні внутрішньовенної форми випуску препарату Мабтера^®, введення препарату Мабтера^® для підшкірного введення слід проводити під ретельним наглядом досвідченого лікаря в умовах, де є можливість негайного проведення реанімаційних заходів у повному обсязі. Перед кожною інфузією препарату Мабтера^® необхідно проводити премедикацію (антипіретик, наприклад парацетамол, і антигістамінний препарат, наприклад дифенгідрамін). Слід розглянути питання про премедикацію глюкокортикоїдами.

За пацієнтами слід спостерігати щонайменше протягом 15 хвилин після підшкірного введення препарату Мабтера^®. Пацієнтам з підвищеним ризиком виникнення реакцій гіперчутливості може бути потрібен більш тривалий період спостереження.

Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність негайного звернення до лікаря у випадку підозри на симптоми тяжкої гіперчутливості або синдром вивільнення цитокінів у будь-який час після введення препарату.

Розлади з боку серця

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Мабтера^®, спостерігалися стенокардія, серцева аритмія, зокрема тріпотіння та мерехтіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Токсичний вплив на кров

Хоча препарат Мабтера^® при монотерапії не чинить мієлосупресорного впливу, слід дотримуватись обережності, призначаючи лікування пацієнтам з кількістю нейтрофілів < 1,5 × 10⁹/л та/або кількістю тромбоцитів < 75 × 10⁹/л, оскільки досвід застосування препарату у цій популяції обмежений. Препарат Мабтера^® застосовували для лікування 21 пацієнта, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та в інших групах ризику пригнічення функції кісткового мозку, при цьому не спостерігалося розвитку мієлотоксичних проявів.

Під час терапії пр