Марвелон

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МАРВЕЛОН ®

(MARVELON^®)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Діти
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діючі речовини: desogestrel, ethinylestradiol;

1 таблетка містить 0,150 мг дезогестрелу та 0,030 мг етинілестрадіолу;

допоміжні речовини: крохмаль картопляний; кремнію діоксид колоїдний безводний; альфа-токоферол; кислота стеаринова; повідон; лактоза, моногідрат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки білого кольору, з одного боку відтиснено слово ORGANON*, з іншого – напис TR/5.

Фармакотерапевтична група.

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Естрогени і гестагени у фіксованих комбінаціях. Код АТХ G03A A09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Марвелон^® – це комбінований пероральний контрацептивний засіб, що містить 150 мкг дезогестрелу і 30 мкг етинілестрадіолу.

Етинілестрадіол – добре відомий синтетичний естроген.

Дезогестрел – це синтетичний прогестаген. Після перорального застосування чинить потужну дію, спрямовану на інгібування овуляції, виявляє потужну прогестагенну та антиестрогенну активність, не виявляє естрогенної активності, демонструє дуже слабку андрогенну/анаболічну активність.

Фармакокінетика дезогестрелу.

Всмоктування. Дезогестрел, що приймається перорально, швидко та повністю всмоктується та перетворюється на етоногестрел. Пікові концентрації у сироватці на рівні майже 2 нг/мл досягаються приблизно за 1,5 години після застосування разової дози. Біодоступність становить 62-81 %.

Розподіл. Етоногестрел зв’язується із сироватковим альбуміном та глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ). Тільки 2-4 % від загальних концентрацій препарату в сироватці присутні у вигляді вільного стероїду, а 40-70 % специфічно зв’язані з ГЗСГ. Спричинене етинілестрадіолом збільшення ГЗСГ впливає на розподіл між білками сироватки крові, тим самим спричиняє збільшення ГЗСГ- зв’язаної фракції та зменшення альбумін- зв’язаної фракції. Очікуваний об’єм розподілу дезогестрелу – 1,5 л/кг.

Метаболізм. Етоногестрел повністю метаболізується відомими шляхами метаболізму стероїдів. Швидкість виведення метаболітів із сироватки крові становить приблизно
2 мл/хв/кг. Взаємодії з етинілестрадіолом, що приймається супутньо, не виявлено.

Виведення. Рівні етоногестрелу в сироватці крові зменшуються у два етапи. Кінцевий етап виведення характеризується часом напіввиведення приблизно 30 годин. Дезогестрел та його метаболіти виводяться разом із сечею і жовчю у співвідношенні приблизно 6:4.

Стан рівноваги. Рівень ГЗСГ, що зростає втричі під дією етинілестрадіолу, впливає на фармакокінетику етоногестрелу. Після щоденного застосування рівень речовини в сироватці крові зростає приблизно в 2-3 рази, досягаючи стабільної концентрації у другій половині циклу застосування препарату.

Фармакокінетика етинілестрадіолу.

Всмоктування. Після перорального застосування етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Максимальна концентрація в сироватці крові на рівні приблизно 80 пг/мл досягається протягом 1-2 годин. Абсолютна біодоступність внаслідок пресистемної кон’югації і першого етапу метаболізму становить майже 60 %.

Розподіл. Етинілестрадіол характеризується сильним, але неспецифічним зв’язуванням із сироватковим альбуміном (приблизно 98,5 %) і спричиняє підвищення сироваткової концентрації ГЗСГ. Визначено, що очікуваний об’єм розподілу – 5 л/кг.

Метаболізм. Пресистемне кон’югування етинілестрадіолу відбувається як у слизовій тонкого кишечнику, так і в печінці. Етинілестрадіол спочатку метаболізується шляхом ароматичного гідроксилювання з утворенням великої кількості гідроксильованих і метильованих метаболітів, і вони присутні як вільні метаболіти і як сполуки з глюкуронідами і сульфатами. Швидкість метаболічного кліренсу – приблизно 5 мл/хв/кг.

Виведення. Рівень етинілестрадіолу в плазмі крові зменшується у два етапи, кінцевий етап виведення характеризується часом напіввиведення приблизно 24 години. У незміненому вигляді етинілестрадіол не виводиться; виведення метаболітів етинілестрадіолу відбувається разом із сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів – приблизно 1 доба.

Стан рівноваги. Рівноважні концентрації досягаються через 3-4 дні, коли рівень у сироватці на 30-40 % перевищує концентрацію у порівнянні з одноразовою дозою.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

При розгляді питання про призначення препарату Марвелон^® слід брати до уваги індивідуальні ризики у кожної окремої жінки, особливо ризик розвитку венозного тромбоемболізму (ВТЕ), а також співставити ризик розвитку ВТЕ при застосуванні препарату Марвелон^® та інших комбінованих гормональних контрацептивів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання.

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не можна застосовувати за наявності будь-яких перелічених нижче станів.

Наявність або ризик розвитку венозного тромбоемболізму (ВТЕ).

·        Венозний тромбоемболізм – наявність ВТЕ нині (проводиться лікування антикоагулянтами) або в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен (ТГВ) або емболія легеневих судин (ЕЛС).

·        Відомі набуті або спадкові фактори ризику розвитку венозного тромбоемболізму, такі як резистентність до активованого протеїну С (включаючи V фактор Лейдена), дефіцит антитромбіну ІІІ, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S.

·        Обширне хірургічне втручання із тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»).

·        Високий ризик розвитку венозного тромбоемболізму внаслідок наявності множинних факторів ризику(див. розділ «Особливості застосування»).

Наявність або ризик розвитку артеріального тромбоемболізму (АТЕ)

·        Артеріальний тромбоемболізм – наявність артеріального тромбоемболізму нині або в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарду) або продромального стану (наприклад, стенокардія).

• Цереброваскулярне захворювання – наявність інсульту, в анамнезі – інсульт або продромальний стан (наприклад, транзиторне ішемічне порушення мозкового кровообігу).
• Відома спадкова або набута схильність до розвитку артеріального тромбоемболізму, наприклад гіпергомоцистеїнемія і антифософоліпід-антитіла (антикардіоліпін-антитіла, вовчаковий антикоагулянт).
• Мігрень в анамнезі з фокальними неврологічними симптомами.
• Високий ризик розвитку артеріального тромбоемболізму внаслідок наявності множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або одного серйозного фактору ризику:

-          цукровий діабет із судинними ускладненнями;

-          тяжка форма артеріальної гіпертензії;

-          тяжка форма дисліпопротеїнемії.

• Наявність системного червоного вовчака нині або в анамнезі.
• Панкреатит або раніше перенесений панкреатит, який асоціюється з високою гіпертригліцеридемією.
• Наявність на даний час або в анамнезі тяжких захворювань печінки (доки показники функції печінки не повернуться до норми).
• Наявність на даний час або в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних).
• Встановлені або підозрювані естрогензалежні пухлини (див. розділ «Особливості застосування»).
• Вагінальна кровотеча невстановленої етіології.
• Встановлена або можлива вагітність.
• Підвищена чутливість до будь-якого активного або допоміжного інгредієнта.
• Марвелон^® протипоказаний для використання з комбінованою схемою лікування проти вірусу гепатиту С, яка містить омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Застереження. Необхідно уважно прочитати інструкцію з медичного застосування супутнього препарату для встановлення можливих взаємодій.

Взаємодії між пероральними контрацептивами та іншими лікарськими препаратами можуть призвести до проривної кровотечі та/або неефективності перорального контрацептиву. Про наступні взаємодії повідомляється в літературних джерелах.

Метаболізм у печінці.  Взаємодія може спостерігатися з лікарськими або рослинними препаратами, які індукують мікросомальні ферменти, зокрема ферменти Р450 (CYP), що призводить до підвищеного кліренсу статевих гормонів і може знизити ефективність комбінованих пероральних контрацептивів, в тому числі Марвелон^®. До таких препаратів належать фенітоїн, фенобарбітал, примідон, босентан, карбамазепін, рифампіцин та, можливо, окскарбазепін, топірамат, фельбамат, гризеофульвін, деякі інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, ритонавір) і ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, ефавіренз) та препарати, що містять рослинний компонент звіробій).

Індукція ферментів може спостерігатися через кілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів зазвичай спостерігається протягом декількох тижнів. Після припинення застосування препарату індукція ферментів може тривати протягом приблизно 28 днів.

При супутньому застосуванні з гормональними контрацептивами багато комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавір) і ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад, невірапін), та/або комбінації з лікарськими засобами проти вірусу гепатиту С (ВГС) (наприклад, боцепревір, телапревір) можуть збільшувати або зменшувати плазмові концентрації прогестіна, в тому числі етоногестрела, активного метаболіту дезогестрелу, або естрогенів. Чистий ефект цих змін в деяких випадках може бути клінічно значущим.

Жінкам, які приймають будь-який із цих лікарських або рослинних засобів, що індукує ферменти печінки, слід мати на увазі, що ефективність Марвелону^® може бути зменшена. Під час прийому препаратів, що стимулюють мікросомальні ферменти, слід застосовувати бар’єрний метод як доповнення до препарату Марвелон^® протягом усього терміну застосування препарату, що стимулює мікросомальні ферменти, та протягом 28 днів після припинення застосування такого препарату.

Якщо період прийому супутнього препарату поширюється за межі закінчення прийому активних таблеток в упаковці КПК, наступну упаковку слід починати без звичайної перерви у застосуванні таблеток. У разі тривалого лікування ферментостимулюючими препаратами слід розглядати альтернативний метод контрацепції, на який не впливають препарати, що стимулюють мікросомальні ферменти.

При застосуванні активованого вугілля всмоктування стероїду, що знаходиться в таблетці, може знизитися, а, отже, може знизитися контрацептивна ефективність препарату. У такому разі слід чинити відповідно до рекомендацій щодо пропуску для прийому таблеток.

Одночасне застосування з потужними (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин) або помірними (наприклад, флуконазол, дилтіазем, еритроміцин) інгібіторами CYP CYP3A4 може призвести до підвищення сироваткових концентрацій естрогенів або прогестинів, в тому числі етоногестрела, активного метаболіту дезогестрела.

Пероральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших лікарських препаратів. Відповідно, у плазмі крові та в тканинах концентрації таких ліків можуть підвищуватися (наприклад циклоспорину), чи знижуватися (наприклад ламотриджину).

В ході клінічних досліджень комбінованої схеми лікування вірусу гепатиту С, яка містить омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього, підвищення рівня АЛТ більше, ніж в 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) достовірно частіше зустрічалося у жінок, що застосовували препарати, які містять етинілестрадіол (КГК). Застосування Марвелону^® слід припинити до початку комбінованого лікування проти вірусу гепатиту С, яке містить омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром або без нього (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Поновлювати застосування Марвелону^® слід приблизно через 2 тижні після завершення комбінованого лікування.

Лабораторні аналізи. Використання контрацептивів стероїдів може вплинути  на результати певних лабораторних тестів, включаючи біохімічні показники функцій печінки, нирок, щитовидної залози, надниркових залоз, рівень білків (переносників) в сироватці крові, наприклад, глобулін, що зв’язує кортикостероїди та/або ліпідну/ліпопротеїнову фракції, показники вуглеводного обміну,коагуляції та фібринолізу. Зміни зазвичай залишаються в межах норми. Невідомо, чи це стосується контрацептивів, що містять тільки прогестаген.

Особливості застосування.

За наявності будь-якого із зазначених нижче станів/факторів ризику, призначення терапії препаратом  Марвелон^® слід обговорити з жінкою. У випадку загострення, посилення або першої появи будь-якого із цих станів жінка має звернутись до лікаря. Лікар має визначити, чи треба припинити застосування КГК.

Порушення кровообігу.

Ризик розвитку венозного тромбоемболізму (ВТЕ)

Застосування будь-якого КГК підвищує ризик розвитку венозного тромбоемболізму (в порівнянні з ризиком, коли КГК не застосовуються). Препарати, що містять левоногестрел, норгестімат або норетистерон, асоційовані з мінімальним ризиком розвитку ВТЕ. Інші препарати, такі як Марвелон^®, можуть підвищувати ризик в 2 рази. Рішення про застосування будь-якого контрацептиву, який не є препаратом з мінімальним ризиком розвитку ВТЕ, можна приймати тільки після обговорення з жінкою, розповівши їй про ризики розвитку ВТЕ при застосуванні препарату Марвелон^®, як її індивідуальні чинники ризику вплинуть на цей ризик, а також що ризик розвитку ВТЕ є максимальним упродовж першого року застосування препарату. Також ризик підвищується при відновленні застосування КГК, якщо перерва склала 4 тижні або більше.

Серед жінок, які не застосовують КГК і не вагітні, у двох із 10 000 розвиватиметься ВТЕ упродовж першого року. Проте у кожної окремої жінки ризик може бути набагато вищий, залежно від основних чинників ризику.

Встановлено¹, що з 10 000 жінок, які застосовують КГК, що містить дезогестрел, у 9-12 жінок через 1 рік розвиватиметься ВТЕ; для порівняння, при застосуванні КГК, що містять левоногестрел, ВТЕ виникатиме у 6² жінок.

В обох випадках, кількість випадків ВТЕ в рік менша, ніж очікувана кількість при вагітності і в післяпологовому періоді.

ВТЕ може бути фатальним в 1-2% випадків.

¹ Частота встановлена за даними епідеміологічного дослідження, з використанням відносних ризиків для різних препаратів в порівнянні з КГК, що містять левоногестрел.

² Середній діапазон від 5 до 7 на 10 000 жінок-років встановлений по відносному ризику при застосуванні КГК, що містять левоногестрел, в порівнянні з незастосуванням препарату – від 2,3 до 3,6

Кількість випадків ВТЕ на 10000 жінок за 1 рік

• Дуже рідко повідомлялося про тромбоз, який виникав в інших кровоносних судинах, наприклад печінкових, мезентеріальних, ниркових, мозкових або ретинальних венах і артеріях, у жінок, що застосовували КГК.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

·        При застосуванні КГК ризик тромбоемболічних венозних ускладнень може істотно підвищуватися у жінок з додатковими чинниками ризику, особливо за наявності множинних ризиків (див. таблицю).

·        Препарат Марвелон^® протипоказаний жінкам з множинними факторами ризику, які призводять до високого ризику розвитку венозного тромбозу (дивися розділ «Протипоказання»). Якщо у жінки більше за один чинник ризику, можливо що міра підвищення ризику буде вища, ніж сума індивідуальних чинників - у такому разі слід проаналізувати загальний ризик розвитку ВТЕ у жінки. Якщо співвідношення переваг і ризиків є негативним, не слід призначати КГК (див. розділ «Протипоказання»).

Таблиця. Фактори ризику ВТЕ

·        Немає єдиної думки про можливу роль варикозу вен і поверхневого тромбофлебіту у виникненні або прогресуванні венозного тромбозу.

·        Слід брати до уваги підвищений ризик тромбоемболізму в період вагітності, особливо протягом 6 тижнів після пологів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен і емболія легеневих судин)

У разі виникнення симптомів жінка повинна негайно звернутися по медичну допомогу, повідомивши лікаря про те, що вона приймає КГК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати:

– односторонній набряк ноги і/або стопи, або набряк по ходу вени ноги;

– біль або хворобливість в нозі, яка відчувається тільки при стоянні або ходьбі;

– тепліша на дотик уражена кінцівка; почервоніння або зміна кольору шкіри ноги.

Симптоми емболії легеневих судин можуть включати:

– раптова задишка або швидке дихання;

– раптовий кашель, який може супроводжуватися кровохарканням;

– гострий біль в грудній клітці;

– сильне запаморочення;

– швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути помилково прийняті як часто виникаючі або як менш тяжкі (наприклад, при інфекції респіраторного тракту).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати: раптовий біль, набряклість і злегка синюшний відтінок шкіри кінцівки.

Якщо відбувається оклюзія судин ока, симптоми можуть варіювати від болючої нечіткості зору до втрати зору. Іноді втрата зору може виникати практично негайно.

Ризик артеріального тромбоемболізму (АТЕ)

·        Епідеміологічні дослідження встановили зв'язок між застосуванням КГК і підвищеним ризиком розвитку артеріального тромбоемболізму (інфаркт міокарду) або порушення мозкового кровообігу (наприклад, транзиторне порушення мозкового кровообігу, інсульт). Артеріальні тромбоемболічні реакції можуть бути фатальними.

Фактори ризику розвитку АТЕ

·        Ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або порушення мозкового кровообігу при застосуванні КГК підвищується у жінок з факторами ризику (див. таблицю). Препарат Марвелон^® протипоказаний жінкам з одним серйозним або з множинними чинниками ризику розвитку АТЕ, які призводять до високого ризику артеріального тромбозу (див. "Протипоказання"). Якщо у жінки більше одного фактора ризику, можливо що підвищення ризику буде великим за суму індивідуальних чинників – у такому разі слід проаналізувати загальний ризик для жінки. Якщо вважається, що співвідношення переваг і ризиків є негативним, КГК призначати не слід (див. розділ "Протипоказання").

Таблиця. Фактори ризику розвитку АТЕ

Симптоми АТЕ

У разі виникнення симптомів жінка повинна негайно звернутися за медичною допомогою, повідомивши лікаря про те, що вона приймає КГК.

Симптоми порушення мозкового кровообігу можуть включати:

– раптове оніміння або слабкість в ділянці обличчя, руці або нозі, особливо на одній стороні тіла;

– раптове порушення ходи, запаморочення, порушення рівноваги або координації;

– раптова сплутаність свідомості, порушення мови або розуміння;

– раптове порушення зору в одному оці або в обох;

– раптовий інтенсивний або тривалий головний біль, що виник без певної причини;

– втрата свідомості або непритомність з/без судом.

Тимчасові симптоми вказують на транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптоми інфаркту міокарду можуть включати:

– біль, дискомфорт, почуття тиску, тяжкості, стискування або переповненості в грудній клітці, руці або нижче грудини;

– дискомфорт з іррадіацією в спину, щелепу, горло, руку, шлунок;

– відчуття переповненості шлунку, диспепсія або запор;

– пітливість, нудота, блювота або запаморочення;

– надзвичайна слабкість, тривожність або задишка;

– швидке і нерегулярне серцебиття.

Пухлини.

Певні дослідження показали підвищений ризик раку шийки матки у жінок, які протягом тривалого часу застосовують КПК, проте, як і раніше, існує невизначеність щодо ступеня обумовлення захворювання супутніми ефектами, наприклад відмінностями у сексуальній поведінці або іншими факторами, як наприклад інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ).

·        Метааналіз 54 епідеміологічних досліджень показав, що існує незначне збільшення відносного ризику (ВР = 1,24) виявлення раку молочної залози у жінок, які на даний момент застосовують комбіновані пероральні контрацептиви (КПК). Модель підвищеного ризику, яка спостерігається, може бути пов’язана з більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, що застосовували КПК, біологічними ефектами КПК або комбінацією обох чинників. Додаткові випадки раку молочної залози, діагностовані у жінок, які приймають КПК на даний момент або застосовували КПК в останні десять років, імовірніше локалізуватимуться в молочній залозі, ніж у жінок, які ніколи не застосовували КПК.

·        Рак молочної залози рідко виникає у жінок до 40 років, незалежно від того, чи застосовують вони КПК. Оскільки цей фоновий ризик зростає з віком, додаткова кількість випадків раку молочної залози у тих жінок, що застосовують КПК тепер або раніше, є малою у порівнянні із загальним ризиком розвитку раку молочної залози (див. графік).

·        Найважливішим фактором ризику раку