Позинег

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПОЗИНЕГ

 (POZINEG)

• Склад
• Фармакологічні властивості
• Показання
• Діти
• Протипоказання
• Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
• Особливості застосування
• Застосування у період вагітності або годування груддю
• Спосіб застосування та дози
• Передозування
• Побічні реакції

Склад:

діюча речовина: цефепім (cefepime);

1 флакон містить цефепіму гідрохлориду (еквівалентно цефепіму) ‒ 1000 мг або 2000 мг;

допоміжна речовина: L-аргінін.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до блідо-жовтого кольору кристалічний порошок в прозорому скляному флаконі, закупореному сірою гумовою пробкою з алюмінієвим ковпачком типу  Flip-off, з пластиковою кришкою оранжевого кольору (для дозування 1000 мг) і з пластиковою кришкою зеленого кольору (для дозування 2000 мг).

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування.             Інші b-лактамні антибіотики. Цефалоспорини. Код АТХ J01D E01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цефепім – β-лактамний цефалоспориновий антибіотик IV покоління широкого спектра дії  для парентерального застосування. Чинить бактерицидну дію. Активний щодо грампозитивних та грамнегативних бактерій, включаючи більшість штамів, стійких до аміноглікозидів або цефалоспоринових антибіотиків III покоління, таких як цефтазидим. Цефепім високостійкий до впливу більшості β-лактамаз, швидко проникає у грамнегативні бактерії. Ступінь зв’язування цефепіму з пеніцилінзв’язуючим білком РВР 3 значно перевищує спорідненість інших цефалоспоринів для парентерального застосування. Помірна спорідненість цефепіму щодо РВР 1а і 1в також зумовлює ступінь його бактерицидної активності. Відношення МКБ (мінімальна бактерицидна концентрація)/МПК для цефепіму становить менше 2 для більш ніж 80 % ізолятів усіх чутливих грампозитивних та грамнегативних бактерій.

Цефепім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини. Препарат має малу спорідненість щодо до β-лактамаз, що кодуються хромосомними генами.

Цефепім активний щодо таких мікроорганізмів:

грампозитивні аероби: Staphylococcus aureus (включаючи штами, що продукують β-лактамазу) та Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); інші штами стафілококів (включаючи S. hominis, S. Saprophyticus), Streptococcus pyogenes (групи А); Streptococcus agalactiae (групи В); Streptococcus pneumoniae (включаючи штами із середньою стійкістю до пеніциліну - МПК від 0,1 до 1 мкг/мл), інші β-гемолітичні стрептококи (групи C, G, F), S. bovis (група D), стрептококи групи Viridans (більшість штамів ентерококів, наприклад Enterecoccus faecalis, і стафілококи, резистентні до метициліну, резистентні до більшості цефалоспоринових антибіотиків, включаючи цефепім);

грамнегативні аероби: Pseudomonas spp. (включаючи P. aeruginosa, P. putida, P. Stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включаючи K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae), Enterobacter spp. (включаючи E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii), Proteus spp. (включаючи P. mirabilis, P. vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (включаючи підродини Аnitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (включаючи C. diversus, C. freundii), Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella) catarrhalis (включаючи штами, що продукують    β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); N. meningitidis; Providencia spp. (включаючи P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включаючи S. marcescens,  S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Цефепім неактивний щодо багатьох штамів Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia;

анаероби: Bacteroides spp., включаючи B. melaninogenicus та інші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Цефепім неактивний щодо Bacteroides fragilis і Clostridium difficile.

Фармакокінетика.

Цефепім повністю всмоктується після внутрішньом’язового введення.

Середні концентрації цефепіму в плазмі крові у дорослих здорових чоловіків через різний час після одноразового внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Концентрації цефепіму в плазмі крові (мкг/мл) при внутрішньовенному (в/в) та внутрішньом’язовому (в/м) введенні

У сечі, жовчі, перитонеальній рідині, слизовому секреті бронхів, мокротинні, простаті, апендиксі та жовчному міхурі також досягаються терапевтичні концентрації цефепіму.

У середньому період напіввиведення цефепіму з організму становить близько 2 годин і не залежить від дози в діапазоні 250 мг – 2 г. При дозі до 2 г внутрішньовенно з інтервалом 8 годин протягом 9 днів не спостерігалася кумуляція препарату в організмі.

Цефепім метаболізується в N-метилпіролідин, який швидко перетворюється в оксид                  N-метилпіролідину. Цефепім виділяється головним чином шляхом гломерулярної фільтрації (загальний кліренс цефепіму становить приблизно 120 мл/хв, середній печінковий кліренс –  110 мл/хв). У сечі виділяється приблизно 80‒85 % дози у вигляді незміненого цефепіму, 1 %      N-метилпіролідину, близько 6,8 % оксиду N-метилпіролідину та близько 2,5 % епімеру цефепіму. Зв’язування цефепіму з білками плазми становить менше 19 % і не залежить від концентрації препарату в сироватці крові.

У хворих віком від 65 років з нормальною функцією нирок не потрібна корекція дози препарату.

У пацієнтів з нирковою недостатністю період напіввиведення цефепіму збільшується, при цьому спостерігається лінійна залежність між загальним кліренсом препарату та кліренсом креатиніну. Період напіввиведення у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок, які потребують лікування гемодіалізом, становить 13 годин, а при безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі – 19 годин. У хворих з аномальною функцією нирок дозу слід підбирати індивідуально.

Фармакокінетика цефепіму у хворих із порушеною функцією печінки або муковісцидозом не змінюється. Корекція дози для таких хворих не потрібна.

Діти. Дослідження фармакокінетики цефепіму проводили серед дітей віком від 2 місяців до 11 років після одноразового введення або декількох введень препарату кожні 8 годин і кожні 12 годин. Після одноразової внутрішньовенної ін’єкції загальний кліренс з організму і об’єм розподілу в стаціонарному стані в середньому становили 3,3 (1,0) мл/хв/кг і 0,3 (0,1) л/кг відповідно. Виділення незміненого цефепіму із сечею становило 60,4 (30,4) % від введеної дози, а середній нирковий кліренс становив 2 (1,1) мл/хв/кг. Вік і стать пацієнтів суттєво не впливали на загальний кліренс препарату з організму та об’єм розподілу з урахуванням поправки на масу тіла кожного. У разі введення дози цефепіму 50 мг/кг кожні 12 годин кумуляція препарату не відзначалася, у той час як максимальна концентрація у плазмі крові, площа під кривою і період напіввиведення збільшувалися приблизно на 15 % у стаціонарному стані в разі введення за схемою 50 мг/кг кожні 8 годин. Експозиція цефепіму у дітей після внутрішньовенного введення дози 50 мг/кг подібна експозиції у дорослих внутрішньовенної дози 2 г. Після внутрішньовенного введення максимальна концентрація цефепіму у плазмі крові у рівноважному стані становила в середньому 68 мкг/мл і досягалася через 0,75 години. Через 8 годин після внутрішньом’язового введення концентрація цефепіму у плазмі крові в середньому становила 6 мкг/мл. Абсолютна біодоступність цефепіму після внутрішньом’язової ін’єкції становила у середньому 82 %.

Через неможливість провести ідентифікацію збудника інфекції та визначити його чутливість до антибіотиків або відсутності часу цефепім можна застосовувати як емпіричну терапію, оскільки він має широкий спектр антибактеріальної дії. У хворих із ризиком змішаної аеробно-анаеробної інфекції до інфекції збудника можна розпочинати лікування цефепімом у комбінації з антианаеробним препаратом.

Показання.

Дорослі.

Інфекції, спричинені чутливою до препарату мікрофлорою:

– дихальних шляхів, у тому числі пневмонія, бронхіт;

– шкіри та підшкірної клітковини;

– інтраабдомінальні інфекції, в тому числі перитоніт та інфекції жовчовивідних шляхів;

– гінекологічні;

– септицемія.

Емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою.

Профілактика післяопераційних ускладнень в інтраабдомінальній хірургії.

Діти.

– Пневмонія;

– інфекції сечовивідних шляхів, у тому числі пієлонефрит;

 – інфекції шкіри та підшкірної клітковини;

 – септицемія;

 – емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою;

 – бактеріальний менінгіт.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до цефепіму або L-аргініну, а також до антибіотиків цефалоспоринового ряду, пеніцилінів або до інших β-лактамних антибіотиків.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Застосовуючи високі дози аміноглікозидів одночасно з цефепімом, слід уважно стежити за функцією нирок через потенційну нефротоксичність та ототоксичність аміноглікозидних антибіотиків. Нефротоксичність відзначалася після одночасного застосування інших цефалоспоринів з діуретиками, такими як фуросемід.

Цефепім у концентрації від 1 до 40 мг/мл сумісний з такими парентеральними розчинами: 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій; 5 і 10 % розчини глюкози для ін’єкцій; розчин 6 М натрію лактату для ін’єкцій, розчин 5 % глюкози і 0,9 % натрію хлориду для ін’єкцій; розчин Рінгера з лактатом і 5 % розчином глюкози для ін’єкцій.

Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії з іншими препаратами, розчини препарату Позинег (як і більшості інших β-лактамних антибіотиків) не слід вводити одночасно з розчинами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі необхідності призначення препарату Позинег із зазначеними препаратами необхідно вводити кожен антибіотик окремо.

Вплив на результат лабораторних тестів.

Застосування цефепіму може призвести до хибно-позитивної реакції на глюкозу в сечі у разі використання реактиву Бенедикта. Рекомендується використовувати тести на глюкозу, засновані на ферментній реакції окиснення глюкози.

Особливості застосування.

У пацієнтів із високим ризиком тяжких інфекцій (наприклад, у пацієнтів, які мали в анамнезі трансплантацію кісткового мозку при зниженій його активності, що відбувається на тлі злоякісної гемолітичної патології з тяжкою прогресуючою нейтропенією) монотерапія може бути недостатньою, тому показана комплексна антимікробна терапія.

Необхідно точно визначити, чи відзначалися раніше у хворого реакції гіперчутливості негайного типу на цефепім або на інші β-лактамні антибіотики. Антибіотики слід призначати з обережністю всім хворим із будь-якими формами алергії, особливо на лікарські засоби. При появі алергічної реакції застосування препарату необхідно припинити. Серйозні реакції гіперчутливості негайного типу можуть вимагати застосування адреналіну та інших форм терапії.

Застосовувати з обережністю пацієнтам із захворюваннями травного тракту (зокрема в анамнезі), особливо колітом.

При застосуванні майже всіх антибіотиків широкого спектра дії зафіксовано випадки псевдомембранозного коліту. Тому важливо враховувати можливість розвитку цієї патології у випадку виникнення діареї під час лікування препаратом Позинег. Дослідження вказують на те, що токсин, який продукується Clostridium difficile, є основною причиною антибіотикоасоційованого коліту. Після підтвердження діагнозу псевдомембранозного коліту необхідно вживати терапевтичних заходів. Випадки псевдомембранозного коліту помірного ступеня тяжкості можуть зникнути після припинення застосування препарату. У випадках помірного і тяжкого ступенів тяжкості необхідно розглянути необхідність застосування рідин і електролітів, поповнення білків і застосування антибактеріального препарату, ефективного щодо Clostridium difficile.

У пацієнтів із порушенням функції нирок (кліренс креатиніну ≤ 60 мл/хв) дозу цефепіму необхідно відкоригувати з метою компенсації повільної швидкості ниркового виведення. Через те, що при застосуванні звичайних дозувань цефепіму у пацієнтів з нирковою недостатністю або іншими станами, які можуть погіршувати функцію нирок, можуть мати місце пролонговані концентрації антибіотика в сироватці крові, підтримуюча доза цефепіму таким пацієнтам повинна бути зменшена. При визначенні наступної дози цефепіму слід враховувати ступінь порушення функції нирок, тяжкість інфекції і ступінь чутливості мікроорганізму до антибіотика. У процесі постмаркетингового нагляду препаратів цефепіму були зареєстровані тяжкі побічні явища, які становили загрозу для життя, або летальні випадки: енцефалопатія (порушення свідомості, включаючи сплутаність свідомості, галюцинації, ступор і кому), міоклонія і судоми. Більшість випадків зафіксовано у пацієнтів з порушеною функцією нирок, які застосовували дози цефепіму, що перевищують рекомендовані. Деякі випадки зустрічалися у пацієнтів, які отримували дози, скориговані з урахуванням функції нирок. У більшості випадків симптоми нефротоксичності були зворотними і зникали після припинення застосування цефепіму та/або після гемодіалізу.

Застереження.

Малоймовірно, що призначення цефепіму при відсутності доведеної або підозрюваної бактеріальної інфекції або профілактичне застосування буде корисним, при цьому таке призначення може збільшити ризик появи бактерій, несприйнятливих до цього лікарського засобу. Тривале застосування цефепіму (як і інших антибіотиків) може призвести до розвитку суперінфекції. Необхідно проводити повторну перевірку стану пацієнта. У випадку розвитку суперінфекції необхідно вжити відповідних заходів.

Багато цефалоспоринів, включаючи цефепім, асоціюються зі зниженням активності протромбіну. До групи ризику входять пацієнти з порушенням функції печінки або нирок, пацієнти, які погано харчуються, а також ті, які застосовували тривалий курс антимікробної терапії. Необхідно контролювати протромбін у пацієнтів групи ризику і у разі необхідності призначити вітамін К.

У період застосування цефепіму можуть бути отримані позитивні результати прямого тесту Кумбса. При проведенні гематологічних або трансфузійних процедур при визначенні групи крові перехресним способом, коли проводиться антиглобуліновий тест або в ході тесту Кумбса для новонароджених, матері яких отримували антибіотики групи цефалоспоринів до пологів, слід враховувати, що позитивний тест Кумбса може бути результатом застосування препарату.

Було доведено, що L-аргінін змінює метаболізм глюкози та одночасно збільшує рівні калію у сироватці крові при застосуванні доз, які в 33 рази перевищують максимально рекомендовану дозу цефепіму. Ефекти при більш низьких дозах дотепер невідомі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування препарату у період вагітності можна призначати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Цефепім проникає у грудне молоко у невеликій кількості, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив цефепіму на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не вивчався, однак слід враховувати, що при прийомі препарату можуть виникнути побічні реакції з боку нервової системи.

Спосіб застосування та дози.

Звичайне дозування для дорослих становить 1 г, що вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово з інтервалом у 12 годин. Звичайна тривалість лікування – 7‒10 днів; тяжкі інфекції можуть потребувати більш тривалого лікування.

Однак дозування і шлях уведення варіюють залежно від чутливості мікроорганізмів-збудників, ступеня тяжкості інфекції, а також функціонального стану нирок хворого. Рекомендації щодо дозування препарату для дорослих наведені в таблиці 2.

Таблиця 2

Для профілактики розвитку інфекцій при проведенні хірургічних втручань. За 60 хв до початку хірургічної операції дорослим вводять 2 г препарату внутрішньовенно протягом 30 хв. По закінченні вводять додатково 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчини метронідазолу не слід вводити одночасно з цефепімом. Систему для інфузії перед введенням метронідазолу необхідно промити.

Під час тривалих (понад 12 годин) хірургічних операцій через 12 годин після першої дози рекомендується повторне введення рівної дози цефепіму з наступним введенням метронідазолу.

Порушення функції нирок. Цефепім виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації, тому хворим із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу препарату необхідно відкоригувати (таблиця 3).

Таблиця 3

Рекомендовані дози цефепіму для дорослих

*У день проведення діалізу ін’єкцію необхідно виконувати після сеансу діалізу.

Якщо відома тільки концентрація креатиніну в сироватці крові, тоді кліренс креатиніну можна визначати за наведеною нижче формулою.

Чоловіки:

                                                  маса тіла (кг) ´ (140 - вік)

кліренс креатиніну (мл/хв) = ---------------------------------------------------.

                                                        72 ´ креатинін сироватки (мг/дл)

Жінки:

кліренс креатиніну (мл/хв) = вищенаведене значення ´ 0,85.

При гемодіалізі за 3 години виділяється з організму приблизно 68 % від дози препарату. Після завершення кожного сеансу діалізу необхідно вводити повторну дозу, що дорівнює початковій дозі. При безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі препарат можна застосовувати у початкових нормальних рекомендованих дозах 500 мг, 1 або 2 г