Саксенда 6 мг/мл розчин для ін`єкцій картридж+шприц-ручка 3 мл №3

Саксенда (Saхenda) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: ліраглутид;

1 мл розчину містить:

• 6 мг ліраглутиду – аналога людського глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), виготовленого за технологією рекомбінантної ДНК в Saccharomyces cerevisiae;
• одна попередньо заповнена шприц-ручка містить 18 мг ліраглутиду в 3 мл;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат, дигідрат; пропіленгліколь; фенол; кислота хлористоводнева (для корекції рН); натрію гідроксид (для корекції рН); вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий та безбарвний або майже безбарвний ізотонічний розчин; рН=8,15.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що застосовуються при цукровому діабеті, аналоги глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1). Код ATХ A10B J02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ліраглутид є ацильованим аналогом ГПП-1 з послідовністю амінокислот на 97 % гомологічною ендогенному людському ГПП-1, що зв’язується з ГПП-1-рецепторами та активує їх.

ГПП-1 є фізіологічним регулятором апетиту та споживання їжі, але точний механізм його дії повністю не встановлений. У дослідженнях на тваринах периферійне введення ліраглутиду призвело до його накопичення в специфічних ділянках мозку, що відповідають за регуляцію апетиту, де ліраглутид завдяки специфічній активації рецептора ГПП-1Р підвищував відчуття насичення і знижував сигнали голоду, що сприяло зниженню маси тіла.

Рецептори ГПП-1 також експресуються у певних ділянках серця, судин, імунній системі та нирках. При моделюванні атеросклерозу у мишей ліраглутид запобігав прогресуванню аортальної бляшки та знижував запалення в бляшці. Крім того, ліраглутид позитивно впливав на ліпіди плазми. Ліраглутид не зменшував розмір вже наявних бляшок.

Фармакодинамічні ефекти

Зниження маси тіла відбувається завдяки переважній втраті вісцерального жиру порівняно з підшкірним. Ліраглутид регулює апетит, підсилюючи відчуття ситості та наповненості шлунка, знижуючи при цьому відчуття голоду, та призводить до зниження споживання їжі. Ліраглутид не збільшує енерговитрати порівняно з плацебо.

Ліраглутид стимулює секрецію інсуліну та зменшує надмірно високу секрецію глюкагону залежно від рівня глюкози, що призводить до зниження глюкози натще та після вживання їжі.

У пацієнтів з переддіабетом та цукровим діабетом ефект зниження рівня глюкози більш виражений, порівняно з пацієнтами з нормоглікемією. Клінічні випробування свідчать, що ліраглутид покращує та підтримує функцію бета-клітин відповідно до НОМА-В та співвідношення проінсулін/інсулін.

Клінічна ефективність та безпека

Клінічна ефективність та безпека ліраглутиду при застосуванні для зниження маси тіла як доповнення до дієти зі зниженою калорійністю та збільшеною фізичною активністю були вивчені у чотирьох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3 за участі 5358 пацієнтів.

Дослідження 1 (SCALE Ожиріння та переддіабет – 1839):

Всього 3731 пацієнт із ожирінням (індекс маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м2) або з надмірною масою тіла (ІМТ ≥27 кг/м2), який страждає на дисліпідемію та/або гіпертензію, були стратифіковані за  допомогою   скринінгу   відповідно  до  статусу  переддіабету  та  початкового  рівня  ІМТ

(≥30 кг/м2 або <30 кг/м2). Всі пацієнти (3731) були рандомізовані за тривалістю лікування 56 тижнів, а 2254 пацієнти, які страждали на переддіабет, при скринінгу були рандомізовані на 160 тижнів лікування. Обидва періоди лікування супроводжувались 12-тижневим періодом спостереження за групами препарат/плацебо. Корекція способу життя у вигляді дієти зі зниженою калорійністю та збільшеною фізичною активністю була базовою терапією для всіх пацієнтів.

56-тижневе дослідження 1 показало втрату маси тіла у всіх (3731) рандомізованих пацієнтів (2590 пацієнтів завершили курс лікування). 160-тижневе дослідження 1 показало час до розвитку цукрового діабету 2 типу у 2254 рандомізованих пацієнтів, хворих на переддіабет (1128 пацієнтів завершили курс лікування).

Дослідження 2 (SCALE Діабет – 1922):

Дослідження тривалістю 56 тижнів, у якому оцінювали втрату маси тіла у 846 рандомізованих пацієнтів із ожирінням та надмірною масою тіла (628 пацієнтів завершили курс лікування), які мали недостатньо контрольований цукровий діабет 2 типу (HbA1c в діапазоні 7–10 %). Основним методом лікування на початку дослідження була або дієта, або збільшена фізична активність, або застосування окремих лікарських засобів, таких як метформін, сульфонілсечовина та глітазон, або їх комбінацій.

Дослідження 3 (SCALE Апное під час сну – 3970):

Дослідження тривалістю 32 тижні, в якому оцінювали ступінь тяжкості апное під час сну та зниження маси тіла у 359 рандомізованих пацієнтів (276 пацієнтів завершили курс лікування), які страждали на ожиріння та середній або тяжкий ступінь обструктивного апное під час сну.

Дослідження 4 (SCALE Підтримуюче лікування - 1923):

Дослідження тривалістю 56 тижнів, в якому оцінювали підтримуюче лікування після втрати маси тіла ≥5 %, спричиненої дієтою зі зниженою калорійністю у 422 рандомізованих пацієнтів із ожирінням та надмірною масою тіла (305 пацієнтів завершили курс лікування), які страждали на гіпертензію чи дисліпідемію.

Маса тіла

При застосуванні ліраглутиду було досягнуто зниження маси тіла порівняно з плацебо у пацієнтів із ожирінням та надмірною масою тіла у всіх досліджуваних групах. У більшості пацієнтів втрата маси тіла досягала ≥5 % та >10 % при застосуванні ліраглутиду порівняно з плацебо. Протягом 160 тижнів дослідження 1 переважна втрата маси тіла відбулася в перший рік терапії і тривала протягом всіх 160 тижнів.

• У дослідженні 1 середня втрата маси тіла на 56-му тижні становила 8,0 % (8,4 кг) при застосуванні ліраглутиду та 2,6 % (2,8 кг) при застосуванні плацебо (розрахункова різниця при лікуванні (РРЛ) (середня втрата у процентах): -5,4 [95 % ДІ -5,8; -5,0], р<0,0001, РРЛ (середня втрата у кілограмах)): -5,6 [95 % ДІ -6,0; -5,1], p<0,0001). Частина пацієнтів, які  втратили  5 %  та  10 %  маси  тіла  на  56-му  тижні,  становила 63,5 % та 32,8 % відповідно при застосуванні ліраглутиду проти 26,6 % та 10,1 % відповідно при застосуванні плацебо (коефіцієнт вірогідності (втрати ≥5 % маси тіла): 4,8 [95 % ДІ 4,1; 5,6], р<0,0001, коефіцієнт вірогідності (втрати >10 % маси тіла): 4,3 [95 % ДІ 3,5; 5,3] р<0,0001).

•  У дослідженні 1 середня втрата маси тіла на 160-му тижні становила 6,2 % (6,5 кг) при застосуванні ліраглутиду та 1,8 % (2,0 кг) при застосуванні плацебо РРЛ (середня втрата у процентах): -4,3 [95 % ДІ -4,9; -3,7], р<0,0001), РРЛ (середня втрата у кілограмах): -4,6 [95 % ДІ -5,3; -3,9], p<0,0001). Частина пацієнтів, які втратили 5 % та 10 % маси тіла на 160-му тижні, становила 49,6 % та 24,4 % відповідно при застосуванні ліраглутиду проти 23,4 % та 9,5 % відповідно при застосуванні плацебо (коефіцієнт вірогідності (втрати ≥5 % маси тіла): 3,2 [95 % ДІ 2,6; 3,9], р<0,0001, коефіцієнт вірогідності (втрати >10 % маси тіла): 3,1 [95 % ДІ 2,3; 4,1] р<0,0001).

•  У дослідженні 2 середня втрата маси тіла на 56-му тижні становила 5,9 % (6,2 кг) при застосуванні ліраглутиду та 2,0 % (2,2 кг) при застосуванні плацебо РРЛ (середня втрата у процентах): -4,0 [95 % ДІ -4,8; -3,1], р<0,0001), РРЛ (середня втрата у кілограмах): -4,1 [95 % ДІ -5,0; -3,1], p<0,0001). Частина пацієнтів, які втратили 5 % та 10 % маси тіла на 56-му тижні, становила 49,8 % та 22,9 % відповідно при застосуванні ліраглутиду проти 13,5 % та 4,2 % відповідно при застосуванні плацебо (коефіцієнт вірогідності (втрати ≥5 % маси тіла): 6,4 [95 % ДІ 4,1; 10,0], р<0,0001, коефіцієнт вірогідності (втрати >10 % маси тіла): 6,8 [95 % ДІ 3,4; 13,8] р<0,0001).

• У дослідженні 3 середня втрата маси тіла на 32-му тижні становила 5,7 % (6,8 кг) при застосуванні ліраглутиду та 1,6 % (1,8 кг) при застосуванні плацебо РРЛ (середня втрата у процентах): -4,2 [95 % ДІ -5,2; -3,1], р<0,0001), РРЛ (середня втрата у кілограмах): -4,9 [95 % ДІ -6,2; -3,7], p<0,0001). Частина пацієнтів, які втратили 5 % маси   тіла  на  32-му  тижні,  становила  46,4 %  при  застосуванні   ліраглутиду  проти 18,1 % відповідно при застосуванні плацебо (оцінене співвідношення шансів: 3,9 [95 % ДІ 2,4; 6,4], р<0,0001).

• У дослідженні 4 більшість пацієнтів підтримували масу тіла, досягнуту на початку лікування ліраглутидом порівняно з плацебо (81,4 % та 48,9 % відповідно). Середня втрата маси тіла на 56-му тижні становила 6,3 % (6,0 кг) при застосуванні ліраглутиду та 0,2 % (0,2 кг) при застосуванні плацебо (РРЛ (середня втрата у процентах): -6,1 [95 % ДІ -7,5; -4,6], р<0,0001), РРЛ (середня втрата у кілограмах): -5,9 [95 % ДІ -7,3; -4,4], p<0,0001). Частина пацієнтів, які втратили 5 % та 10 % маси тіла на 56-му тижні, становила 50,7 % та 27,4 % відповідно при застосуванні ліраглутиду проти 21,3 % та 6,8 % відповідно при застосуванні плацебо (коефіцієнт вірогідності (втрати ≥5 % маси тіла): 3,8 [95 % ДІ 2,4; 6,0], р<0,0001, коефіцієнт вірогідності (втрати >10 % маси тіла): 5,1 [95 % ДІ 2,7; 9,7] р<0,0001).

Втрата маси тіла через 12 тижнів при лікуванні ліраглутидом (3,0 мг)

Після 12 тижнів застосування ліраглутиду зареєстровано втрату маси тіла ≥5 % (4 тижні - ескалація дози та 12 тижнів - лікувальна доза) у 67,5 % пацієнтів у дослідженні 1 тривалістю 56 тижнів. У дослідженні 2 50,4 % пацієнтів досягли втрати маси тіла ≥5 %,через 12 тижнів. Після застосування ліраглутиду протягом року у 86,2 % пацієнтів зниження маси тіла становило ≥ 5 %, а у 51 % пацієнтів – ≥ 10 %. Середня втрата маси тіла у пацієнтів, які застосовували ліраглутид протягом року, становила 11,2 % від їх початкової маси тіла (9,7 % для чоловіків і 11,6 % для жінок). Частка пацієнтів, які досягли втрати маси тіла після 12 тижнів терапії <5 % та які після року застосування ліраглутиду не досягли втрати маси тіла ≥10 %, становила 93,4 %.

Контроль глікемії

Лікування ліраглутидом значно покращило показники глікемії у пацієнтів з нормоглікемією, переддіабетом та цукровим діабетом 2 типу. У 56-тижневій частині дослідження 1 цукровий діабет 2 типу розвинувся у меншої кількості пацієнтів, які отримували ліраглутид, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (0,2 % проти 1,1 % відповідно). У більшості пацієнтів з переддіабетом на початку лікування спостерігався зворотний розвиток даного захворювання після застосування ліраглутиду порівняно з плацебо (69,2 % проти 32,7 % відповідно). Порівнюючи з початковим значенням HbA1c, у 5,6 % пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалося зниження середнього значення HbA1c на 56-му тижні на -0,3 % проти -0,1 % пацієнтів, які застосовували плацебо (РРЛ: -0,23 [95 % ДІ -0,25; -0,21], р<0,0001). Порівнюючи з початковим рівнем глюкози в плазмі натще (ГПН) 5,3 ммоль/л у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалось зниження ГПН в середньому на -0,4 ммоль/л проти -0,01 ммоль/л у пацієнтів, які застосовували плацебо на 56-му тижні (РРЛ: -0,38 [95 % ДІ -0,42; -0,35], р<0,0001).

Показником первинної ефективності 160-тижневої частини дослідження 1 було відношення кількості пацієнтів, у яких виник цукровий діабет 2 типу, до періоду проявлення. На 160-му тижні дослідження у 3 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Саксенда, і в 11 % пацієнтів, які отримували плацебо, діагностували цукровий діабет 2 типу. Приблизний період розвитку цукрового діабету 2 типу у пацієнтів, які отримували ліраглутид 3 мг, був у 2,7 раза довший (95 % ДІ [1,9; 3,9]), а коефіцієнт ризику розвитку цукрового діабету 2 типу становив 0,2 для ліраглутиду порівняно з плацебо. Порівнюючи з початковим значенням HbA1c, у 5,8 % пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та у 5,7 % пацієнтів, які застосовували плацебо, спостерігалося зниження значення HbA1c на 160-му тижні в середньому на 0,4 % та 0,1 % відповідно (РРЛ: -0,21 [95 % ДІ -0,24; -0,18], р<0,0001). Порівнюючи з початковим значенням ГПН (5,5 ммоль/л), у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалось зниження ГПН в середньому на 0,4 ммоль/л проти 0,04 ммоль/л у пацієнтів, які застосовували плацебо на 160-му тижні (РРЛ: -0,4 [95 % ДІ -0,5; -0,4], р<0,0001). У дослідженні 2, порівнюючи з початковим значенням HbA1c, у 7,9 % пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалося зниження середнього значення HbA1c на 56-му тижні на 1,3 % проти 0,4 % пацієнтів, які застосовували плацебо (РРЛ: -0,9 [95 % ДІ -1,1; -0,8], р<0,0001). Порівнюючи з початковим значенням ГПН 8,8 ммоль/л для пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 8,6 ммоль/л для пацієнтів, які застосовували плацебо, у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, спостерігалось зниження ГПН в середньому на 1,9 ммоль/л проти 0,1 ммоль/л у пацієнтів, які застосовували плацебо на 56-му тижні (РРЛ: -1,8 [95 % ДІ -2,1; -1,4], р<0,0001).

Кардіометаболічні фактори ризику

Лікування ліраглутидом значно покращило показники систолічного артеріального тиску, також спостерігалось зменшення окружності талії порівняно з плацебо. У дослідженні 1 початкове значення систолічного артеріального тиску становило 123,00 мм рт. ст., на 56-му тижні спостерігалося зниження систолічного артеріального тиску в середньому на 4,3 мм рт. ст., та на 1,5 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -2,8 [95 % ДІ -3,6; -2,1], р<0,0001). Початкове значення діастолічного артеріального тиску становило 78,7 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 78,9 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалося зниження діастолічного артеріального тиску на -2,7 мм рт. ст. та 1,8 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -0,9 [95 % ДІ -1,4; -0,4], р<0,05). Початкове значення окружності талії становило 115,0 см для пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 114,5 см для пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалося зменшення окружності талії на -8,2 см та на -4,0 см у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -4,2 [95 % ДІ -4,7; -3,7], р<0,0001). У дослідженні 1 початкове значення систолічного артеріального тиску становило 124,8 мм рт. ст. для пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 125,0 мм рт. ст. для пацієнтів, які застосовували плацебо; на 160-му тижні спостерігалося зниження систолічного артеріального тиску на -3,2 мм рт. ст., та на -0,4 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -2,8  [95 % ДІ -3,8; -1,8], р<0,0001). Початкове значення діастолічного артеріального тиску становило 79,4 мм рт. ст. для пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 79,8 мм рт. ст. для пацієнтів, які застосовували плацебо; на 160-му тижні спостерігалось зниження діастолічного артеріального тиску на 2,4 мм рт. ст. та -1,7 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -0,6 [95 % ДІ -1,3; -0,1]). Початкове значення окружності талії становило 116,6 см для пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 116,7 см для пацієнтів, які застосовували плацебо; на 160-му тижні спостерігалось зменшення окружності талії на 6,9 см та на 3,4 см у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -3,5 [95 % ДІ -4,2; -2,8], р<0,0001). У дослідженні 2 початкове значення систолічного артеріального тиску становило 128,9 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 129,2 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалось зниження систолічного артеріального тиску на 3,0 мм рт. ст. та на 0,4 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -2,6  [95 % ДІ -4,6; -0,6], р<0,0001). Початкове значення діастолічного артеріального тиску становило 79 мм рт. ст. для пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 79,3 мм рт. ст. для пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалось зниження діастолічного артеріального тиску на 1,0 мм рт. ст. та 0,6 мм рт. ст. у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -0,4 [95 % ДІ -1,7; -1,0], р=0,5918). Початкове значення окружності талії становило 118,1 см для пацієнтів, які застосовували ліраглутид, та 117,3 см для пацієнтів, які застосовували плацебо; на 56-му тижні спостерігалось зменшення окружності талії на 6,0 см та на 2,8 см у пацієнтів, які застосовували ліраглутид та плацебо відповідно (РРЛ: -3,2 [95 % ДІ -4,2; -2,2], р<0,0001).

Індекс апное-гіпное (ІАГ)

При застосуванні ліраглутиду спостерігалось значне зниження тяжкості обструктивного апное під час сну порівняно з плацебо, яке було оцінене за допомогою зменшення порівняно з плацебо (12,2 події/година для ліраглутиду проти 6,1 події/година для плацебо (РРЛ: -6,1 [95 % ДІ -11,0; -1,2], р<0,05).

Імуногенність

Враховуючи потенційні імуногенні властивості лікарських засобів, що містять білки або пептиди, можна передбачити, що в пацієнтів можуть утворитися антитіла до ліраглутиду після застосування лікарського засобу Саксенда. Під час клінічних досліджень у 2,5 % пацієнтів, які отримували ліраглутид, утворювались антитіла до ліраглутиду. Утворення антитіл не призводило до зниження ефективності ліраглутиду.

Вплив на серцево-судинну систему

Основні серйозні несприятливі серцево-судинні явища (МАСЕ), які були визначені зовнішньою незалежною експертною групою: нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт, летальний випадок через серцево-судинну патологію. В усіх тривалих клінічних дослідженнях лікарського засобу Саксенда було зареєстровано 6 МАСЕ у пацієнтів, які отримували ліраглутид, та 10 МАСЕ у пацієнтів, які отримували плацебо. Відношення ризиків та ДІ 95 % при порівнянні лікарського засобу Саксенда та плацебо становило 0,33 [0,12; 0,90].

У клінічних дослідженнях 3-ї фази спостерігалось незначне підвищення частоти серцевих скорочень на 2,5 удара за хвилину (від 1,6 до 3,6 удара за хвилину в окремих дослідженнях). Максимальне збільшення частоти серцевих скорочень спостерігалося приблизно після 6 тижнів терапії. Тривалий клінічний вплив збільшення частоти серцевих скорочень не встановлений. Це збільшення було зворотним та зникало після припинення терапії ліраглутидом (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні LEADER брали участь 9340 пацієнтів із недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу. Переважна кількість із них страждали на серцево-судинні захворювання. Пацієнтів рандомізовано розподіляли для застосування ліраглутиду у добовій дозі до 1,8 мг (4668) та плацебо (4672) щодо надання стандартної медичної допомоги в обох групах рандомізації.

Тривалість терапії становила від 3,5 до 5 років. Середній вік пацієнтів становив 64 роки, середній ІМТ – 32,5 кг/м². Середнє значення початкового рівня HbA1c становило 8,7 і покращилося через 3 роки на 1,2 % у пацієнтів, яким був призначений ліраглутид, та на 0,8 % у пацієнтів, яким було призначено плацебо. Первинною кінцевою точкою ефективності був час від рандомізації до першого виникнення будь-яких основних MACE: нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, летального випадку через серцево-судинну патологію. Ліраглутид значно знизив частоту виникнення основних несприятливих серцево-судинних явищ (події первинної кінцевої точки, MACE) порівняно з плацебо (3,41 проти 3,90 на 100 пацієнто-років у групах ліраглутиду та плацебо відповідно), зменшивши ризик на 13 %, HR 0,87, [0,78; 0,97] [95 % ДІ]) (р = 0,005).

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання подавати результати досліджень застосування лікарського засобу Саксенда в одній або декількох підгрупах дитячого населення при лікуванні ожиріння та при лікуванні синдрому Прадера-Віллі (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Абсорбція ліраглутиду після підшкірного введення відбувається повільно, максимальна концентрація досягається через 11 годин після введення. У пацієнтів, які страждають на ожиріння (ІМТ 30-40 кг/м2), після введення 3 мг ліраглутиду його середня рівноважна концентрація (AUCt/24) досягала приблизно 31 нмоль/л. Експозиція ліраглутиду збільшувалася пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність ліраглутиду після підшкірного введення становить приблизно 55 %.

Розподіл

Середній видимий об’єм розподілу після підшкірного введення становить 20–25 л (для людини з масою тіла приблизно 100 кг). Ліраглутид зв’язується переважно з білками плазми крові (>98 %).

Метаболізм

Протягом 24 годин після введення разової дози [3H]-ліраглутиду здоровим добровольцям основним компонентом у плазмі крові був незмінений ліраглутид. У плазмі крові були виявлені в незначній кількості два метаболіти (≤ 9 % і ≤ 5 % від загального рівня радіоактивності у плазмі крові).

Виведення

Ліраглутид ендогенно метаболізується, як і всі великі білки, без участі специфічного органу як основного шляху елімінації. Після введення дози [3H]-ліраглутиду в сечі і калі не було виявлено незміненого ліраглутиду. Тільки невелика частка введеної радіоактивності у вигляді метаболітів ліраглутиду виводилась нирками та через кишечник (6 % і 5 % відповідно). Радіоактивні речовини виводяться нирками або через кишечник в основному протягом перших 6 – 8 діб у вигляді трьох метаболітів. Після одноразового підшкірного введення ліраглутиду середнє значення кліренсу становить приблизно 0,9-1,4 л/годину, період напіввиведення – приблизно 13 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

На підставі даних фармакокінетичного аналізу групи пацієнтів віком від 18 до 82 років з надмірною масою тіла чи ожирінням був зроблений висновок, що вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліраглутиду. Тому немає необхідності в коригуванні дози відносно віку.

Стать

Дані фармакокінетичного аналізу показали, що у жінок спостерігається на 24 % нижчий кліренс ліраглутиду порівняно з чоловіками. На підставі цих даних можна зробити висновок, що корекція дози відносно статі не потрібна.

Етнічне походження

На підставі даних фармакокінетичного аналізу групи пацієнтів європеоїдної, монголоїдної, латиноамериканської і негроїдної рас з надмірною масою тіла чи ожирінням був зроблений висновок, що етнічне походження не виявляє будь-якого істотного клінічного впливу на фармакокінетику ліраглутиду.

Маса тіла

Експозиція ліраглутиду зменшується зі збільшенням початкової маси тіла. Як показали дослідження, добова доза ліраглутиду 3,0 мг забезпечує нормальний системний вплив на організм пацієнта з масою тіла 60-234 кг. Експозиція ліраглутиду у пацієнтів з масою тіла більше 234 кг не вивчалась.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику ліраглутиду досліджували у пацієнтів із різним ступенем порушень функції печінки у процесі дослідження із застосуванням одноразової дози (0,75 мг). Було показано, що у пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції печінки експозиція ліраглутиду знижувалася на 13-23 % порівняно зі здоровими добровольцями. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (>9 балів за класифікацією Чайлда – П’ю) експозиція була значно нижча (на 44 %).

Порушення функції нирок

Експозиція ліраглутиду була знижена у пацієнтів з порушеннями функції нирок порівняно з особами з нормальною функцією нирок у процесі дослідження із застосуванням одноразової дози (0,75 мг). У пацієнтів з легкими порушеннями (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) експозиція знижувалася на 33 %, з порушеннями помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) – на 14 %, з тяжкими порушеннями (кліренс креатиніну <30 мл/хв) – на 27 %, а на кінцевих стадіях захворювань нирок, що вимагають проведення діалізу, – на 26 %.

Діти

У клінічних дослідженнях фармакокінетичних властивостей брали участь пацієнти з ожирінням віком 12-17 років (14 пацієнтів з масою тіла 80-122 кг) та 7-11 років (16 пацієнтів з масою тіла 45-87 кг).  Експозиція ліраглутиду у підлітків (віком 12-17 років) була подібною до експозиції у дорослих з надмірною масою тіла. Порівнювалась експозиція при введенні 3,0 мг ліраглутиду у дорослих, підлітків та дітей віком 7-11 років після корекції маси тіла.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, що базуються на дослідженнях з фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз та генотоксичності, не виявили жодного ризику для людини. У процесі дворічних досліджень канцерогенності у щурів та мишей були виявлені пухлини С-клітин щитовидної залози, що не призводили до летального результату. Нетоксична доза (NOAEL) у щурів не була встановлена. У мавп, що отримували лікування протягом 20 місяців, таких пухлин не виявлено. Пухлини у гризунів обумовлені негенотоксичним специфічним ГПП-1-рецептор-опосередкованим механізмом, до якого частково чутливі гризуни. Значущість цього механізму у людей достатньо низька, але не може бути повністю виключена. Розвитку інших пухлин не було виявлено. У процесі експериментів на тваринах не було виявлено прямого шкідливого впливу на фертильність, проте при введенні найвищих доз відзначалося незначне підвищення ранньої ембріональної летальності. Введення ліраглутиду в період середини вагітності спричиняло зниження маси тіла самки, уповільнення росту плода з нез’ясованим впливом на розвиток ребер у щурів і скелета у кроликів. При введенні ліраглутиду відзначено уповільнення росту новонароджених щурів, що зберігається в період відлучення від годування молоком у групі прийому високої дози. Невідомо, чи уповільнення росту новонароджених щурів обумовлене зниженням споживання ними молока в результаті прямого впливу ГПП-1, чи зменшенням молока у матері, що обумовлено зниженням калорійності споживаної їжі.

Клінічні характеристики.

Показання

Лікарський засіб Саксенда застосовують для зменшення маси тіла як доповнення до дієти зі зниженою калорійністю та збільшеною фізичною активністю у дорослих пацієнтів з початковим індексом маси тіла (ІМТ) більше 30 кг/м2 (ожиріння) або від 27 до 30 кг/м2 (надмірна маса тіла) за наявності хоча б одного супутнього захворювання, пов’язаного з масою тіла, такого як дисглікемія (переддіабет або цукровий діабет 2 типу), гіпертензія, дисліпідемія або обструктивне апное сну.

Якщо через 12 тижнів після прийому добової дози 3,0 мг хворий не втратив щонайменше 5 % від початкової маси тіла, застосування лікарського засобу Саксенда слід припинити.

Протипоказання Саксенди

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Іn vitro ліраглутид продемонстрував дуже низький потенціал впливу на фармакокінетику інших активних субстанцій, обмін яких пов’язаний із цитохромом Р450, а також зв’язування з білками плазми крові. Ліраглутид спричинює незначну затримку випорожнення шлунка, що може вплинути на всмоктування пероральних препаратів, що застосовуються одночасно. Дослідження щодо взаємодії не показали будь-якого клінічно значущого уповільнення всмоктування, тому корекція дози не потрібна. Дослідження взаємодії проводили при застосуванні ліраглутиду в дозі 1,8 мг. Вплив на швидкість випорожнення шлунка був еквівалентним до ліраглутиду в дозі 1,8 мг та 3,0 мг (парацетамол AUC0-300 хв). Зареєстрований щонайменше один епізод виникнення гострої діареї у деяких пацієнтів, які отримували лікарський засіб Саксенда. Діарея може порушувати всмоктування пероральних лікарських засобів, що одночасно приймаються.

Варфарин та інші похідні кумарину

Досліджень лікарської взаємодії не проводили. Не можна виключити клінічно значущу взаємодію з активною субстанцією, що має низьку розчинність або вузький терапевтичний індекс, такою як варфарин. На початку лікування ліраглутидом у пацієнтів, які одержують варфарин або інші похідні кумарину, рекомендується частіше проводити контроль міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Парацетамол

Ліраглутид не змінював загальну експозицію парацетамолу після введення одноразової дози 1000 мг. Максимальна концентрація парацетамолу (Cmax) знижувалася на 31 %, а час досягнення максимальної концентрації (tmax) збільшувався до 15 хвилин. При одночасному застосуванні парацетамолу корекція дози не потрібна.

Аторвастатин

Ліраглутид не змінював загальну експозицію аторвастатину до клінічно значущого рівня після одноразового його введення в дозі 40 мг. У зв’язку з цим при одночасному застосуванні з ліраглутидом корекція дози аторвастатину не потрібна. При одночасному введенні з ліраглутидом Cmax аторвастатину знижувалася на 38 %, а tmax збільшувався з 1 години до 3 годин.

Гризеофульвін

Ліраглутид не змінював загальної експозиції гризеофульвіну після одноразового його введення в дозі 500 мг. Cmax гризеофульвіну зростала на 37 %, тоді як tmax не змінювався. Коригування дози при застосуванні гризеофульвіну та інших низькорозчинних сполук з високою проникністю не потрібне.

Дигоксин

Після одноразового введення 1 мг дигоксину у поєднанні з ліраглутидом відмічено зменшення значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) для дигоксину на 16 %; Cmax знижувалася на 31 %. Середній tmax дигоксину збільшувався з 1 години до 1,5 години. Виходячи з даних результатів, корекція дози дигоксину не потрібна.

Лізиноприл

Після одноразового введення 20 мг лізиноприлу відмічено зменшення AUC для лізиноприлу на 15 %, Cmax знижувалася на 27 %. Середній tmax лізиноприлу збільшувався з 6 до 8 годин. Виходячи з даних результатів, корекція дози лізиноприлу не потрібна.

Пероральні контрацептиви

При одночасному застосуванні разової дози пероральних контрацептивів ліраглутид знижував Cmax етинілестрадіолу або левоноргестрелу на 12 % і 13 % відповідно, а tmax збільшувався на 1,5 години. Це не мало клінічно значущого впливу на загальну експозицію етинілестрадіолу або левоноргестрелу, що дає підставу вважати, що одночасний прийом їх з ліраглутидом не вплине на контрацептивний ефект етинілестрадіолу та левоноргестрелу.

Особливості застосування препарату

Спостереження

З метою покращення спостереження за біологічними лікарськими засобами, назва та номер серії препарату, що вводиться. повинен бути чітко зазначений.

Серцева недостатність

Немає терапевтичного досвіду лікування пацієнтів із застійною серцевою недостатністю IV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA), тому ліраглутид не рекомендовано застосовувати цим пацієнтам.

Особливі групи пацієнтів

Безпека та ефективність застосування ліраглутиду не встановлені у пацієнтів:

• віком ≥75 років;
• які застосовують інші лікарські засоби для корекції маси тіла;